湯玉茗

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院消化科 上海 200025）

自20世紀(jì)80年代奧美拉唑上市后，各種質(zhì)子泵抑制劑便以高效、低毒的特性迅速成為酸相關(guān)疾病治療的主要用藥。不過(guò)，經(jīng)過(guò)20多年的臨床廣泛應(yīng)用，質(zhì)子泵抑制劑的潛在安全性問(wèn)題也逐漸浮現(xiàn)并受到國(guó)內(nèi)、外學(xué)者的重視，其中主要包括質(zhì)子泵抑制劑與礦物質(zhì)和維生素的吸收、與難辨梭狀芽胞桿菌相關(guān)性腹瀉（Clostridium difficile-associated diarrhea, CDAD）、與肺部感染、與氯吡格雷的相互作用以及與萎縮性胃炎、胃息肉、胃癌和類(lèi)癌的關(guān)系等問(wèn)題。

1 與礦物質(zhì)和維生素吸收的關(guān)系

1.1 與骨質(zhì)疏松及骨折的關(guān)系

人體中的鈣主要以離子狀態(tài)在小腸中被吸收，酸性環(huán)境有助于鈣的吸收過(guò)程：碳酸鈣的分解率在pH為1時(shí)達(dá)96%，在pH為6.1時(shí)降至23%[1]。質(zhì)子泵抑制劑的抑酸作用會(huì)導(dǎo)致腸道鈣吸收障礙、從而打破鈣在骨骼內(nèi)的穩(wěn)定狀態(tài)，長(zhǎng)期使用可引起整個(gè)機(jī)體的鈣的失衡，由此提高骨質(zhì)疏松和骨折的發(fā)生率[2]。有研究表明，使用質(zhì)子泵抑制劑≥5年患者的骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)提高1.62倍；使用質(zhì)子泵抑制劑≥7年患者的髖部骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)提高4.55倍；使用質(zhì)子泵抑制劑6～12個(gè)月患者的髖部及脊柱骨折風(fēng)險(xiǎn)也有提高[3-5]。質(zhì)子泵抑制劑提高骨折的風(fēng)險(xiǎn)似乎有時(shí)間效應(yīng)：使用質(zhì)子泵抑制劑1、2、3和4年患者的髖部骨折的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)分別為1.22、1.41、1.54和1.59[6]。但也有研究認(rèn)為，隨著質(zhì)子泵抑制劑使用時(shí)間的延長(zhǎng)，患者骨折風(fēng)險(xiǎn)有所降低[7]。

1.2 與鐵缺乏的關(guān)系

鐵鹽必須在胃酸作用下解離成可溶性鐵離子后才能被吸收。質(zhì)子泵抑制劑抑制胃酸，患者長(zhǎng)期高劑量使用后的有機(jī)鐵和無(wú)機(jī)鐵在十二直腸的吸收都會(huì)減少，可能導(dǎo)致缺鐵性貧血。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期使用質(zhì)子泵抑制劑患者的血紅蛋白、紅細(xì)胞比容和紅細(xì)胞平均體積等參數(shù)均有所下降[8]。

1.3 與維生素B12缺乏的關(guān)系

食物中的維生素B12需經(jīng)胃酸及胃蛋白酶的蛋白水解作用才能與食物蛋白分離，游離出來(lái)的維生素B12與R蛋白及內(nèi)因子結(jié)合并在到達(dá)回腸末端后被吸收。質(zhì)子泵抑制劑會(huì)降低胃內(nèi)酸度，可導(dǎo)致食物中維生素B12的吸收減少。但這一作用并不顯著，只有在老年患者中或長(zhǎng)期大劑量使用時(shí)才會(huì)出現(xiàn)維生素B12的吸收減少[9]。

1.4 與維生素C吸收的關(guān)系

質(zhì)子泵抑制劑所致高pH環(huán)境會(huì)降低維生素C的穩(wěn)定性，從而降低胃液中維生素C的濃度。具有抗氧化作用的維生素C的減少將導(dǎo)致胃液中亞硝酸鹽水平升高[10]。

2 與CDAD的關(guān)系

以往認(rèn)為難辨梭狀芽胞桿菌導(dǎo)致的醫(yī)院獲得性感染性腹瀉是由于過(guò)度使用抗生素引起的，但近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，質(zhì)子泵抑制劑的使用與難辨梭狀芽胞桿菌感染也存在一定的關(guān)系。Aseeri等[11]進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性病例對(duì)照研究分析了可能與CDAD相關(guān)的7個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素（包括質(zhì)子泵抑制劑或H2受體拮抗劑的使用、腎功能衰竭、糖尿病、免疫抑制、惡性腫瘤和胃腸道疾?。?，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CDAD的發(fā)生與質(zhì)子泵抑制劑的使用及腎功能衰竭存在相關(guān)性。近期完成的一項(xiàng)納入23項(xiàng)研究近300 000例患者的薈萃分析也提示，使用質(zhì)子泵抑制劑患者的CDAD發(fā)生率提高了65%[12]。

3 與肺部感染的關(guān)系

質(zhì)子泵抑制劑的抑酸作用會(huì)導(dǎo)致胃內(nèi)pH升高，使經(jīng)口攝入的病原體易定植于胃內(nèi)，造成胃內(nèi)細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)。帶菌胃液的反流還可繼發(fā)性地造成咽部細(xì)菌定植。當(dāng)咽部的分泌物或反流到咽部的胃液被誤吸時(shí)，所含細(xì)菌就可能進(jìn)入下呼吸道繁殖、引起肺炎。

3.1 與社區(qū)獲得性肺炎（community-acquired pneumonia,CAP）的關(guān)系

與質(zhì)子泵抑制劑使用相關(guān)的CAP主要為肺炎球菌感染性肺炎。使用質(zhì)子泵抑制劑患者的CAP發(fā)生率提高近2倍，但CAP的嚴(yán)重程度與是否使用質(zhì)子泵抑制劑無(wú)關(guān)[13]。需指出的是，隨著使用質(zhì)子泵抑制劑時(shí)間的延長(zhǎng)，CAP的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)似會(huì)有所下降。Giuliano等[14]的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，在使用質(zhì)子泵抑制劑治療初期、尤其是使用時(shí)間＜30 d或使用高劑量的質(zhì)子泵抑制劑會(huì)提高CAP的發(fā)生率。其中，剛開(kāi)始使用質(zhì)子泵抑制劑時(shí)的比值比（odds ratio, OR）為1.39、使用質(zhì)子泵抑制劑＜30 d的OR為1.65，使用高劑量質(zhì)子泵抑制劑的OR為1.50、使用低劑量質(zhì)子泵抑制劑的OR為1.17。使用質(zhì)子泵抑制劑＞180 d與CAP無(wú)相關(guān)性（OR＝1.10）。

3.2 與醫(yī)院獲得性肺炎（hospital-acquired pneumonia,HAP）的關(guān)系

基于質(zhì)子泵抑制劑使用與CAP相關(guān)，Herzig等[15]研究了質(zhì)子泵抑制劑與HAP間的關(guān)系。這項(xiàng)大型的以醫(yī)院為基礎(chǔ)的藥物流行病學(xué)隊(duì)列研究共納入63 878例住院患者（其中使用抑酸藥物者占52%），結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用抑酸藥物患者的HAP風(fēng)險(xiǎn)提高了30%。亞組分析顯示，質(zhì)子泵抑制劑與HAP風(fēng)險(xiǎn)提高顯著相關(guān)，而H2受體拮抗劑則與之無(wú)顯著相關(guān)性。中國(guó)的一項(xiàng)回顧性研究也發(fā)現(xiàn)，重癥監(jiān)護(hù)病房中腦出血患者使用質(zhì)子泵抑制劑預(yù)防應(yīng)激性潰瘍后的HAP發(fā)生率有所提高[16]。

4 與氯吡格雷的相互作用

對(duì)質(zhì)子泵抑制劑與氯吡格雷間的藥物相互作用一直存在爭(zhēng)議。2009年Juurlink等[17]發(fā)表的一項(xiàng)大型研究（n＝13 636）結(jié)果顯示，共用氯吡格雷和質(zhì)子泵抑制劑會(huì)提高患者的再梗死風(fēng)險(xiǎn)。同年《JAMA（美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志）》上發(fā)表的一項(xiàng)研究結(jié)果提示，在接受氯吡格雷治療期間服用質(zhì)子泵抑制劑的急性冠脈綜合征患者因急性冠脈綜合征而再次入院的風(fēng)險(xiǎn)提高[18]。質(zhì)子泵抑制劑與氯吡格雷相互作用的機(jī)制與它們均經(jīng)細(xì)胞色素P450酶（cytochrome P450, CYP）代謝有關(guān)。質(zhì)子泵抑制劑可競(jìng)爭(zhēng)性地抑制CYP 2C19同功酶的活性，從而降低氯吡格雷的血藥濃度，使其抑制血小板聚集的能力下降，導(dǎo)致缺血性心血管事件發(fā)生率升高。由于不同的質(zhì)子泵抑制劑的代謝對(duì)CYP的依賴(lài)程度不同，故對(duì)氯吡格雷的影響也不同。Juurlink等進(jìn)行的研究也發(fā)現(xiàn)，奧美拉唑、蘭索拉唑或雷貝拉唑會(huì)使心肌梗死復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)顯著提高，而不抑制CYP 2C19同功酶的泮托拉唑卻與因再次心肌梗死而入院的風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)。除泮托拉唑外，另有研究顯示，埃索美拉唑?qū)β冗粮窭椎目寡“寤钚砸矡o(wú)影響[19]。

2010年發(fā)表于《N Engl J Med（新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志）》上的一項(xiàng)研究提示，使用質(zhì)子泵抑制劑可降低接受氯吡格雷和阿司匹林雙重抗血小板治療患者的上消化道出血風(fēng)險(xiǎn)，且未發(fā)現(xiàn)共用氯吡格雷和質(zhì)子泵抑制劑患者出現(xiàn)嚴(yán)重的心血管副作用[20]。最近又有一項(xiàng)大規(guī)模的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，共用質(zhì)子泵抑制劑和氯吡格雷雖可導(dǎo)致全因死亡率輕度增加，但并不會(huì)提高主要心血管事件風(fēng)險(xiǎn)[21]。今后仍需進(jìn)行更多的研究，以進(jìn)一步確定如何共用質(zhì)子泵抑制劑和氯吡格雷才能使患者最大程度地獲益。

5 與萎縮性胃炎、胃息肉、胃癌和類(lèi)癌的關(guān)系

5.1 與萎縮性胃炎的關(guān)系

長(zhǎng)期使用質(zhì)子泵抑制劑會(huì)增加胃體為主型的萎縮性胃炎發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。幽門(mén)螺桿菌在其中起著重要作用，可能是質(zhì)子泵抑制劑的抑酸作用使局部微環(huán)境更適合幽門(mén)螺桿菌生存、從而導(dǎo)致炎癥反應(yīng)加重和萎縮性胃炎發(fā)展加速所致。

5.2 與胃息肉的關(guān)系

長(zhǎng)期使用質(zhì)子泵抑制劑會(huì)使胃底腺息肉的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加4倍[22]。不過(guò)，這些息肉幾乎不會(huì)發(fā)生惡變。在荷蘭107例有胃底腺息肉的質(zhì)子泵抑制劑使用者中，只有1例的胃息肉發(fā)生了低級(jí)別的不典型增生[23]。目前認(rèn)為，胃底腺息肉的發(fā)生是反應(yīng)性的，可能與包含擴(kuò)張腺體的表面上皮的損傷修復(fù)有關(guān)。

5.3 與胃癌的關(guān)系

從理論上說(shuō)，胃癌的發(fā)生可能與質(zhì)子泵抑制劑引起的胃體腺萎縮、胃泌素濃度增加和胃內(nèi)維生素C濃度降低等有關(guān)[24]。Hagiwara等[25]對(duì)幽門(mén)螺桿菌感染的蒙古沙鼠的研究發(fā)現(xiàn)，加用奧美拉唑治療6個(gè)月后，沙鼠的胃體明顯萎縮、胃腺癌發(fā)生率顯著提高。近期完成的一項(xiàng)納入5 980例胃癌患者的薈萃分析顯示，使用抑酸藥物會(huì)提高胃癌風(fēng)險(xiǎn)（調(diào)整后OR＝1.42，其中使用質(zhì)子泵抑制劑和H2受體拮抗劑者的調(diào)整后OR分別為1.39和1.40）[26]。但這些研究有局限性、特別是前瞻性研究很少，故今后仍需進(jìn)行更多的大規(guī)模研究來(lái)確定質(zhì)子泵抑制劑與胃癌間的關(guān)系。

5.4 與類(lèi)癌的關(guān)系

長(zhǎng)期使用質(zhì)子泵抑制劑會(huì)引起血清胃泌素濃度的反應(yīng)性升高、刺激腸嗜鉻樣細(xì)胞增生，這可能誘發(fā)類(lèi)癌。曾有質(zhì)子泵抑制劑引起的高胃泌素血癥在雌性老鼠中誘發(fā)胃類(lèi)癌的報(bào)道，但既往一直沒(méi)有人使用質(zhì)子泵抑制劑后產(chǎn)生類(lèi)癌的報(bào)道。2012年Jianu等[27]在2例使用質(zhì)子泵抑制劑12～13年的胃食管反流病患者的泌酸區(qū)黏膜中發(fā)現(xiàn)有實(shí)質(zhì)性腫塊，經(jīng)組織學(xué)檢查確認(rèn)為分化良好的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。對(duì)泌酸區(qū)黏膜的活組織檢查提示腸嗜鉻樣細(xì)胞增生，但停用質(zhì)子泵抑制劑后腫瘤有所縮小，腸嗜鉻樣細(xì)胞增生也有轉(zhuǎn)歸。Jianu等認(rèn)為，質(zhì)子泵抑制劑引起的高胃泌素血癥也可能在人體中誘發(fā)類(lèi)癌。

6 結(jié)語(yǔ)

雖然質(zhì)子泵抑制劑治療酸相關(guān)疾病的療效優(yōu)異，但應(yīng)避免不必要的長(zhǎng)期用藥。對(duì)于確實(shí)需要長(zhǎng)期使用質(zhì)子泵抑制劑的患者，臨床醫(yī)生須考慮到質(zhì)子泵抑制劑的潛在風(fēng)險(xiǎn)，建議用藥期間定期監(jiān)測(cè)骨密度、維生素B12和血鐵水平，關(guān)注呼吸道和腸道感染情況并定期進(jìn)行內(nèi)窺鏡檢查，對(duì)共用氯吡格雷的心血管疾病患者還需與心血管科醫(yī)生保持密切聯(lián)系。

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