柴 華 姜 偉

（成都中醫(yī)藥大學(xué)2011 級(jí)碩士研究生· 610073）

非甾體類抗炎藥（NSAIDs）是一類具有抗炎、止痛、解熱和降低血小板粘附力作用的藥物，臨床上被廣泛應(yīng)用于肌肉骨骼酸痛、關(guān)節(jié)炎等風(fēng)濕性疾病的治療及心、腦血管疾病的防治。NSAIDs 是目前臨床上應(yīng)用最廣泛的藥物之一，是僅次于抗生素、維生素的第三大類藥，全球大約有5 億人在使用[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約37%長(zhǎng)期使用的患者有顯著的消化道損傷，24%有明顯的潰瘍癥狀[2]，臨床上常見(jiàn)的胃腸道不良反應(yīng)包括3 大類：①消化不良癥狀、燒心、惡心、嘔吐及腹痛等；②糜爛及潰瘍等黏膜損害，特別是胃黏膜的損傷；③胃腸出血、潰瘍穿孔等并發(fā)癥[3]?？诜┝吭酱?，服用時(shí)間越長(zhǎng)，發(fā)生潰瘍并發(fā)癥的危險(xiǎn)越大，然而最有效的預(yù)防措施是停止服用，或者減少服用，但會(huì)使基礎(chǔ)疾病得不到控制。故將近年來(lái)關(guān)于中醫(yī)對(duì)NSAIDs 胃黏膜損傷的研究作一綜述，以助于指導(dǎo)臨床關(guān)于NSAIDs 胃黏膜損傷的治療。

1 NSAIDs 胃黏膜損傷

1.1 概念及臨床表現(xiàn)

NSAIDs 胃黏膜損傷是指應(yīng)用NSAIDs 后引起的胃黏膜損傷，即胃黏膜攻擊性因素與保護(hù)、防御性因素失衡引起。其臨床表現(xiàn)包括上腹不適（疼痛）、惡心、嘔吐、潰瘍甚至出血穿孔等。由于NSAIDs 的鎮(zhèn)痛作用及老年患者的使用比例較大，NSAIDs 所致的潰瘍有時(shí)可表現(xiàn)為“無(wú)痛性”，而這種“無(wú)痛性潰瘍”更容易導(dǎo)致嚴(yán)重的潰瘍并發(fā)癥，約10%的患者可出現(xiàn)嘔血，50%患者會(huì)有黑便[4]。

1.2 NSAIDs 引起胃黏膜損傷機(jī)制

1.2.1 NSAIDs 對(duì)胃黏膜直接損害。NSAIDs 呈弱酸性，在胃液PH 值低的狀態(tài)下，例如PH＜3.5 時(shí)發(fā)生去離子化，成為脂溶性物質(zhì)，擴(kuò)散入胃黏膜細(xì)胞，轉(zhuǎn)變成離子形式，導(dǎo)致胃腸道黏膜損傷、潰瘍和出血等并發(fā)癥[5]。

1.2.2 NSAIDs 對(duì)前列腺素合成的抑制作用。環(huán)氧合酶（COX）是合成前列腺素（PGs）的關(guān)鍵酶，傳統(tǒng)的NSAIDs 抑制COX-1和COX-2 活性，引起嚴(yán)重的胃腸道不良反應(yīng)[6]。抑制COX 的產(chǎn)生，內(nèi)源性前列腺素PGE1、PGE2 和PGEI2 的合成減少，影響胃黏膜細(xì)胞分泌粘蛋白和表面磷脂，削弱了胃黏膜屏障，同時(shí)抑制了胃和十二指腸上皮中碳酸鹽的分泌，削弱了上皮的修復(fù)和更新[7]。NSAIDs 除了抑制前列腺素合成外，還可抑制炎癥過(guò)程中緩激肽的釋放，改變淋巴細(xì)胞反應(yīng)，減少細(xì)胞和單核細(xì)胞的遷移和吞噬作用[8]。

1.2.3 其他。陳旻湖，毛葦研究證實(shí)NSAIDs 可通過(guò)促進(jìn)胃酸分泌引起胃黏膜損傷[4]。血小板內(nèi)PG 合成的下降使血小板功能嚴(yán)重受抑制[9]，從而導(dǎo)致出血。

1.3 胃黏膜屏障

胃黏膜屏障包括胃黏膜上皮細(xì)胞及細(xì)胞與細(xì)胞之間緊密連接，上皮細(xì)胞表面活性磷脂形成的疏水層和粘液凝膠層，以及調(diào)節(jié)上述結(jié)構(gòu)和成分的一系列生理、化學(xué)、生物、免疫因素和活性介質(zhì)[10]。胃黏膜血流在胃黏膜保護(hù)中也具有中藥作用，通過(guò)保證細(xì)胞代謝充足的氧源和能源，維持組織內(nèi)PH值恒定的機(jī)制來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)胃黏膜的保護(hù)作用［11］。

2 NSAIDs 胃黏膜損傷西醫(yī)預(yù)防

預(yù)防NSAIDs 相關(guān)性胃腸道損傷最有效的方法就是避免或停用這類藥物（一般1-2周后臨床癥狀可自行緩解）[12]。但是這會(huì)影響基礎(chǔ)疾病的治療，最好選用不良反應(yīng)小的藥物，從小劑量開(kāi)始，盡量避免長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用；避免2 種或多種同時(shí)使用。胃黏膜損傷所用的藥物主要有PPI，H2 受體拮抗劑和膠體鉍等。研究證實(shí)谷氨酰胺能促進(jìn)內(nèi)源性前列腺素的合成、抑制炎性細(xì)胞因子分泌，減輕驗(yàn)證損傷、增強(qiáng)胃黏膜抗氧自由基損傷的能力、增強(qiáng)胃黏膜粘液層屏障功能、抑制細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、參與消化道黏膜細(xì)胞修復(fù)[13]。米索前列醇、質(zhì)子泵抑制劑、H2 受體阻滯劑、胃黏膜保護(hù)藥等合用，在一定程度上可有效降低和預(yù)防胃腸道損傷[14]。一氧化氮（NO）可以增加黏膜血流量和粘液分泌，抑制中性粒細(xì)胞的聚集來(lái)減少胃腸道的副作用[6]。

3 中醫(yī)對(duì)NSAIDs 胃黏膜損傷的研究

NSAIDs 胃黏膜損傷經(jīng)西醫(yī)治療后效果欠佳，而近年來(lái)中醫(yī)中藥關(guān)于NSAIDs 胃黏膜損傷研究證實(shí)，中醫(yī)中藥在這方面有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。中藥可增強(qiáng)胃黏液-碳酸氫鹽屏障的保護(hù)作用，增加胃黏膜血流量，亦可提高胃黏膜前列腺素的水平，抗氧自由基損傷，從而增強(qiáng)胃黏膜的抗損傷能力，達(dá)到防治NSAIDs 胃黏膜損傷的目的。NSAIDs 胃黏膜病變屬中醫(yī)“胃脘痛”、“痞滿”等范疇，病位在胃，與肝脾兩臟密切相關(guān)。肝木橫克脾土，導(dǎo)致脾虛或長(zhǎng)期服用NSAIDs 寒涼藥物，則易耗傷中陽(yáng)，日積月累，則胃之陰陽(yáng)失調(diào)，出現(xiàn)偏剩，產(chǎn)生偏寒偏熱，或寒熱錯(cuò)雜的胃痛證。《證治匯補(bǔ).心痛選方》有：“服寒藥過(guò)多，致脾胃虛弱，胃脘作痛”的說(shuō)法。

3.1 治法研究

“通則不痛”，故治法以理氣和胃止痛為基本原則，從廣義角度去運(yùn)用散寒、理氣、泄熱、化瘀、除濕、溫陽(yáng)等皆為“通”法。姜樹(shù)明[15]認(rèn)為病之初，氣虛血瘀，瘀由虛致，治療應(yīng)益氣活血，以補(bǔ)虛為主，輔以祛瘀，使補(bǔ)而不滯，祛瘀不傷正；病之久，脾胃虛弱更甚，水濕失運(yùn)，脾又喜燥惡濕，故治以苦溫燥濕和清熱化濕。周天羽[16]認(rèn)為，潰瘍病由毒起，熱由毒化，其性屬熱，當(dāng)通過(guò)毒熱證治之，通過(guò)治癰之法，取得滿意療效。錢建強(qiáng)[17]從瘡瘍論治消化性潰瘍36例，治以化腐解毒、托里生肌之法，療效顯著。方義順［18］以清熱解毒和胃法治療非甾體類抗炎藥引發(fā)的急性胃炎，總有效率達(dá)達(dá)96.1%。

3.2 方劑研究

方義順［18］治療非甾體類抗炎藥引發(fā)的急性胃炎52例，方中重用蒲公英，輔以金銀花、連翹、虎杖等清熱解毒而不甚苦寒之品，清胃最為適宜，川楝子、延胡索、厚樸、甘草和胃止痛，治療一周后復(fù)查胃鏡，顯效38例，有效12例，無(wú)效2例，總有效率96.1%。鄺衛(wèi)紅［19］等用健中愈瘍片治療胃黏膜損傷，實(shí)驗(yàn)通過(guò)皮下注射消炎痛7h 后造成模型組大鼠胃黏膜的損傷，健中愈瘍片（黨參、白術(shù)、黃芪等組成）高劑量組的胃黏膜損傷指數(shù)、胃黏膜損傷組織學(xué)評(píng)分明顯小于法莫替丁組（P＜0.05），證實(shí)健中愈瘍片可以減少消炎痛造成的胃黏膜損傷；繼續(xù)喂藥7d 后，各組大鼠的胃黏膜損傷明顯好轉(zhuǎn)，但用藥各組比模型組的胃黏膜損傷指數(shù)、胃黏膜損傷組織學(xué)評(píng)分均顯著減少（P＜0.05），提示建中愈瘍片能促進(jìn)消炎痛致大鼠胃黏膜損傷的愈合。仝小林通過(guò)吲哚美辛所致大鼠胃黏膜損傷模型觀察加味參苓白術(shù)散的抗氧化作用及其可能的機(jī)制，結(jié)果證實(shí)加味參苓白術(shù)散能使大鼠胃黏膜中超氧化物歧化酶（SOD）和CAT 活性增加，GSH 水平升高，LPO 含量降低；程村貴等研究發(fā)現(xiàn)胃泰膠囊（黃芪、白術(shù)、丹參、黃芩、枳殼等）對(duì)水楊酸引起的大鼠胃炎模型能明顯增加小鼠的胃血流量［20］。陳建勇［21］等通過(guò)國(guó)家級(jí)名老中醫(yī)張融碧老師的經(jīng)驗(yàn)方組成健胃合劑（黃芪20g，白術(shù)15g，白芍15g，元胡10g，黃精15g，丹參15g，制半夏10g，三七10g，黃芩10g，炙甘草5g。）治療NSAIDs 胃病，每獲良效；陳建勇認(rèn)為NSAIDs 胃病多屬脾胃虛寒兼有血瘀之證，故方中重用黃芪為君，補(bǔ)氣升陽(yáng)，白術(shù)黃精為臣，白術(shù)補(bǔ)脾去濕，助運(yùn)和胃，為補(bǔ)氣健脾之要藥；黃精平補(bǔ)氣陰，兩藥合用，輔助黃芪健脾養(yǎng)胃。三七、芍藥、丹參、制半夏、黃芩為佐藥，三七活血化瘀止痛，能散能行，半夏性溫，散結(jié)消痞，芍藥補(bǔ)益肝脾，配伍甘草緩急止痛。

3.3 單味藥及提取物研究

王桂英等發(fā)現(xiàn)，白花蛇舌草可明顯提高吲哚美辛所致的胃潰瘍大鼠血清和胃組織中SOD 的活力，降低MDA 的含量［1］。既往的藥理研究也證實(shí)，黨參、黃芪、白術(shù)、海螵蛸和白及等藥均具有防治非甾體抗炎藥致胃黏膜損傷的作用［19］。丹參能減輕消炎痛性胃黏膜損傷［21］。趙維中研究表明，銀杏葉提取物可通過(guò)清楚自由基及增強(qiáng)內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng)而保護(hù)胃黏膜損傷；應(yīng)軍等指出，木香單味藥能明顯拮抗大鼠急性胃黏膜損傷，其作用機(jī)理可能會(huì)通過(guò)胃腸蠕動(dòng)加快，促進(jìn)胃排空，減少刺激性物質(zhì)損傷胃黏膜有關(guān)［22］。郭潔云等［23］實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，虎杖苷可使吲哚美辛型小鼠的胃黏膜損傷減輕，研究提示虎杖苷對(duì)胃黏膜保護(hù)作用可能與其促進(jìn)胃組織中前列腺素的生物合成有關(guān)。

3.4 中藥抗黏膜損傷的現(xiàn)代研究

中藥治療胃粘膜損傷的現(xiàn)代藥理主要表現(xiàn)在如下幾個(gè)方面：增強(qiáng)胃粘液-碳酸氫鹽屏障(胃粘膜保護(hù)作用)、改善胃粘膜血流和微循環(huán)、抗自由基損傷等。中醫(yī)中藥對(duì)消化道粘膜損傷的治療主要著重于從整體出發(fā)，辨證論治，其對(duì)加強(qiáng)胃粘膜防御機(jī)制有其自身的特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)展。

4 討論

綜上所述，隨著中醫(yī)藥保護(hù)胃黏膜的研究的不斷深入，它為解釋中醫(yī)藥治療NSAIIDs 胃黏膜疾病提供了理論依據(jù)。西藥治療僅圍繞在抑制胃酸分泌、根除Hp、保護(hù)胃黏膜等方面，而中藥通過(guò)運(yùn)脾、健脾、補(bǔ)脾，調(diào)節(jié)脾胃功能，進(jìn)而調(diào)節(jié)了人的機(jī)體免疫功能。但目前中醫(yī)藥治療NSAIIDs 胃黏膜疾病的研究仍存在一些問(wèn)題，如目前的研究多數(shù)仍以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)為主，臨床研究較少；長(zhǎng)期服用耐受性差；許多動(dòng)物模型制作和實(shí)驗(yàn)方法與臨床實(shí)際仍有較大的差距；研究的深度不夠，大多只是觀測(cè)某幾個(gè)指標(biāo)，尚缺少指標(biāo)間關(guān)系的摸索；中醫(yī)針灸對(duì)NSAIDs 胃黏膜損傷缺乏深入的研究報(bào)道；今后應(yīng)該加大加強(qiáng)臨床研究，深入探討中醫(yī)藥的作用機(jī)制和臨床療效，達(dá)成共識(shí)，這些都需要研究工作者進(jìn)一步完善。

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