熊建功 池淑紅 楊學(xué)輝

（1.寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院心腦血管病醫(yī)院藥劑科 銀川 750004；2.寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院風(fēng)濕免疫科 銀川 750004）

強(qiáng)直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一種慢性炎性疾病，主要侵犯骶髂關(guān)節(jié)、脊柱骨突、脊柱旁軟組織及外周關(guān)節(jié)，并可伴發(fā)關(guān)節(jié)外表現(xiàn)。近幾十年來，使用傳統(tǒng)的抗風(fēng)濕藥物如非甾體抗炎藥（NSAIDs）和改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）治療AS雖然顯示出了一定的療效，但仍有相當(dāng)一部分患者治療效果不理想。重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白（依那西普）是一種生物制劑，它通過拮抗腫瘤壞死因子受體，以靶向治療影響發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)而發(fā)揮抗炎作用。國外已有研究表明其治療AS具有很好的安全性及有效性[1]。為觀察重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白（依那西普）治療AS患者的有效性及安全性，將寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院2007年1月-2011年12月治療的活動性AS患者使用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白（依那西普）治療和傳統(tǒng)DMARDs治療的AS患者臨床療效及安全性進(jìn)行分析總結(jié)。

1 對象與方法

1.1 對象及分組

2007年1月-2011年12月，在寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院風(fēng)濕免疫科接受治療的活動性強(qiáng)直性脊柱炎患者56例?；颊呷脒x條件：年齡18～48歲；診斷均符合1984年修訂的紐約標(biāo)準(zhǔn)，所有患者治療前行卡介菌純蛋白衍生物（PPD）試驗及胸部X線片或胸部CT檢查以排除活動性結(jié)核；行乙肝全套、HBV-DNA、肝功能檢查，排除活動性乙型病毒性肝炎；同時排除其他活動性感染、心臟功能不全、消化性潰瘍等疾病，既往無磺胺類藥物過敏史；血常規(guī)、肝功能和腎功能正常。將56例患者隨機(jī)分為治療組與對照組。

1.2 藥物劑量及用法

治療組28例患者均給予依那西普（商品名益賽普，上海中信國健藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)）50 mg/周，皮下注射，每周1次或每周分2次給藥，療程12周；對照組28例患者均給予 DMARDs聯(lián)合治療：甲氨蝶呤（MTX）10～15 mg，口服，每周1次,柳氮磺吡啶腸溶片（SASP）1.5～2.0 g/d,分2次口服；兩組患者均同時給予非甾體類抗炎藥（NSAIDs）治療：雙氯芬酸鈉緩釋片75 mg，每日1～2次，或醋氯芬酸片100 mg，每日2次，飯后服，疼痛緩解后停用。

1.3 療效評價指標(biāo)

在12周時評價腰痛發(fā)生率、腰部晨僵時間、實驗室炎癥反應(yīng)指標(biāo)，包括BASDAI評分、BASFI評分、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C反應(yīng)蛋白濃度（CRP）、血小板計數(shù)（PLT）等。

1.4 藥物安全性評價

定期檢查血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能，隨時記錄觀察期間發(fā)生的不良事件。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 11.5軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計學(xué)處理，計量資料采用(±s)表示，治療前后的計量資料比較采用配對t檢驗，計數(shù)資料比較采用x2檢驗，不符合檢驗條件采用非參數(shù)檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本情況

治療組患者男25例、女3例；對照組患者男26例、女2例；兩組年齡18～48歲；病程2～23年，平均7.5年；兩組間年齡、性別、病程及病情活動度均相匹配。

2.2 腰痛的變化

兩組患者治療12周后，腰痛發(fā)生率、晨僵時間均較治療前改善，治療組改善更顯著（表1）。

2.3 BASDAI、BASFI評分

兩組患者治療12周后，ASDAI、BASFI評分均有所改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），治療組改善更顯著（表1）。

2.4 炎性指標(biāo)的變化

兩組患者治療12周后，炎性指標(biāo)ESR、CRP和PLT均明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），治療組改善更顯著（表1）。

表1 兩組治療前后相關(guān)指標(biāo)變化

2.5 藥物使用情況

因疼痛緩解停用NSAIDs的情況：依那西普治療2周時，停藥5例；治療4周時，停藥16例；治療8周時，全部停用。對照組治療4周時，停藥4例；治療8周時，停藥7例；治療12周時，停藥15例。

2.6 安全性評價

本研究治療和隨訪過程中患者未出現(xiàn)結(jié)核和乙型肝炎病毒及其他嚴(yán)重感染，有1例患者出現(xiàn)注射部位輕度紅腫，2～3 d后自行緩解。2例次上呼吸道感染,停藥1～2周后好轉(zhuǎn)。2例出現(xiàn)肝功能輕度異常，加用護(hù)肝治療2周后肝功能恢復(fù)正常，未停用依那西普。

3 討論

強(qiáng)直性脊柱炎是一種慢性炎癥性的風(fēng)濕性疾病，主要以潛在破壞脊柱和骶髂關(guān)節(jié)并引起慢性疼痛為主要特征。由于AS發(fā)病早、病程長，患者承受著與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者相似的痛苦，生活質(zhì)量下降。多年來臨床上一直應(yīng)用NSAIDs和DMARDs （如柳氮磺吡啶、甲氨喋呤等）來控制強(qiáng)直性脊柱炎病情進(jìn)展，這些藥物對外周關(guān)節(jié)病變療效明顯，但對中軸病變效果不佳。

已有證據(jù)表明TNF-α與AS密切相關(guān)：TNF-α在AS患者的血清、關(guān)節(jié)滑液及骶髂關(guān)節(jié)中表達(dá)增高，小鼠AS模型也測出了這一結(jié)果[2]。TNF-α在AS及其他脊柱關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制中的作用日益受到重視，重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白的作用機(jī)制為競爭性地與血液中TNF-α結(jié)合，阻斷TNF-α和細(xì)胞表面TNF受體結(jié)合，降低其活性，因此能迅速改善炎癥反應(yīng)，從而達(dá)到減輕癥狀、控制病情發(fā)展的目的。美國FDA于2003年批準(zhǔn)了依那西普用于治療AS，該藥是第一種獲準(zhǔn)用于治療AS的生物制劑。有隨機(jī)對照試驗[3-4]顯示，患者在接受了依那西普的治療后癥狀得到顯著改善。

本研究對依那西普治療強(qiáng)直性脊柱炎的臨床療效和安全性進(jìn)行了臨床觀察，結(jié)果顯示，使用依那西普的患者腰痛顯著減輕，腰背部晨僵時間明顯縮短，BASDAI和BASFI評分顯著改善，ESR和CRP亦有明顯降低，與對照組的差異有統(tǒng)計學(xué)意義。本研究結(jié)果表明，依那西普治療強(qiáng)直性脊柱炎的效果明顯優(yōu)于甲氨蝶呤和柳氮磺吡啶，并且治療組起效快，與對照組比較有顯著差別（P＜0.05）。治療過程中，患者不良反應(yīng)以上呼吸道感染為主（治療組2例，對照組無），發(fā)生率低，短期內(nèi)恢復(fù)，對后續(xù)治療無明顯影響，與Rychly等[5]報道相似，注射部位反應(yīng)不需特殊處理會自行消退。本研究結(jié)果與國內(nèi)李少紅等[6]的研究相似，均證明依那西普治療強(qiáng)直性脊柱炎具有良好有效性和耐受性，不良反應(yīng)均較輕。

綜上所述，依那西普治療強(qiáng)直性脊柱炎臨床療效顯著，能在短期內(nèi)（2～4周）即可顯著改善AS癥狀，且短期內(nèi)安全性良好，為強(qiáng)直性脊柱炎的治療開辟了新的領(lǐng)域，但其長期療效尤其是對中軸關(guān)節(jié)病變的抑制作用及安全性有待進(jìn)一步臨床觀察。

參考文獻(xiàn)

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