許關(guān)煜 李敏華

目前有數(shù)千個(gè)實(shí)驗(yàn)性藥物處于不同的臨床階段，競(jìng)爭(zhēng)激烈的各類藥物中抗癌藥可算是最大的一個(gè)類別。美國(guó)藥品信息研究機(jī)構(gòu)Fierce Biotech新近公布了從其跟蹤監(jiān)測(cè)的數(shù)百個(gè)抗癌藥研究項(xiàng)目中精選出的10個(gè)最有前景的處于后期開(kāi)發(fā)階段的項(xiàng)目。這10個(gè)實(shí)驗(yàn)性藥物多半已經(jīng)或即將注冊(cè)，獲批在即，抑或作用機(jī)制新穎、獨(dú)特。本文擬對(duì)這10個(gè)潛在的抗癌新藥作簡(jiǎn)要介紹。

2011年Fierce Biotech預(yù)測(cè)、評(píng)價(jià)的10個(gè)藥物中至今已有4個(gè)獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，另外如cabozantinib等在繼續(xù)開(kāi)發(fā)中，可見(jiàn)該機(jī)構(gòu)伯樂(lè)識(shí)馬，獨(dú)具慧眼。4個(gè)獲準(zhǔn)的品種是：Seattle Genetics公司的Adcetris（brentuximab vedotin，2011年8月9日獲準(zhǔn)用于治療霍奇金淋巴瘤和一種名為系統(tǒng)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤的罕見(jiàn)淋巴瘤）；Pfizer公司的Xalkori（crizotinib，克卓替尼，2011年8月26日獲準(zhǔn)，用于某些間變性淋巴瘤激酶基因表達(dá)異常的晚期局部或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌）；Plexxikon公司的Zelboraf（vemurafenib，代號(hào)PLX4032，2011年8月17日獲準(zhǔn)用于治療一種最致命的皮膚癌黑色素瘤）和Roche公司的Erivedge（vismodegib，2012年1月30日獲準(zhǔn)用于治療一種最常見(jiàn)類型的皮膚癌，即基底細(xì)胞癌）。除個(gè)別出局外，另外幾個(gè)正在等待批準(zhǔn)的項(xiàng)目在這份報(bào)告中將作進(jìn)一步敘述。有一個(gè)候選藥物BBI608，雖然目前它還鮮為人知，僅有研究代號(hào)而尚無(wú)正式名稱，但它是當(dāng)今已經(jīng)成熟的專門(mén)針對(duì)癌干細(xì)胞的新藥研究領(lǐng)域一個(gè)很好實(shí)例，將對(duì)它作特別介紹。

1 BBI608

日本住友（Dainippon Sumitomo）公司和波士頓生物醫(yī)藥（Boston Biomedical）開(kāi)發(fā)。主適應(yīng)證：結(jié)腸直腸癌。

BBI608是癌干細(xì)胞（cancer stem cells，簡(jiǎn)稱 CSCs）抑制劑類中首個(gè)進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)的候選藥物。

CSCs是目前癌癥治療最棘手的對(duì)象，能逃避化療劑的攻擊，并迅速演化成腫瘤細(xì)胞，被認(rèn)為對(duì)惡性腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)密切有關(guān)。CSCs屬于癌細(xì)胞的亞系，具有自我再生能力，并能分化為構(gòu)成癌癥腫塊的異質(zhì)性癌細(xì)胞。已經(jīng)從幾乎每一個(gè)主要類型的癌癥分離出CSCs，并發(fā)現(xiàn)基本上能抵抗現(xiàn)有的藥物。針對(duì)癌干細(xì)胞治療是抗癌藥開(kāi)發(fā)的一個(gè)新領(lǐng)域，藥物的成功開(kāi)發(fā)將對(duì)晚期癌癥治療有重要意義。

為在開(kāi)發(fā)以癌干細(xì)胞為作用靶位的競(jìng)賽中取得領(lǐng)先地位，日本住友公司于2012年2月29日以2億美元前期付款和后續(xù)2.43億美元的代價(jià)購(gòu)買(mǎi)波士頓生物醫(yī)學(xué)開(kāi)發(fā)和銷售BBI608的權(quán)利，后者正在積極進(jìn)行BBI608治療直腸癌的后期研究。

BBI608通過(guò)確定的分子靶位，同時(shí)抑制多個(gè)關(guān)鍵性癌細(xì)胞干性（cancer cell stemness）。BBI608針對(duì)高惡性的CSCs以及異質(zhì)性癌細(xì)胞。在迄今為止的一系列臨床試驗(yàn)中，它已顯示良好的安全性、滿意的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)以及令人鼓舞的抗多種類型腫瘤活性。

雖然波士頓生物醫(yī)藥和日本住友尚未披露BBI608確切的分子靶位，但波士頓生物醫(yī)藥公司稱，該藥能靶向?qū)ふ覑盒缘陌└杉?xì)胞和成熟的癌細(xì)胞。它的主要適應(yīng)證是直腸癌。這家公司表示，它正準(zhǔn)備進(jìn)行結(jié)腸直腸癌的III期臨床研究。這項(xiàng)名為“A Clinical Study of BBI608 Administered with Paclitaxel in Adult Patients with Advanced Malignancies”的臨床試驗(yàn)正在招募患者（2012年2月報(bào)道）[1-2]。

波士頓生物醫(yī)藥公司是癌干細(xì)胞抑制劑開(kāi)發(fā)者之一，Geron公司和Verastem公司各自也在這個(gè)競(jìng)技場(chǎng)博弈。2012年1月Verastem公司在其首個(gè)藥物進(jìn)入人體臨床試驗(yàn)前完成了首次公開(kāi)募股，使生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)觀察家大為驚訝?？萍紵狳c(diǎn)可以吸引投資者，但針對(duì)癌干細(xì)胞的治療藥物的前景應(yīng)該是令人樂(lè)觀的。

2 cabozantinib（代號(hào)XL184）

Exelixis公司開(kāi)發(fā)。主適應(yīng)證：甲狀腺癌（但前列腺癌市場(chǎng)更大）。另外計(jì)劃于2012年上半年啟動(dòng)前列腺癌III期COMET-1研究。

cabozantinib是一種化學(xué)合成的小分子酪氨酸激酶c-Met和VEGFR2抑制劑，已被證明能抑制腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和血管生成。2011年在美國(guó)獲得罕用藥地位。

Exelixis公司希望將cabozantinib用于去勢(shì)抵抗性前列腺癌的III期臨床試驗(yàn)計(jì)劃未能獲得FDA的支持，不過(guò)該藥仍然是當(dāng)今實(shí)驗(yàn)性抗癌藥的熱點(diǎn)。2011年11月24日公布的它在甲狀腺癌后期臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)為它在今年獲批鋪平了道路：cabozantinib組癌癥無(wú)惡化生存時(shí)間中位值為11.2個(gè)月；而安慰劑組僅4個(gè)月。病情惡化風(fēng)險(xiǎn)下降72%。

盡管甲狀腺癌治療這個(gè)市場(chǎng)較小，但畢竟是個(gè)好兆頭[3-4]。

2011年Exelixis公司曾經(jīng)使一些投資者感到驚訝和失望，因?yàn)樵摴就七M(jìn)cabozantinib的研究開(kāi)發(fā)計(jì)劃未能得到美國(guó)FDA的專門(mén)評(píng)估。這家位于美國(guó)南舊金山的公司對(duì)cabozantinib在一項(xiàng)名為COMET-2的III期臨床試驗(yàn)中作為主要目標(biāo)的對(duì)骨掃描數(shù)據(jù)感到失望，而幾個(gè)現(xiàn)有前列腺癌藥物已經(jīng)確定有生存益處。Exelixis公司計(jì)劃在COMET-1研究中對(duì)cabozantinib進(jìn)行前列腺癌患者生存終點(diǎn)指標(biāo)的研究，預(yù)計(jì)在2012年上半年啟動(dòng)。

前列腺癌治療會(huì)是cabozantinib最大的市場(chǎng)機(jī)會(huì)，取得這種去勢(shì)抵抗的頑癥患者生存數(shù)據(jù)必須等待至2014年。生存數(shù)據(jù)對(duì)于cabozantinib在競(jìng)爭(zhēng)激烈的前列腺癌藥物市場(chǎng)取得一席之地是十分重要的。

Exelixis公司的研究人員決心要證明cabozantinib可為前列腺癌治療提供一種差異化的選擇。該公司正集中優(yōu)勢(shì)力量專注于包括cabozantinib等重點(diǎn)項(xiàng)目[3]。

3 carfilzomib（代號(hào)CFZ）

Onyx Pharmaceuticals開(kāi)發(fā)。主適應(yīng)證：多發(fā)性骨髓瘤。預(yù)計(jì)2012年7月27日FDA將作出審批決定。

carfilzomib是一種四肽環(huán)氧酮（epoxyketone）和選擇性蛋白酶抑制劑及天然存在的選擇性蛋白酶抑制劑的類似物。

位于美國(guó)南舊金山市的Onyx制藥公司尋求FDA批準(zhǔn)carfilzomib的努力曾經(jīng)遭受挫折，2011年該公司要求優(yōu)先審查該實(shí)驗(yàn)性抗癌藥治療多發(fā)性骨髓瘤被否定。FDA認(rèn)為Onyx缺乏支持加速批準(zhǔn)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，但一些分析師認(rèn)為，該藥獲批是遲早的事。

Onyx公司稱carfilzomib針對(duì)一種被稱為蛋白酶的蛋白質(zhì)復(fù)合物以使腫瘤脆弱，其作為攻克血癌的“先進(jìn)武器”能減少與現(xiàn)有的治療藥物相關(guān)的神經(jīng)損傷。在一項(xiàng)II期研究中，先前治療失敗的患者中有近1/4對(duì)carfilzomib有部分應(yīng)答（緩解）。接受carfilzomib治療后，36%患者體內(nèi)血液中衡量多發(fā)性骨髓瘤病情的單克隆免疫球蛋白水平有所降低，其中24%患者降低50%以上，此外受試者對(duì)藥物的應(yīng)答平均可以保持7.4個(gè)月。

Onyx公司與拜耳（Bayer）一起銷售重磅炸彈級(jí)抗癌藥Nexavar（sorafenib tosylate，甲苯磺酸索拉非尼，國(guó)內(nèi)獲準(zhǔn)注冊(cè)名多吉美），它已被生物制藥集團(tuán)視為兼并收購(gòu)的目標(biāo)。鑒于對(duì)Nexavar競(jìng)爭(zhēng)壓力的增加，該公司必須有新產(chǎn)品進(jìn)入市場(chǎng)。顯然，2012年夏天FDA批準(zhǔn)carfilzomib將對(duì)該公司產(chǎn)生積極影響，也會(huì)促發(fā)兼并者的收購(gòu)欲望[5-7]。

4 enzalutamide（代號(hào)MDV3100）

Medivation公司開(kāi)發(fā)。主適應(yīng)證：前列腺癌。合作伙伴：安斯泰來(lái)制藥（Astellas Pharma）。

2012年1月，Medivation公司的一個(gè)阿爾茨海默癥藥物后期試驗(yàn)失敗，它與輝瑞公司解除了此項(xiàng)目的合作關(guān)系。盡管受到重大挫折，但2012年Medivation股價(jià)卻持續(xù)飄紅，上漲了65%以上。這是因?yàn)閑nzalutamide的一系列試驗(yàn)數(shù)據(jù)使投資者興奮不已，它可望被作為預(yù)防前列腺癌的武器。

位于美國(guó)舊金山的這家Medivation公司計(jì)劃于2012年晚些時(shí)候待該藥所涉癲癇和其它安全性的憂慮進(jìn)行的III期Affirm試驗(yàn)結(jié)果揭曉后，向美國(guó)FDA遞交該藥的批準(zhǔn)申請(qǐng)。該藥是一種化學(xué)合成的雄激素受體抑制劑，針對(duì)雄激素受體信號(hào)通路，通過(guò)與癌細(xì)胞受體結(jié)合防止前列腺癌生長(zhǎng)。

2011年披露的它的療效數(shù)據(jù)令人印象深刻——臨床試驗(yàn)證明：以enzalutamide治療的患者總體無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）延長(zhǎng)近5個(gè)月。此外，該藥使近30%患者瘤體縮小，前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA）水平下降50%，總體死亡風(fēng)險(xiǎn)下降37%。enzalutamide能很好地與最近批準(zhǔn)的前列腺癌藥Zytiga（abiraterone acetate，醋酸阿比特龍）合用，沒(méi)有發(fā)生與后者相關(guān)的一些安全性問(wèn)題。不像Zytiga，接受enzalutamide的患者不需要服用潑尼松（prednisone），也無(wú)需處置因服用皮質(zhì)類固醇引起的血壓升高風(fēng)險(xiǎn)[8]。

Medivation公司要求FDA給予enzalutamide優(yōu)先審查待遇，用于已經(jīng)接受化療的晚期前列腺癌患者。FDA已經(jīng)準(zhǔn)予其快速審批待遇。優(yōu)先審批對(duì)安斯泰來(lái)制藥Astellas Pharma也將是個(gè)好消息，根據(jù)其與Medivation公司的合作協(xié)議，這兩家公司在美國(guó)有合作銷售權(quán)。

5 ponatinib（代號(hào)AP24534）

開(kāi)發(fā)者：Ariad Pharmaceuticals。主要適應(yīng)證: 慢性髓性白血病。Ariad將于2012年第3季度遞交新藥申請(qǐng)。

Ariad制藥公司定位于癌癥靶向治療藥物開(kāi)發(fā)，并以其處于后期開(kāi)發(fā)的ponatinib作為重點(diǎn)。該藥在開(kāi)發(fā)過(guò)程中已經(jīng)獲得分析師和投資者青睞，2011年它的中期關(guān)鍵數(shù)據(jù)獲得廣泛關(guān)注，最近該公司成功發(fā)行了2.58億美元股票。

用其股票發(fā)行收入，計(jì)劃將該藥作為慢性髓性白血?。╟hronic myelogenous leukemia，CML）治療新藥推向市場(chǎng)，無(wú)需尋找合作伙伴共同買(mǎi)單。ponatinib可能成為這家位于美國(guó)馬薩諸塞州的Cambridge公司獲得批準(zhǔn)的首個(gè)靶向抗癌藥物。2012年3月該公司與默克公司合作開(kāi)發(fā)的實(shí)驗(yàn)性肉瘤治療藥未被FDA顧問(wèn)小組通過(guò)，F(xiàn)DA將于6月5日對(duì)ridaforolimus批準(zhǔn)與否作出決定。

ponatinib是Ariad公司利用其計(jì)算機(jī)和結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)的藥物設(shè)計(jì)平臺(tái)設(shè)計(jì)出的新化合物，它不僅針對(duì)原始型白血病Bcr-Abl，而且針對(duì)抵抗現(xiàn)有酪氨酸激酶抑制劑的突變亞型，包括目前沒(méi)有有效治療藥物的T315I突變型Bcr-Abl，現(xiàn)正處于關(guān)鍵性的名為PACE的試驗(yàn)階段（在CML和費(fèi)城染色體陽(yáng)性急性淋巴細(xì)胞白血病，即Ph+ALL，并在先前對(duì)治療藥物耐藥的患者中進(jìn)行）。Ariad公司計(jì)劃在對(duì)取得這些試驗(yàn)的數(shù)據(jù)審核后于2012年夏天遞交美國(guó)和歐洲監(jiān)管機(jī)構(gòu)。在2011年12月召開(kāi)美國(guó)血液學(xué)會(huì)會(huì)議中報(bào)告的中期數(shù)據(jù)表明，在PACE試驗(yàn)中先前標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的所有慢性髓性白血病患者中有近半數(shù)有明顯應(yīng)答。對(duì)其應(yīng)答的39%患者達(dá)到完全緩解。所謂“明顯”應(yīng)答系指骨髓指標(biāo)至少有2/3記錄回復(fù)正常。使外界對(duì)該公司充滿信心[9]。

Ariad公司預(yù)計(jì)在2013年第一季度將ponatinib推上市場(chǎng)，該公司已經(jīng)為上市銷售ponatinib做好準(zhǔn)備。在臨床應(yīng)用的定位方面，該公司擬將其作為對(duì)付CML的一線藥物，在治療耐藥患者中擴(kuò)大應(yīng)用。

6 regorafenib（代號(hào)BAY 73-4506）

開(kāi)發(fā)者：拜耳保?。˙ayer HealthCare），其合作伙伴為Onyx制藥公司。主適應(yīng)證：結(jié)腸直腸癌。預(yù)計(jì)年內(nèi)遞交直腸癌新藥申請(qǐng)。

拜耳公司指望regorafenib成為其抗癌藥后備產(chǎn)品中的一個(gè)佼佼者，乃至未來(lái)的重磅炸彈產(chǎn)品，以期從它獲得研究開(kāi)發(fā)投資回報(bào)。2012年這家德國(guó)制藥商已經(jīng)從該多激酶抑制劑的一組III期試驗(yàn)獲得肯定數(shù)據(jù)，支持其將這個(gè)適用于多種類型癌癥的實(shí)驗(yàn)性藥物推向市場(chǎng)。

regorafenib作用于基質(zhì)和致癌受體酪氨酸激酶，對(duì)VEGFR2-TIE2酪氨酸激酶有雙重抑制作用，顯示出抗血管生成活性。

兩批后期試驗(yàn)數(shù)據(jù)為regorafenib治療胃腸道間質(zhì)瘤和直腸癌的獲準(zhǔn)申請(qǐng)鋪平了道路。這項(xiàng)在侵襲性直腸癌患者中進(jìn)行的III期CORRECT試驗(yàn)中，該藥使總體生存率提高29%，接受該藥治療的患者中位總體PFS時(shí)間為6.4個(gè)月，而安慰劑組為5個(gè)月。3月下旬，該公司公布了后期GRID試驗(yàn)初步數(shù)據(jù)，接受regorafenib的胃腸道間質(zhì)瘤患者達(dá)到其主要目標(biāo)，相比對(duì)照組總體PFS時(shí)間較長(zhǎng)[10-11]。

拜耳公司表示，2012年晚些時(shí)候它將遞交結(jié)腸直腸癌適應(yīng)證新藥批準(zhǔn)申請(qǐng)，同時(shí)也爭(zhēng)取將其用于胃腸道間質(zhì)瘤。Onyx制藥公司將獲得regorafenib銷售的20%收益。之前Onyx曾經(jīng)對(duì)拜耳研究人員開(kāi)發(fā)的regorafenib是否模仿Nexavar產(chǎn)生糾紛，最終雙方達(dá)成和解。

Onyx從拜耳的這項(xiàng)合作協(xié)議獲得1.6億美元前期付費(fèi)。這可能只是日后regorafenib帶來(lái)的年銷售額的零頭，倘若regorafenib用于多種類型的腫瘤治療，預(yù)計(jì)最終年收入可達(dá)10億美元以上。

7 talimogene laherparepvec（代號(hào)OncoVex）

安進(jìn)（Amgen）公司開(kāi)發(fā)（2011年收購(gòu)BioVex 公司，獲得該項(xiàng)目）；主適應(yīng)證：黑色素瘤。

安進(jìn)公司何時(shí)披露talimogene laherparepvec對(duì)晚期黑色素瘤患者免疫治療的結(jié)果，人們正翹首以待。2012年1月，該公司（擬任）首席執(zhí)行官Robert Bradway在美國(guó)加州橡樹(shù)谷一次報(bào)告中承諾2012年將公布的這項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)。

是否要將talimogene laherparepvec保留在該公司最優(yōu)先的10個(gè)項(xiàng)目名單中，這對(duì)安進(jìn)至關(guān)重要。驅(qū)使該公司最終于2011年決定，以可能達(dá)到10億美元價(jià)格收購(gòu)該藥開(kāi)發(fā)者BioVex，后者多年前公布了一份令人印象深刻的中期試驗(yàn)數(shù)據(jù)。2011年安進(jìn)公司選擇終止talimogene laherparepvec用于頭部和頸部癌的一項(xiàng)后期研究，涉及該藥用于非黑色素瘤的其它研究也一并被擱置。安進(jìn)公司的這筆交易似乎有些被動(dòng)。

黑色素瘤是一個(gè)重要的公眾健康問(wèn)題。晚期黑色素瘤生存時(shí)間為6個(gè)月至2年，目前治療手段很少。淺表黑色素瘤病變可從皮膚移除，但如果這種致命的癌癥在腸內(nèi)或身體其它組織的發(fā)展，預(yù)后較差。

最近發(fā)現(xiàn)，這種致命的皮膚癌在青壯年和年輕婦女中的發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，而talimogene laherparepvec在這方面顯示出很大希望，試驗(yàn)證實(shí)它能夠消除一些患者的黑色素瘤。在一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)中有8名患者完全恢復(fù)。盡管這只是一項(xiàng)小型的中期研究獲得的結(jié)果，當(dāng)時(shí)安進(jìn)公司投下4.25億美元現(xiàn)金得到了BioVex[12-13]。

期待中的這項(xiàng)OncoVex治療黑色素瘤的III期試驗(yàn)結(jié)果將揭示這一風(fēng)險(xiǎn)很大的收購(gòu)賭注是否值得。

8 trastuzumab emtansine（代號(hào)T-DM1）

羅氏（Roche）/基因泰克（Genentech）開(kāi)發(fā)，Immuno Gen為合作伙伴。主適應(yīng)證：乳腺癌。

T-DM1在2010年曾遭FDA拒絕，不過(guò)第2次嘗試看來(lái)是勝券在握。

羅氏已已經(jīng)匯集了后期試驗(yàn)數(shù)據(jù)，以尋求FDA的首肯，該公司預(yù)期在年內(nèi)向美國(guó)和歐盟藥政當(dāng)局遞交這個(gè)重磅炸彈級(jí)產(chǎn)品的新藥申請(qǐng)。

羅氏下屬基因泰克開(kāi)發(fā)的T-DM1，是Herceptin（trastuzumab，曲妥珠單抗，國(guó)內(nèi)獲準(zhǔn)注冊(cè)名赫賽?。┡c化療藥DM1（maytansine，美登木素）的一個(gè)偶聯(lián)物，為判斷乳腺癌預(yù)后的重要因子人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（HER2）陽(yáng)性的乳腺癌治療提供了有力武器。該公司原本就在生產(chǎn)銷售Herceptin，它在T-DM1中作為一種靶向作用的抗體成分。2012年3月公布的一項(xiàng)名為EMILIA的III期臨床試驗(yàn)的結(jié)果顯示，接受T-DM1治療的患者總體PFS時(shí)間較接受乳腺癌藥lapatinib（拉帕替尼）和化療藥Xeloda（capecitabine，卡培他濱，國(guó)內(nèi)獲準(zhǔn)注冊(cè)名希羅達(dá)）更長(zhǎng)，詳細(xì)結(jié)果將在稍后的科學(xué)會(huì)議報(bào)告[14-17]。

羅氏希望盡快使T-DM1進(jìn)入市場(chǎng)。這個(gè)新藥可以鞏固該公司在HER2驅(qū)使癌細(xì)胞生長(zhǎng)的這類乳腺癌（在乳腺癌中占15%至20%）治療中的領(lǐng)先地位。有一些針對(duì)這類腫瘤的其它藥物有望在未來(lái)幾年內(nèi)面世，包括廉價(jià)的Herceptin仿制藥。

盡管有這些競(jìng)爭(zhēng)，經(jīng)濟(jì)分析師預(yù)測(cè)T-DM1如果獲準(zhǔn)，它的全球年銷售額將超過(guò)10億美元。例如，摩根大通生物技術(shù)分析師Cory Kasimov估計(jì)它的最高銷售可達(dá)約35億美元，并斷定這個(gè)實(shí)驗(yàn)性治療藥獲批有85%勝算。對(duì)這家全球最大的抗癌藥制造商羅氏公司和提供偶聯(lián)技術(shù)的ImmunoGen公司而言這些數(shù)字有特殊意義。

9 tivozanib（代號(hào)AV-951）

Aveo Pharmaceuticals開(kāi)發(fā)。合作伙伴：安斯泰來(lái)制藥（Astellas Pharma）。主適應(yīng)證：腎細(xì)胞癌。

2012年Aveo制藥公司獲得了其重點(diǎn)項(xiàng)目tivozanib一項(xiàng)關(guān)鍵性試驗(yàn)的利好數(shù)據(jù)，該藥可能成為一種安全有效的新一代腎細(xì)胞腎癌治療藥。tivozanib有望于2012年夏天向FDA遞交新藥申請(qǐng)。

轉(zhuǎn)移性腎癌患者治療領(lǐng)域已有不少藥物品種，自2005年7月至今美國(guó)FDA已批準(zhǔn)7個(gè)腎癌藥物。tivozanib系喹啉脲衍生物，對(duì)患者有某些優(yōu)勢(shì)，Aveo對(duì)此大加宣揚(yáng)。如果它能獲準(zhǔn)，Aveo制藥和安斯泰來(lái)制藥都可從中獲益。

目前，業(yè)界觀察家正在等待Aveo在2012年6月美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年度會(huì)議公布III期臨床TiVo試驗(yàn)詳細(xì)數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)將提供一個(gè)更清晰的tivozanib這個(gè)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）所有3種受體的阻滯劑如何匹敵可能與之相比的藥物，諸如Onyx制藥公司的Nexavar和輝瑞公司的Sutent（sunitinib malate，蘋(píng)果酸舒尼替尼，國(guó)內(nèi)注冊(cè)名索坦）的清晰輪廓。輝瑞公司在2012年1月還搶先使其另一個(gè)VEGF抑制劑axitinib（阿西替尼，商品名Inlyta）作為晚期腎癌二線治療藥獲得了FDA批準(zhǔn)。

在II期臨床研究中，tivozanib在晚期腎細(xì)胞癌（renal cell carcinoma，RCC）治療組患者中的總體PFS時(shí)間達(dá)到11.7個(gè)月，在經(jīng)腎切除手術(shù)的腎明細(xì)胞癌患者中，采用tivozanib治療總體PFS時(shí)間為14.8個(gè)月，而舒尼替尼在初治腎明細(xì)胞RCC中的總體PFS時(shí)間為11月。同時(shí)，安全性評(píng)價(jià)研究中發(fā)現(xiàn)與其它血管內(nèi)皮因子受體抑制劑治療藥物相比tivozanib明顯減少非靶向毒性[18]。

Aveo公司希望通過(guò)將tivozanib作為侵襲性腎癌一線治療藥躋身腎癌市場(chǎng)。該公司證實(shí)，在有517名患者參與的TIVO-1研究中，接受該藥治療的患者總體PFS時(shí)間中位數(shù)為11.9個(gè)月，與之相比接受Nexavar組為9.1個(gè)月。Aveo還想證實(shí)該藥在類似藥物中屬于副作用較低者，以至于可以在市場(chǎng)上顯示其與眾不同，高出一籌。

10 af l ibercept（代號(hào) Zaltrap）

開(kāi)發(fā)者：賽諾菲（Sanof i）和Regeneron公司。主適應(yīng)證：結(jié)腸直腸癌。

賽諾菲和Regeneron制藥公司的Zaltrap爭(zhēng)取獲得FDA批準(zhǔn)用于結(jié)腸直腸癌治療有堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，2011年在一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)中獲得了肯定的生存數(shù)據(jù)。4月初，美國(guó)FDA宣布同意給予優(yōu)先審批。

af l ibercept為一種可溶性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體融合蛋白，新型的血管生成抑制劑。2011年11月被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療濕性黃斑變性。它也被研究用于治療腫瘤。

盡管Zaltrap在前列腺癌和肺癌的幾項(xiàng)大型研究中沒(méi)有過(guò)關(guān)，最近賽諾菲和Regeneron公司透露，該藥的一項(xiàng)前列腺癌后期研究沒(méi)有符合總體生存終點(diǎn)指標(biāo)，限制了它的商業(yè)潛力，但這個(gè)抗血管生成藥在攻克結(jié)腸直腸癌方面卻已顯示出良好的前景。幾項(xiàng)國(guó)際多中心III期VELOUR研究顯示：對(duì)于無(wú)法切除、一線接受以?shī)W沙利鉑（oxaliplatin）為基礎(chǔ)化療失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，氟尿嘧啶（f l uorouracil）＋亞葉酸鈣（calcium folinate）＋伊立替康（irinotecan）聯(lián)合af l ibercept治療的中位總體PFS時(shí)間達(dá)到13.50個(gè)月，較聯(lián)用安慰劑組的12.06個(gè)月延長(zhǎng)[19-20]。

鑒于在肺癌和前列腺癌研究中遭受失敗，Zaltrap成為重磅炸彈藥物的希望破滅。不過(guò)基于結(jié)腸癌的數(shù)據(jù)，Zaltrap可能為該公司帶來(lái)2億美元年銷售額。Regeneron是一家小公司，Zaltrap的批準(zhǔn)對(duì)其則有舉足輕重的影響。

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