劉麗梅，吳文杰

(重慶佑佑寶貝婦兒醫(yī)院，重慶 401147)

川崎病(Kawasaki disease，KD)是一種病因不明累及全身中小動脈的急性、自限性血管炎，其中最主要的并發(fā)癥是冠狀動脈損害[1]。在KD急性期，治療的主要目的是控制血管炎，減少并發(fā)癥，標(biāo)準(zhǔn)的治療方案是靜脈注射丙種球蛋白(IVIG)聯(lián)合口服阿司匹林。然而，15%～20%的兒童接受最初的IVIG輸注仍然顯示持續(xù)或反復(fù)發(fā)熱，表現(xiàn)為IVIG耐藥[2]。腫瘤壞死因子-α(TNF-α)是介導(dǎo)KD炎性反應(yīng)的細(xì)胞因子，在宿主防御感染和免疫反應(yīng)中起著重要作用[3]。在急性期KD患兒血液中，特別是有冠狀動脈瘤的患兒TNF-α水平明顯高于無冠狀動脈瘤的患兒。有文獻(xiàn)報(bào)道TNF拮抗劑在IVIG無反應(yīng)型KD治療中能迅速緩解癥狀，抑制冠狀動脈病變的進(jìn)一步發(fā)展[4]。依那西普是重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白，作為一種可溶性TNF-α受體融合蛋白，可有效阻斷TNF-α與細(xì)胞表面受體的結(jié)合，抑制異常免疫反應(yīng)及炎癥過程，故在臨床上日益受到重視。依那西普常見藥物不良反應(yīng)(ADR)為注射部位局部反應(yīng)，全身性重癥反應(yīng)少見。本研究對1例嬰兒應(yīng)用依那西普治療KD導(dǎo)致重癥皮疹的病例進(jìn)行分析討論，旨在探討其安全性、有效性、不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性評價(jià)、發(fā)生重度皮疹的可能原因及藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)，為依那西普在嬰幼兒的使用提供參考。

1 病例資料

患兒，男，8個月16 d，體質(zhì)量8.4 kg，于2020年11月26日入院。入院前2 d患兒無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，最高達(dá)39.4 ℃，伴畏寒、寒顫。偶有咳嗽，伴鼻塞、流清涕。入院體格檢查：體溫38.0 ℃，脈搏(P)140次/分，呼吸頻率(R)35次/分，未吸氧下血氧飽和度(SpO2)96%，神志清楚，反應(yīng)好，膚色正常，咽峽部見皰疹，部分破潰，可見膿點(diǎn)，扁桃體無紅腫；未見三凹征，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音；心率140次/分，心音有力，律齊，未聞及雜音。實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù) 9.30×109/L，淋巴細(xì)胞百分比20.90%，中性粒細(xì)胞百分比66.70%，紅細(xì)胞3.70×1012/L，血紅蛋白109.0 g/L，血小板264×109/L，C-反應(yīng)蛋白(CRP)104.80 mg/L。初步診斷急性化膿性咽炎，加用阿莫西林/克拉維酸鉀靜脈注射抗感染。入院第2天，有發(fā)熱，體溫最高38.8 ℃，全身可見較多紅色皮疹，壓之退色，結(jié)膜充血，咽充血，楊梅舌。雙側(cè)頸部淋巴結(jié)彩超：雙側(cè)頸部淋巴結(jié)可探及，左側(cè)最大 2.2 cm×0.7 cm，右側(cè)最大2.0 cm×0.8 cm。心臟彩超：三尖瓣輕度返流；左側(cè)冠狀動脈內(nèi)徑約0.17 cm，右側(cè)冠狀動脈內(nèi)徑約0.17 cm。患兒入院第3天，有發(fā)熱，體溫最高39.4 ℃，出現(xiàn)口唇鮮紅、皸裂，手足硬腫、掌趾紅斑，血沉(動態(tài)法)60 mm/h，修正診斷為KD。

確診KD后予靜脈輸注IVIG 2.00 g/kg抗炎預(yù)防冠脈擴(kuò)張，阿司匹林50.00 mg/(kg·d)口服抗凝。IVIG輸注24 h仍發(fā)熱、氣促，擬以大劑量甲潑尼龍琥珀酸鈉10.00 mg/(kg·d)沖擊治療3 d，IVIG輸注滿36 h仍有發(fā)熱，予以第2劑IVIG輸注，予2劑IVIG輸注后仍發(fā)熱，考慮IVIG無效。入院第5天全身皮疹較前消退，卡疤發(fā)紅，壓之退色。入院第7天，全身無皮疹。入院第17天，因持續(xù)發(fā)熱再次給予大劑量甲潑尼龍琥珀酸鈉20.00 mg/(kg·d)沖擊治療3 d。入院第21天，復(fù)查心臟彩超：左側(cè)冠狀動脈內(nèi)徑約0.44 cm，可顯示增寬的冠狀動脈長度約2.70 cm，右側(cè)冠狀動脈內(nèi)徑約0.50 cm，可顯示增寬的冠狀動脈長度約1.60 cm(計(jì)算Z值右側(cè)冠狀動脈8.42，左冠狀動脈7.21，達(dá)中度冠狀動脈瘤)。專家會診建議：已使用2劑大劑量IVIG及甲潑尼龍琥珀酸鈉大劑量沖擊2個療程，仍反復(fù)高熱，炎癥指標(biāo)高，在排除感染和嗜血細(xì)胞綜合征情況下可以考慮使用TNF-α抑制劑，故給予依那西普注射液(Pfizer Ireland Pharmaceu-ticals，批號W88040)0.80 mg/kg，ih，用藥當(dāng)日體溫降至正常，但患兒全身出現(xiàn)彌漫分布暗紅色斑疹，壓之退色，伴瘙癢(見圖1)。停止依那西普治療，即刻予以注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉16.00 mg，ivgtt，維生素C注射液0.50 g，ivgtt，馬來酸氯苯那敏片1.00 mg，po，tid，康復(fù)新外用，經(jīng)處理后患兒皮疹基本同前。2 d后，改為口服西替利嗪滴劑0.25 mL，bid，醋酸潑尼松片15.00 mg，qd治療，皮疹仍未消退也未再次增多和加重，查患兒血清TNF-α 681 pg/mL；1周后，改用TNF-α單克隆抗體英夫利西單抗(42.00 mg，ivgtt)治療，當(dāng)日查房發(fā)現(xiàn)患兒皮疹較前增多，復(fù)查TNF-α 830 pg/mL；2周后，患兒未再反復(fù)發(fā)熱，皮疹逐漸消退?；純河盟幥闆r見表1。

圖1 患兒全身彌漫分布暗紅色斑疹

表1 患兒住院期間主要用藥情況

2 討論

2.1 兒童使用依那西普的有效性和安全性

國內(nèi)英夫利西單抗和依那西普藥品說明書均未批準(zhǔn)用于兒童KD治療，均屬于超說明書用藥。英夫利西單抗國內(nèi)國外批準(zhǔn)的兒童適應(yīng)證為克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎，最小適用年齡為6歲。而美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)已經(jīng)批準(zhǔn)依那西普在兒童的應(yīng)用，適應(yīng)證包括斑塊狀銀屑病、青少年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎，最小適用年齡2歲[5]。Cochrane數(shù)據(jù)庫有文獻(xiàn)報(bào)道[2]TNF-α阻滯劑可能比單純IVIG治療兒童KD更有益和安全。依那西普治療急性期KD的研究[6]顯示，對于1歲以上的患兒，依那西普可以降低IVIG的耐藥性，而且對于早期冠狀動脈異常的患兒使用依那西普(0.80 mg/kg)還可以改善冠狀動脈擴(kuò)張，在安全性方面依那西普與安慰劑比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該研究的患兒年齡與本研究患兒年齡接近。另外，從安全性的角度分析，英夫利西單抗嚴(yán)重過敏反應(yīng)、過敏性休克發(fā)生率高，并可有繼發(fā)嚴(yán)重感染致死的可能性，ADR報(bào)道較多。2017年美國心臟病學(xué)會(AHA)KD診療指南指出，注射用依那西普因抗炎作用稍弱，在指南中屬次選。該患兒為嬰兒，考慮效果的同時兼顧安全，且依那西普用藥途徑為皮下注射，使用較方便故選用的依那西普，并在超說明書用藥前對患兒家屬做好了充分的風(fēng)險(xiǎn)利益告知。依那西普的平均消除半衰期長達(dá)70 h，因此在使用依那西普治療前、治療中和治療后，必須對患者的感染情況進(jìn)行評價(jià)。該患兒使用依那西普前經(jīng)過了兒內(nèi)科臨床醫(yī)師和臨床藥師的共同討論和評估：(1)在排除感染及嗜血細(xì)胞綜合征基礎(chǔ)上予TNF-α拮抗劑，指南中首選注射用英夫利昔單抗靜脈滴注，相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道效果較好，但嚴(yán)重過敏反應(yīng)、過敏性休克發(fā)生率高，并可有繼發(fā)嚴(yán)重感染致死的可能性；(2)注射用依那西普過敏反應(yīng)報(bào)道少，用藥途徑為皮下注射，使用方便，相對比較安全，權(quán)衡利弊，選用注射用依那西普治療。用藥后患兒當(dāng)日體溫逐漸恢復(fù)正常，但是出現(xiàn)較為嚴(yán)重的皮疹，臨床積極予以注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉、維生素C注射液、馬來酸氯苯那敏片抗炎、抗過敏等對癥處理，2周后患兒皮疹逐漸消退。

2.2 依那西普引起重癥皮疹不良事件的關(guān)聯(lián)性評價(jià)

根據(jù)我國《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測管理辦法》及應(yīng)用世界衛(wèi)生組織(WHO)烏普薩拉監(jiān)測中心(UMC)的方法，主要對發(fā)生不良事件的時間、是否為已知的ADR、去激發(fā)、再激發(fā)、有否其他原因或混雜因素行關(guān)聯(lián)性評價(jià)：(1)患兒使用依那西普前，全身無皮疹，使用依那西普后1 h，患兒出現(xiàn)皮疹，累及全身伴瘙癢，用藥與不良反應(yīng)具有合理的時間關(guān)系；(2)皮疹及瘙癢屬于依那西普說明書中已知不良反應(yīng)類型；(3)患兒停止使用依那西普后，皮疹情況未好轉(zhuǎn)，但也未加重，1周后改用英夫利西單抗，患兒皮疹增多，兩者均為TNF-α拮抗劑，屬于同類型藥品；(4)患兒未再繼續(xù)使用依那西普和英夫利西單抗治療；(5)患兒病程中反復(fù)出現(xiàn)發(fā)熱，不能排除川崎病引起皮疹的可能。綜上所述，藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價(jià)為“可能”。

2.3 依那西普引起重癥皮疹經(jīng)處理后皮疹不消褪的原因分析

(1)依那西普的平均消除半衰期長，約70 h(7～300 h)，體內(nèi)的藥物形成過敏原，仍能在較長時間段內(nèi)不斷對機(jī)體進(jìn)行刺激。撤藥后未改善可能系藥品已經(jīng)對組織造成損傷，所以恢復(fù)時間相對較長。(2)1周后，依那西普大約經(jīng)歷2.5個半衰期，未完全代謝和排泄，此時患兒皮疹無明顯好轉(zhuǎn)，因疾病需要，改用英夫利西單抗，患兒皮疹再次增多，英夫利西單抗與依那西普均屬于TNF-α拮抗劑,兩種過敏原疊加作用再次刺激機(jī)體。(3)不能完全排除該患兒KD所致皮疹疊加藥物不良反應(yīng)，導(dǎo)致皮疹延遲消退。

2.4 使用依那西普期間的用藥監(jiān)護(hù)

療效監(jiān)護(hù)：(1)關(guān)注患兒體溫、皮膚、口唇顏色和皸裂程度、舌頭、手足硬腫等臨床癥狀改善情況；(2)關(guān)注血常規(guī)、CRP、血沉、肝腎功能、心肌酶譜、凝血功能、D-二聚體、TNF-α、心臟彩超，了解炎癥控制情況。

安全性監(jiān)護(hù)：(1)TNF-α可以介導(dǎo)炎癥反應(yīng)并調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫反應(yīng)，所以依那西普可能會影響患者對感染的抵抗力，如果在治療過程中出現(xiàn)新發(fā)感染，需要嚴(yán)密監(jiān)測血常規(guī)、CRP、尿常規(guī)、痰培養(yǎng)、血培養(yǎng)等相關(guān)感染指標(biāo)。(2)注射部位可能發(fā)生出血、淤青、紅斑、腫脹。(3)用藥后可能會產(chǎn)生自身抗體、出現(xiàn)相關(guān)的變態(tài)反應(yīng)，包括血管性水腫和蕁麻疹。如果出現(xiàn)任何重度的變態(tài)或過敏反應(yīng)，應(yīng)馬上停止使用依那西普并進(jìn)行適當(dāng)?shù)闹委?。該患兒用藥過程中未見明顯過敏反應(yīng)，但用藥結(jié)束后出現(xiàn)全身廣泛性紅斑疹，故后續(xù)未再使用。(4)預(yù)填充注射器的針帽中含有乳膠，已知或可能對乳膠過敏的患者在處理或注射依那西普(恩利)時可能發(fā)生超敏反應(yīng)，注意詢問患兒家屬患兒是否有乳膠過敏史。該患兒無相關(guān)過敏史。

依從性監(jiān)護(hù)：指導(dǎo)患兒家屬密切觀察注射部位反應(yīng)，如出現(xiàn)紅腫、紅斑或其他異常情況，及時與臨床醫(yī)師、護(hù)師聯(lián)系，以便得到及時處理。

綜上所述，KD還未被納入依那西普的適應(yīng)證，但目前相關(guān)指南和文獻(xiàn)推薦以依那西普為代表的TNF-α抑制劑用于IVIG無效的KD，且其耐受性和安全性良好，但國內(nèi)目前沒有多中心大樣本的隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)數(shù)據(jù)可以參考，國內(nèi)的指南依據(jù)大多來源于國外的指南，特別是1歲以下的KD患者研究數(shù)據(jù)，仍需大量的、前瞻性的、多中心的隨機(jī)對照試驗(yàn)來指導(dǎo)臨床用藥；依那西普屬于超說明書用藥，建議根據(jù)患兒具體情況，參考相關(guān)治療指南和專家建議，權(quán)衡益處與風(fēng)險(xiǎn)，制訂個體化的治療方案，并密切監(jiān)測依那西普致全身性皮疹等少見但嚴(yán)重的ADR，一旦發(fā)生立即停用，并給予積極處理，盡早改善患者的預(yù)后。