孫繼鵬，易瑞灶，吳 皓，洪碧紅，陳俊德

（1.國(guó)家海洋局第三海洋研究所 廈門(mén) 361005；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院 南京 210046）

隨著人民生活水平的提高和健康意識(shí)的日益增強(qiáng)。圍繞提升人類(lèi)生活質(zhì)量、攻克各類(lèi)重大疾病，而開(kāi)展的安全有效功能食品以及安全高效創(chuàng)新藥物的研究與開(kāi)發(fā)，是保障人類(lèi)健康和社會(huì)和諧發(fā)展的重大需求。與陸源生物資源相比，海洋生物中蘊(yùn)藏著大量結(jié)構(gòu)新穎、生理功能獨(dú)特的生物活性物質(zhì)。因此，海洋生物資源成為新型藥物和其他具有獨(dú)特藥用價(jià)值生物活性物質(zhì)的重要源泉，是巨大的天然藥源寶庫(kù)。本研究介紹了海洋藥物的研發(fā)現(xiàn)狀，并根據(jù)本單位多年來(lái)在從事海洋藥物開(kāi)發(fā)領(lǐng)域中遇到的問(wèn)題，以及海洋藥物今后發(fā)展對(duì)策作一概述。

1 海洋藥物研究現(xiàn)狀

海洋生物資源是一個(gè)巨大潛在的未來(lái)新藥來(lái)源的寶庫(kù)已成為一種共識(shí)，截至2008年，中國(guó)近海已記錄的海洋藥物及已進(jìn)行現(xiàn)代化藥理學(xué)、化學(xué)研究的潛在藥物資源已達(dá)684味，其中動(dòng)物藥468味，植物藥205味，礦物藥11味；涉及海洋藥用動(dòng)植物1667種（動(dòng)物1395種，植物272種），另有礦物質(zhì)18種［1］。而海洋微生物由于存在于高鹽、高壓、低溫、低或無(wú)光照特征等特殊海洋環(huán)境中，其豐富多樣的次級(jí)代謝產(chǎn)物顯示了巨大的藥用開(kāi)發(fā)潛力，將是未來(lái)海洋藥物研究的新資源領(lǐng)域，更是海洋藥物的工業(yè)化可持續(xù)性發(fā)展的新途徑。

1.1 國(guó)外海洋藥物研究現(xiàn)狀

近年來(lái)國(guó)外出現(xiàn)大量涉及藥物、功能食品、生物工具藥方面的天然產(chǎn)物專(zhuān)利產(chǎn)品。海洋活性物質(zhì)的藥理活性作用主要包括中樞神經(jīng)作用、抗腫瘤作用、抗菌抗病毒作用、心腦血管系統(tǒng)作用、抗炎、鎮(zhèn)痛、抗氧化、降血糖等，許多化合物具有新藥開(kāi)發(fā)潛力。國(guó)際上已經(jīng)投入應(yīng)用的海洋藥物有頭孢菌素、阿糖腺苷等。1945年首次從海洋污泥中分離到頂頭孢霉菌，從中發(fā)現(xiàn)了頭孢菌素，以后發(fā)展為系列頭孢類(lèi)抗生素。以海洋天然產(chǎn)物為原型發(fā)展形成的最早的海洋藥物之一——阿糖腺苷，也是海洋天然產(chǎn)物化學(xué)最早的探索性研究成功實(shí)例，臨床用于孢疹角膜炎、腦炎和慢性乙肝等，以此為先導(dǎo)結(jié)構(gòu)，后續(xù)研發(fā)了重要的抗HIV藥物。

已有多種海洋藥物即將或已經(jīng)上市，開(kāi)發(fā)成功的芋螺毒素鎮(zhèn)痛藥物（Ziconotide），被認(rèn)為是第一個(gè)真正的海洋藥物，前體化合物是芋螺的肽類(lèi)毒素ω－conotoxin，2004年獲得美國(guó)FDA證書(shū)上市，目前已經(jīng)可以通過(guò)合成獲得藥源［2］。還有最可能成為臨床海洋抗癌物ET－743（Ecteinascidin－743生物材料中含量?jī)H為0.0001%）是從加勒比海被囊類(lèi)動(dòng)物海鞘Ecteinascidia turbinate中提取的一種四氫異喹啉類(lèi)化合物，此化合物通過(guò)與DNA烷基化合從而影響腫瘤增殖細(xì)胞DNA的轉(zhuǎn)錄，目前ET－743可以通過(guò)海洋細(xì)菌Pseudomonas fluorescens發(fā)酵產(chǎn)物Cyanosafractin B半合成制得，由歐盟委員會(huì)批準(zhǔn)西班牙Zeltia生物制藥集團(tuán)下屬Pharma Mar S.A公司銷(xiāo)售的治癌新藥Yondelis（活性物質(zhì)ET－743）在2001年批準(zhǔn)為罕見(jiàn)病藥物使用，2007年正式批準(zhǔn)上市，專(zhuān)用于晚期軟組織肉瘤及卵巢 癌［3－4］。E7389（Eribulin mesylate） 是 一 類(lèi)從海洋生物海綿Halichondriaokadai提取的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)化合物軟海綿素B的衍生物，2010年由FDA批準(zhǔn)用于治療晚期乳腺癌。研究表明：SGN－35（Brentuximab vedotin）是一種與CD30分子共軛的抗體藥物，對(duì)于多次反復(fù)治療的復(fù)發(fā)及難治性霍奇金淋巴瘤具有令人鼓舞的療效，況且用藥不良反應(yīng)可以處理，目前已進(jìn)入Ⅲ期臨床，Seattle Genetics公司已在2011年向FDA提出許可申請(qǐng)［5］。

在海洋藥物研究中，抗腫瘤藥物多年來(lái)一直是大家關(guān)注的焦點(diǎn)，目前已有多個(gè)抗腫瘤藥物進(jìn)入Ⅰ、Ⅱ期臨床。Monodictysins A－C、Monodictyxanthone和Monodictyphenone是從西班牙Tenerife海洋綠藻內(nèi)部組織分離的真菌Monodictys putredinis的代謝產(chǎn)物中提取到的活性物質(zhì)，這些化合物有預(yù)防癌癥的潛力［6］。日本巖崎成夫以稻瘟霉的分生孢子或菌絲形態(tài)生長(zhǎng)異常為指標(biāo)，成功地篩選出了多個(gè)具有抗腫瘤、抗真菌活性的化合物，其中rhizobiocin已被成功地開(kāi)發(fā)成為抗腫瘤、抗真菌新藥［7］。從海洋苔蘚蟲(chóng)Bugula neritina中分離得到的苔蘚蟲(chóng)素（bryostatin1）對(duì)白血病、乳腺癌、皮膚癌、肺癌、結(jié)腸癌、宮頸癌、卵巢癌及淋巴癌皆有明顯的療效，最近由美國(guó)FDA批準(zhǔn)的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，本品與紫杉醇聯(lián)用治療晚期食道癌具一定的協(xié)同作用，而與順鉑聯(lián)用治療復(fù)發(fā)性子宮頸癌則未產(chǎn)生明顯的臨床療效，且迄今的觀察顯示它可能出現(xiàn)副作用，如肌痛及依賴(lài)細(xì)胞周期蛋白的激酶抑制劑。進(jìn)入Ⅰ期臨床研究的海洋抗癌藥物還有從海綿Agelas mauritianus提 取 的 KRN7000（α－Galcer），海綿Discodermia dissolute提取的Discodermolide，海蛤蝓Elysia rufescens提取的Kahalalide F，海兔Dolabella auricularia提取的ILX651（Tasidotin），從Pseudoaxyssa cantharella提取的Girolline，來(lái)自棲息海底沉積物中放線菌代謝物 NPI－0052（Salinosporamide A），可通過(guò)合成的海綿Hemiasterella minor提取類(lèi)似物E7974（Hemiasterlin），SGN－75。進(jìn)入Ⅱ期臨床的有海兔Dolabella auricularia提取的Dolastatin－10、LU103793（Cemadotin－HCl）和 Cemadotin，膜海鞘Trididemmum Solidum 提取的DidemninB，地中海海鞘Aplidium albicans提取的Aplidine，白斑角鯊Squalus acanthias提取Squalamine lactate，另外還有GTS－21（DMXBA）、NPI2358（Plinabulin）、Plitidepsin、Elisidepsin、PM00104、CDX－011（Glembatumumab vedotin）、Pseudoperosins已進(jìn)入Ⅱ期臨床［8－13］。

在抗菌抗病毒方面，海洋藥物也突顯了其巨大的潛力，美國(guó)國(guó)立癌癥研究所（NCI）從一種海洋藍(lán)細(xì)菌（Nostoc ellipsosporum）中分離到一個(gè)有101個(gè)氨基酸組成的HIV蛋白cyanovirin－N（CV－N），可以阻斷病毒對(duì)宿主細(xì)胞的黏附和入侵，目前已進(jìn)入臨床研究。經(jīng)SPF分離得到的太平洋履螺（Calyptraeidae）、北蛾螺（Buccinidae）、牡蠣（Ostreidae）、菲律賓蛤仔（Veneridae）和歐洲鳥(niǎo)尾蛤（Cardiidae）鹽酸提取物對(duì)HSV－Ⅰ亦表現(xiàn)出顯著的抑制作用［14］。Maier等從海參Staurocucumis liouvillei中分離得到的化合物liouvillosides 108～111硫酸糖苷，在濃度10μg／mL時(shí)可以強(qiáng)烈的抑制HSV－1［15］。Rowley 等［16］從 加 勒 比 海 海 草Thalassia testudinum中分離到了黃酮類(lèi)糖苷成分Thalassiolins102～104，都表現(xiàn)出對(duì)HIV整合酶的抑制活性。Rechter最近報(bào)道了鈍頂螺旋藻多糖不同組分均顯示良好的抗病毒作用，其對(duì)巨細(xì)胞病毒，HSV－1，HSV－6及 HIV－1型的抑制作用較強(qiáng)［17］。Pereira等從巴西海藻（ictyota menstrualis）的二氯甲烷／甲醇提取物種分離得到兩個(gè)二萜類(lèi)化合物，可以有效地抑制HIV－1的轉(zhuǎn)錄，影響病毒的復(fù)制［18］。

1.2 國(guó)內(nèi)海洋藥物研究進(jìn)展

我國(guó)的海洋生物資源開(kāi)發(fā)與利用呈現(xiàn)出產(chǎn)業(yè)化、規(guī)?；⒏咝Щ陌l(fā)展特征，既在客觀層面上拓展，又朝微觀上深化，催化拉長(zhǎng)了產(chǎn)業(yè)鏈條，已成為國(guó)際海洋生物技術(shù)領(lǐng)域一支重要的研究力量，取得了一批重要的基礎(chǔ)研究成果和應(yīng)用研究成果。

我國(guó)成功研制的高純氨基葡萄糖硫酸鹽、海藻纖維、用于生產(chǎn)洗滌劑的海洋生物堿性蛋白酶等均已達(dá)到國(guó)際先進(jìn)或國(guó)際領(lǐng)先水平，并展現(xiàn)出強(qiáng)勁的發(fā)展勢(shì)頭。由國(guó)家海洋局第三海洋研究所研制開(kāi)發(fā)的高純葡糖胺硫酸鹽 “藍(lán)灣氨糖”，實(shí)施成果轉(zhuǎn)化3年余，現(xiàn)除西藏外，全國(guó)主要各省、市、自治區(qū)均上市，2009年10月獲國(guó)家體育總局授權(quán)，作為國(guó)家排球隊(duì)運(yùn)動(dòng)員骨關(guān)節(jié)保護(hù)指定品牌產(chǎn)品。中國(guó)海洋大學(xué)研制開(kāi)發(fā)的國(guó)家一類(lèi)新藥D－聚甘酯（D－polymannuronicate，DPS），是目前比較理想的治療急性腦缺血性疾病的藥物，現(xiàn)已進(jìn)入Ⅱ期臨床［19］，相信將在不久投入臨床，并發(fā)揮重要作用。具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的Ⅰ類(lèi)新藥916是以海洋甲殼質(zhì)為原料經(jīng)定位分子修飾而獲得的一種海洋多糖類(lèi)藥物，臨床前藥效學(xué)試驗(yàn)已證明916可明顯降低血清總膽固醇、甘油三酯及低密度脂蛋白膽固醇，可用于防治AS形成，減少心、腦血管疾病的發(fā)生，目前已完成了Ⅰ期和Ⅱ期臨床研究試驗(yàn)工作［20］。

此外，尚有多個(gè)一類(lèi)新藥產(chǎn)品進(jìn)入臨床研究，如新型抗艾滋病海洋藥物聚甘古酯 “911”、刺參多糖鉀注射液和一類(lèi)戒毒新藥河豚毒素“501”等，國(guó)家二類(lèi)新藥治療腎衰藥物 “腎?？怠?、抗腫瘤藥物 “海生素”等［21］。其中，一類(lèi)戒毒新藥 “501”已進(jìn)入Ⅰ期臨床研究后期，在世界范圍內(nèi)有望成為第一個(gè)上市的海洋類(lèi)戒毒藥物。而處在Ⅰ期臨床的 “971”有望成為具有國(guó)際影響力的抗老年癡呆創(chuàng)新藥物，已轉(zhuǎn)讓給美國(guó)的公司，轉(zhuǎn)讓費(fèi)8100萬(wàn)美元，成為我國(guó)轉(zhuǎn)讓給國(guó)外的第一個(gè)海洋藥物，也是我國(guó)目前轉(zhuǎn)讓費(fèi)最高的海洋藥物范例。

目前正在開(kāi)發(fā)的抗腫瘤藥物有6－硫酸軟骨素，海洋寶膠囊，脫溴海兔毒素，海鞘素A、B、C，扭曲肉芝酯，海王金牡蠣、909膠囊、長(zhǎng)刺海星苷、大田軟海綿酸制劑和膜海鞘素等藥物。

在開(kāi)發(fā)海洋抗病毒、抗菌及抗炎藥物方面也取得較顯著成就，從海洋足蟲(chóng)（Chaetopterus variopedatus）提取的分子量30KDa半乳糖凝集素（β－galactose－specific lectin），能阻斷感染HIV細(xì)胞間的融合過(guò)程，抑制HIV－1進(jìn)入宿主細(xì)胞達(dá)到抗HIV效果，可以減少因性交感染HIV的風(fēng)險(xiǎn)［22］。何燕等［23］研究發(fā)現(xiàn)南海常見(jiàn)皺瘤海鞘（Styela plicata）、冠瘤海鞘（Styela canopus）和大洋縱列海鞘（Symplegma oceania）醇提取物對(duì)體外HepG22.215細(xì)胞有顯著的抗乙肝病毒作用。陳美珍［24］發(fā)現(xiàn)龍須菜多糖對(duì)抗流感病毒H1－364的作用與其含硫酸基含量有關(guān)，抗病毒能力在一定范圍內(nèi)隨硫酸基含量的增加而增加，當(dāng)硫酸基含量在13%附近時(shí)，其抗病毒能力最強(qiáng)。玉足海參素滲透劑等海洋抗菌藥物，海參中提取的海參皂苷抗真菌有效率達(dá)88%，是人類(lèi)歷史上從動(dòng)物界找到的第一種抗真菌皂苷。

我國(guó)目前已獲批準(zhǔn)上市的海洋藥物有藻酸雙酯鈉、甘糖酯、角鯊烯、多烯康和煙酸甘露醇等。

1.3 國(guó)內(nèi)海洋藥物基礎(chǔ)應(yīng)用研究

（1）國(guó)內(nèi)外第一個(gè)海洋糖庫(kù)。以中國(guó)工程院院士管華詩(shī)教授領(lǐng)銜的科研團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了國(guó)內(nèi)外第一個(gè)海洋糖庫(kù)，內(nèi)含21個(gè)系列，164個(gè)寡糖，145個(gè)糖綴合物，其中98個(gè)為新結(jié)構(gòu)。解決了海洋多糖降解、寡糖分離等研究中的一些關(guān)鍵技術(shù)問(wèn)題，首次建立了國(guó)內(nèi)較完善的海洋寡糖及其衍生物制備技術(shù)體系。寡糖系列制品質(zhì)量穩(wěn)定，單體純度高，主要技術(shù)參數(shù)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)達(dá)到國(guó)際同類(lèi)制品的水平，技術(shù)水平達(dá)到國(guó)際先進(jìn)水平，部分制品填補(bǔ)了國(guó)內(nèi)外同類(lèi)制品的空白，可為海洋糖類(lèi)創(chuàng)新藥物的研發(fā)提供可持續(xù)的物質(zhì)基礎(chǔ)和信息。

（2）海洋藥用生物資源庫(kù)。海洋微生物菌種庫(kù)、海洋藥源生物基因庫(kù)、海洋天然產(chǎn)物功能性化合物庫(kù)、海洋活性天然產(chǎn)物國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)樣品庫(kù)等的建立，為海洋藥物研究提供了基礎(chǔ)保障。

（3）《本草綱目》海洋版——《中華海洋本草》。耗時(shí)5年，總計(jì)1500萬(wàn)字的巨著《中華海洋本草》正式面世，全書(shū)共遴選收錄海洋藥用生物物種1479種，海洋藥物613味，海洋礦物15種。海洋藥用生物的指紋圖譜21個(gè)，以及25000個(gè)化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)圖。代表了我國(guó)當(dāng)代海洋藥學(xué)研究最高和最新的水平，為未來(lái)的海洋生物資源高值開(kāi)發(fā)與海洋藥物研發(fā)提供了重要的基礎(chǔ)資料。

1.4 國(guó)內(nèi)海洋藥物產(chǎn)業(yè)化發(fā)展趨勢(shì)

在人體健康態(tài)和疾病態(tài)之間存在一種第三態(tài)，或稱(chēng)誘發(fā)態(tài)，一般食品為健康人所攝取，藥物為病人所服用，保健功能食品為第三態(tài)人體設(shè)計(jì)。藥食同源的健康功能食品開(kāi)發(fā)，成為與海洋創(chuàng)新藥物研發(fā)并駕齊行的重要內(nèi)容。2009年國(guó)家生物技術(shù)發(fā)展中心發(fā)布的一份報(bào)告表明，我國(guó)未來(lái)10余年將形成一批海洋藥物和保健食品，并在抗HIV、抗腫瘤和國(guó)民保健方面發(fā)揮重要作用。

隨著海洋生物技術(shù)的不斷進(jìn)步，一批新興的海洋生物產(chǎn)業(yè)已在我國(guó)沿海地區(qū)聚集發(fā)展壯大。我國(guó)的海洋生物技術(shù)研發(fā)已從淺海延伸到深海領(lǐng)域，海洋創(chuàng)新藥物已由技術(shù)積累進(jìn)入產(chǎn)品開(kāi)發(fā)階段。其研究開(kāi)發(fā)逐步走向規(guī)范化，初步形成了以青島、上海、廈門(mén)、廣州為中心的4個(gè)海洋生物技術(shù)和海洋藥物研發(fā)區(qū)域中心技術(shù)集群。逐步形成以市場(chǎng)為導(dǎo)向，企業(yè)為成果轉(zhuǎn)化主體，高校和科研院所為技術(shù)支撐與依托，其他社會(huì)資源為補(bǔ)充的技術(shù)創(chuàng)新格局。

2 海洋藥物研發(fā)存在的問(wèn)題

我國(guó)海洋藥物起步較晚，20世紀(jì)90年代之前并未引起各有關(guān)方面的足夠重視。目前國(guó)內(nèi)有不少單位從事海洋藥物的研究和開(kāi)發(fā)，也取得了一定的成果，但與發(fā)達(dá)國(guó)家相比差距較大，更存在著一些亟待解決的問(wèn)題。

2.1 藥源瓶頸

海洋為我們提供了大量具有新藥開(kāi)發(fā)潛力的特殊天然產(chǎn)物，但海洋資源的利用尚存較大局限，我國(guó)對(duì)海洋藥用生物資源的調(diào)查還不完善，對(duì)這些資源的可開(kāi)發(fā)性了解更少。另外，由于多數(shù)活性成分含量低微和生物的不定域性，一些關(guān)鍵性的技術(shù)問(wèn)題尚未能真正解決，像生物活性成分的活體提取及高效分離等，一旦新藥應(yīng)用于臨床，除一些豐富海生資源能滿(mǎn)足需求外，多數(shù)將受到資源采集的限制。

近幾十年來(lái)由于缺乏宏觀指導(dǎo)和嚴(yán)格管理，某些不當(dāng)?shù)摹⑦^(guò)度的海洋開(kāi)發(fā)利用行為，不僅直接破壞了近海生物鏈，造成包括許多傳統(tǒng)重要海洋藥用生物（如海馬、中華鱟等）在內(nèi)的海洋藥用生物資源瀕臨枯竭，而且由于人類(lèi)活動(dòng)的強(qiáng)烈干擾，造成部分海域生態(tài)系統(tǒng)和環(huán)境嚴(yán)重破壞。最終可能導(dǎo)致經(jīng)過(guò)十多年而研發(fā)的海洋新藥因藥源問(wèn)題而終結(jié)的現(xiàn)象發(fā)生。

2.2 海洋生物基礎(chǔ)研究不足

海洋生物基礎(chǔ)研究是促進(jìn)海洋藥物產(chǎn)業(yè)發(fā)展的基礎(chǔ)與前提，隨著海洋生物技術(shù)的不斷進(jìn)步，一批新興的海洋生物產(chǎn)業(yè)已在我國(guó)沿海地區(qū)聚集發(fā)展壯大。然而，與國(guó)外相比我國(guó)海洋生物的化學(xué)、生物學(xué)、生態(tài)學(xué)和藥理學(xué)等多方面的基礎(chǔ)理論研究仍十分薄弱，研究工作的深度與廣度與世界先進(jìn)水平相比存在著明顯的差距。目前，國(guó)內(nèi)的海洋藥物研究多停留在初級(jí)代謝產(chǎn)物的研發(fā)階段，對(duì)具有特色海洋藥物先導(dǎo)化合物報(bào)道較少。而對(duì)于一些科技發(fā)達(dá)國(guó)家，他們多注重海洋生物的基礎(chǔ)研究，多學(xué)科交叉，集中研發(fā)具有重要生理活性和成藥前景的新藥先導(dǎo)化合物。因此，加強(qiáng)海洋生物基礎(chǔ)研究已迫在眉睫。

2.3 研發(fā)成果轉(zhuǎn)化脫節(jié)

我國(guó)在海洋生物資源利用技術(shù)的成果轉(zhuǎn)化、工程化和產(chǎn)業(yè)化研發(fā)方面差距較大，一些極具轉(zhuǎn)化前景的應(yīng)用性研發(fā)技術(shù)項(xiàng)目，雖然具有很好的科研基礎(chǔ)，但由于缺乏必要的工程化研究和中試實(shí)驗(yàn)等產(chǎn)業(yè)化前期研究而遲遲不能轉(zhuǎn)化。具體原因如下。

（1）技術(shù)成果轉(zhuǎn)化過(guò)程中后端的中試研發(fā)技術(shù)鏈節(jié)點(diǎn)脫節(jié)，無(wú)法向企業(yè)提供完整成熟的工程化和產(chǎn)業(yè)化的工藝技術(shù)。大專(zhuān)院校和科研單位在海洋藥物的研究方面擁有雄厚的科技開(kāi)發(fā)實(shí)力和大量的人才，但往往對(duì)市場(chǎng)的需求不如生產(chǎn)廠家敏感，使得科學(xué)技術(shù)未能得到充分的利用、最大限度地轉(zhuǎn)化為生產(chǎn)力。

（2）海洋生物資源開(kāi)發(fā)中試技術(shù)平臺(tái)建設(shè)投入的不足，嚴(yán)重制約了海洋生物資源開(kāi)發(fā)技術(shù)的有效轉(zhuǎn)化。日本海洋生物技術(shù)研究院及日本海洋科學(xué)和技術(shù)中心每年用于海洋藥物開(kāi)發(fā)研究的經(jīng)費(fèi)約為3億多美元。歐共體海洋科學(xué)技術(shù)中心（MAST）每年投入4億多美元作為海洋藥物研究與開(kāi)發(fā)資金。而我國(guó)每年的海洋藥物研發(fā)經(jīng)費(fèi)嚴(yán)重短缺，尚不足5000萬(wàn)元人民幣，尤其缺少現(xiàn)代化儀器設(shè)備和實(shí)驗(yàn)手段。

（3）工程技術(shù)科技力量的缺乏是海洋生物資源開(kāi)發(fā)產(chǎn)業(yè)發(fā)展緩慢的關(guān)鍵。我國(guó)海洋科技力量雖然具有一定的基礎(chǔ)，但科技人才結(jié)構(gòu)合理性較差，基礎(chǔ)性研究人才比例大，而工程技術(shù)研發(fā)和成果轉(zhuǎn)化方面的人才相對(duì)缺乏，直接導(dǎo)致了海洋生物資源開(kāi)發(fā)關(guān)鍵技術(shù)儲(chǔ)備的不足，這也是我國(guó)海洋生物資源開(kāi)發(fā)利用產(chǎn)業(yè)無(wú)法迅速發(fā)展的主要原因。

3 制約海洋藥物研發(fā)應(yīng)對(duì)措施

為實(shí)現(xiàn)我國(guó)以海洋生物資源為依托的海洋生物高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)朝著又好又快的方向發(fā)展，突破制約海洋藥物研發(fā) “瓶頸”，應(yīng)針對(duì)藥物資源開(kāi)發(fā)和產(chǎn)業(yè)化轉(zhuǎn)化進(jìn)行合理調(diào)整。

3.1 海洋藥源開(kāi)發(fā)

藥源問(wèn)題一直是海洋藥物研究開(kāi)發(fā)最重要的制約因素，只有開(kāi)辟新的資源領(lǐng)域或是探求新的方法和技術(shù)，才是解決藥源問(wèn)題的有效途徑。

海洋生物占地球生物80%以上，海洋生物的多樣性及其生理活性的特殊性均極大地有別于陸生生物。大量的海洋藻類(lèi)、浮游生物、深海生物及不計(jì)其數(shù)的海洋微生物，均是研制海洋藥物的可用資源。海洋還是新種屬微生物及其抗菌物質(zhì)的生存繁衍地。所以國(guó)際上許多大藥業(yè)公司紛紛投巨資建立海洋真菌與細(xì)菌實(shí)驗(yàn)室，甚至進(jìn)行工業(yè)化大規(guī)模培養(yǎng)。目前Scripps研究所已收集到3800多種微生物，從中提取了35000多種物質(zhì)，通過(guò)培養(yǎng)條件的優(yōu)化，高產(chǎn)率地培養(yǎng)出一批生物活性成分。

海洋活性成分的合成、半合成、化學(xué)修飾和生物轉(zhuǎn)化，是海洋藥物產(chǎn)業(yè)化發(fā)展的一條重要途徑。生物系統(tǒng)篩選技術(shù)、化學(xué)生態(tài)學(xué)、生物信息學(xué)、生物組合化學(xué)、基因化學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)、細(xì)胞工程、發(fā)酵工程或生物反應(yīng)器等新興學(xué)科、方法和技術(shù)，將是未來(lái)相當(dāng)一段時(shí)期海洋藥物研發(fā)最重要的技術(shù)支撐；生物酶工程、柱層析分離技術(shù)、膜分離優(yōu)化集成技術(shù)、在線自動(dòng)檢測(cè)控制系統(tǒng)技術(shù)等現(xiàn)代高新技術(shù)將是技術(shù)成果轉(zhuǎn)向產(chǎn)業(yè)化的重要技術(shù)手段。

由于早期對(duì)海洋藥用資源的重視程度不足，海洋生物資源的保護(hù)與人工繁育工作僅限于高價(jià)值的生物種類(lèi)，亟須對(duì)中國(guó)近海藥用生物資源進(jìn)行搶救性保護(hù)與研究工作。今后還應(yīng)對(duì)這些生物種群的基因組學(xué)進(jìn)行研究，構(gòu)建這些生物的基因庫(kù)，同時(shí)構(gòu)建種質(zhì)庫(kù)，挽救并永久保存這些生物的基因和種質(zhì)，為后續(xù)研究和開(kāi)發(fā)提供長(zhǎng)遠(yuǎn)的資源保障。

3.2 促進(jìn)研發(fā)成果向產(chǎn)業(yè)化轉(zhuǎn)化對(duì)策探討

在向海洋要藥的潮流中，大批的研究機(jī)構(gòu)和人員投入到海洋藥物的開(kāi)發(fā)研究之中，但因種種原因，一大批研究成果卻較難轉(zhuǎn)化為實(shí)用性產(chǎn)品，以致形成了海洋藥物研究轟轟烈烈，而海洋藥物的生產(chǎn)卻冷冷清清，高效的海洋新藥寥寥無(wú)幾的局面。為使海洋藥物產(chǎn)業(yè)化的轉(zhuǎn)化與國(guó)際接軌，需從如下方面考慮。

（1）有效研究平臺(tái)的建立，制藥企業(yè)與科研單位、高校通力合作，將促進(jìn)我國(guó)海洋藥物的科研和臨床應(yīng)用的結(jié)合，推動(dòng)海洋藥物產(chǎn)業(yè)化。由于海洋藥物的開(kāi)發(fā)涉及養(yǎng)殖技術(shù)、捕撈技術(shù)、現(xiàn)代生物技術(shù)、制藥技術(shù)等多種學(xué)科，需要各個(gè)領(lǐng)域的密切合作，單靠一個(gè)領(lǐng)域的投入，很難取得可產(chǎn)業(yè)化的成果。整合科研力量，協(xié)調(diào)好各科研單位的科研資源，加強(qiáng)企業(yè)與科研單位的合作，建立一個(gè)聯(lián)結(jié)多方面科研力量和企業(yè)的合作開(kāi)發(fā)平臺(tái)。

（2）設(shè)立領(lǐng)軍人才引進(jìn)和海洋生物資源高值開(kāi)發(fā)與海洋新藥研發(fā)和轉(zhuǎn)化專(zhuān)項(xiàng)資金，注入海洋生物高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)發(fā)展的強(qiáng)心劑。對(duì)于海洋藥物的關(guān)鍵技術(shù)攻堅(jiān)、產(chǎn)品開(kāi)發(fā)和產(chǎn)業(yè)化來(lái)說(shuō)，研發(fā)資金一直是掣肘難題。從產(chǎn)業(yè)化的角度講，藥學(xué)層面、臨床層面、法規(guī)批復(fù)等，只要一個(gè)鏈節(jié)點(diǎn)出現(xiàn)滯后，產(chǎn)業(yè)化就無(wú)從說(shuō)起。在擴(kuò)大政府公共投入的基礎(chǔ)上，可吸引社會(huì)風(fēng)險(xiǎn)投資，鼓勵(lì)設(shè)立生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)投資基金，引導(dǎo)金融機(jī)構(gòu)支持生物產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，完善信貸擔(dān)保體系，支持企業(yè)產(chǎn)品研發(fā)。同時(shí)提升企業(yè)自主研發(fā)能力，逐步形成以市場(chǎng)為導(dǎo)向、企業(yè)為主體、高校和科研院所為支撐、其他社會(huì)資源為補(bǔ)充的技術(shù)創(chuàng)新體系。

（3）建立激勵(lì)從事應(yīng)用研究開(kāi)發(fā)科研人員積極性的評(píng)價(jià)機(jī)制。現(xiàn)實(shí)中具有應(yīng)用價(jià)值并獲得成功轉(zhuǎn)化的科研成果、特別是創(chuàng)新藥物的研發(fā)，從實(shí)驗(yàn)室的應(yīng)用基礎(chǔ)研究到中試放大直至實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，不僅形成成果周期較長(zhǎng)，更由于應(yīng)用技術(shù)一定時(shí)期的商業(yè)性保密導(dǎo)致論文少，現(xiàn)行科技人員技術(shù)晉升重論文的評(píng)價(jià)機(jī)制，對(duì)調(diào)動(dòng)更多科研人員投入國(guó)家與地方需求的應(yīng)用技術(shù)領(lǐng)域極為不利，評(píng)價(jià)機(jī)制亟待改革。

（4）制定長(zhǎng)期的產(chǎn)業(yè)、大學(xué)、科研機(jī)構(gòu)、政府合作創(chuàng)新的重點(diǎn)戰(zhàn)略。通過(guò)立法建立有效的產(chǎn)、學(xué)、研、官合作機(jī)制，把企業(yè)和重大科技需求列入國(guó)家和地方的重大科技計(jì)劃，有效整合各種創(chuàng)新資源。合理搭配基礎(chǔ)研究、應(yīng)用研究和開(kāi)發(fā)研究，并使3種類(lèi)型研究在不同時(shí)期有所側(cè)重，但又緊密結(jié)合。

海洋是人類(lèi)可持續(xù)發(fā)展的寶貴財(cái)富，蘊(yùn)含著豐富的海洋生物資源，是擁有巨大可開(kāi)發(fā)潛力的新興領(lǐng)域。今后，開(kāi)辟新的海洋生物資源高值開(kāi)發(fā)利用途徑，探索新的研究方法和技術(shù)，促進(jìn)研發(fā)成果轉(zhuǎn)化，大力發(fā)展海洋藥物的產(chǎn)業(yè)化是海洋藥物發(fā)展的主流趨勢(shì)。

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