李文婷 陳勝良

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化科、上海市消化疾病研究所 上海 200001）

質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitors, PPI）通過(guò)抑制胃底和胃體黏膜中壁細(xì)胞膜上向胞外釋放胃酸的H+/K+-ATP酶減少胃酸分泌，能在胃酸所及范圍內(nèi)產(chǎn)生滿足受損黏膜修復(fù)的pH環(huán)境，由此產(chǎn)生緩解胃酸相關(guān)癥狀的治療作用。已知壁細(xì)胞接收胞外調(diào)控機(jī)制的調(diào)控，啟動(dòng)產(chǎn)生胃酸的功能性細(xì)胞器結(jié)構(gòu)主要包括細(xì)胞膜上的組胺H2受體、胃泌素受體和乙酰膽堿的M受體等。這些受體與配基結(jié)合后會(huì)通過(guò)受體后的胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)啟動(dòng)壁細(xì)胞內(nèi)Cl-和H+的產(chǎn)生，最后經(jīng)由壁細(xì)胞膜上的H+通道（也稱質(zhì)子泵）排入胃腔。由于PPI作用于質(zhì)子泵上的H+/K+-ATP酶，能阻斷壁細(xì)胞分泌胃酸的最后一個(gè)通道、不可逆地“關(guān)閉”質(zhì)子泵，故其抑酸作用強(qiáng)且徹底，是目前治療胃酸相關(guān)疾病最有效的一類藥物。自20世紀(jì)80年代PPI進(jìn)入臨床應(yīng)用以來(lái)，胃酸相關(guān)疾病的治療水平得到了極大的提高。PPI的問(wèn)世在胃酸相關(guān)疾病治療領(lǐng)域中具有里程碑性的重要意義。不過(guò)，由于胃酸只是胃酸相關(guān)疾病多種發(fā)病機(jī)制中的一個(gè)環(huán)節(jié)，故PPI的治療作用仍存在一定的局限性。本文就PPI的臨床適應(yīng)證及長(zhǎng)期使用的安全性問(wèn)題作一綜述。

1 臨床適應(yīng)證

1.1 治療胃食管反流?。╣astroesophageal reflux disease,GERD）

GERD的治療目標(biāo)是消除因胃內(nèi)容物反流入食管或超食管范圍區(qū)域引發(fā)的癥狀以及愈合因反流物造成的食管黏膜損傷[1]。作為GERD的首選治療藥物，PPI治療GERD的達(dá)標(biāo)要求分別是：①滿足修復(fù)胃酸相關(guān)黏膜損傷的pH環(huán)境，使局部pH＞4的時(shí)間超過(guò)18 h/d；②滿足胃酸敏感感覺(jué)受體（辣椒素的TRVP1受體、三磷酸腺苷的P2X受體、腺苷的A1/A2a受體和5-羥色胺的5-HT3受體等）不至于產(chǎn)生酸相關(guān)的感覺(jué)增益，使環(huán)境pH＞5～6。從理論上講，PPI治療GERD的療效和劑量間存在著正相關(guān)關(guān)系。研究顯示，對(duì)以常規(guī)劑量治療療效不理想（癥狀嚴(yán)重程度改善＜50%，占27%～42%）的患者，給予加倍或更高劑量治療仍可使近50%患者的反流癥狀得到滿意的緩解。需指出的是，胃酸并非是造成GERD癥狀或相關(guān)黏膜損傷的唯一原因（造成GERD癥狀的原因包括胃酸刺激、其他反流物刺激、食管運(yùn)動(dòng)紊亂和食管對(duì)化學(xué)或物理刺激感受反應(yīng)的敏感性增高等；致黏膜損傷的化學(xué)反流物還包括膽汁酸和消化酶等，同時(shí)有研究顯示反流物致黏膜改變的主要作用物是其中的胃蛋白酶成分）。聯(lián)合使用促動(dòng)力藥物對(duì)PPI有增效作用。研究顯示，聯(lián)合使用促動(dòng)力藥物可使PPI的血藥濃度峰值提前且增加其整個(gè)血藥濃度曲線下的面積[2]。

1.2 治療消化性潰瘍

在去除病因（如根除幽門螺桿菌感染）的基礎(chǔ)上，PPI仍是治療消化性潰瘍的首選藥物[3]。愈合消化性潰瘍的抑酸達(dá)標(biāo)要求是使局部pH＞3的時(shí)間超過(guò)18 h/d。目前相關(guān)臨床診治指南推薦的療程是8周。不過(guò)，因在導(dǎo)致潰瘍的致病因素中源于宿主或環(huán)境的因素大多難以避免，故臨床實(shí)踐中強(qiáng)調(diào)PPI的維持治療。維持治療時(shí)推薦以癥狀為參考按需或間斷（上消化道癥狀不明顯時(shí)）服藥。

1.3 治療上消化道出血

PPI是治療胃酸所及黏膜范圍的上消化道出血的最重要藥物之一[3]，任何原因引起的胃酸所及黏膜范圍的出血都是PPI的適應(yīng)證，且PPI的使用以及急癥內(nèi)窺鏡檢查和處置被認(rèn)為是急性分靜脈曲張上消化道出血的一線最有效治療措施。PPI治療達(dá)標(biāo)的要求是出血黏膜創(chuàng)面局部pH＞6的時(shí)間超過(guò)20 h/d，這樣才能使血小板有效凝集并釋放凝血因子Ⅲ（組織凝血因子）而啟動(dòng)血管外凝血機(jī)制。對(duì)非靜脈曲張上消化道出血，PPI的使用以及急癥內(nèi)窺鏡檢查和處置同樣是首要治療措施。內(nèi)窺鏡檢查和處置前、后使用大劑量PPI能夠改善內(nèi)窺鏡的治療效果，減少再出血和內(nèi)窺鏡重復(fù)治療的幾率。

1.4 根除幽門螺桿菌

PPI是根除幽門螺桿菌治療方案的重要組分[4]，其作用為維持抗生素作用的pH環(huán)境，達(dá)標(biāo)要求是使幽門螺桿菌所處的環(huán)境pH＞5的時(shí)間超過(guò)18 h/d。PPI及其使用劑量是決定根除幽門螺桿菌治療方案有效率的重要因素。

1.5 治療功能性消化不良

PPI也被推薦用于緩解胃酸相關(guān)的消化不良癥狀[5]。上腹痛、燒灼感以及其他空腹?fàn)顟B(tài)下出現(xiàn)的上消化道癥狀被認(rèn)為與胃酸刺激有關(guān)。不過(guò)，按癥狀類型推薦使用PPI或促動(dòng)力藥物（包括聯(lián)用）對(duì)消化不良癥狀的改善作用并不明顯。歐美的研究顯示，對(duì)幽門螺桿菌篩查陰性、內(nèi)窺鏡檢查無(wú)器質(zhì)性改變發(fā)現(xiàn)的消化不良患者，PPI改善消化不良癥狀的有效率只有7%～10%。PPI改善消化不良癥狀的療效與PPI的種類或劑量無(wú)關(guān)，與組胺H2受體拮抗劑治療的療效相比也無(wú)顯著差異。

1.6 治療急性胰腺炎

PPI能減少胃酸分泌及其對(duì)胃和十二指腸近端的刺激，從而產(chǎn)生減少胰腺分泌的作用[6]。因此，PPI在治療急性胰腺炎等胰腺疾病中亦屬于一線用藥。不過(guò)，PPI治療急性胰腺炎有效可能還涉及到其他的作用機(jī)制。有文獻(xiàn)報(bào)道稱，泮托拉唑可能對(duì)胰腺炎癥具有直接的治療作用。

1.7 治療其他胃腸道疾病或功能紊亂

胃酸對(duì)小腸內(nèi)消化效率的影響大致可分為兩種情形：一方面，在生理狀態(tài)下，胃酸和食物同時(shí)進(jìn)入小腸會(huì)引起膽道和胰腺管向小腸內(nèi)釋放消化酶和膽汁酸，這是啟動(dòng)小腸內(nèi)消化活動(dòng)的因素之一；另一方面，如果胃酸過(guò)強(qiáng)或過(guò)快進(jìn)入小腸，由于pH過(guò)低不利于消化酶的激活，也會(huì)影響消化效率。此外，進(jìn)食后食物對(duì)胃黏膜的刺激會(huì)引起胃結(jié)腸反射，而胃酸能夠增強(qiáng)餐后胃擴(kuò)張以及胃黏膜對(duì)表面刺激感受的敏感性，使部分患者產(chǎn)生更強(qiáng)的胃結(jié)腸反射，表現(xiàn)出餐后不能控制的排便癥狀即所謂的“慢性腹瀉伴餐后急促排便（chronic diarrhea and postprandial urgency, CDPPU）”。PPI治療CDPPU有明顯療效[7]。另有學(xué)者在一篇對(duì)消化酶補(bǔ)充療法治療慢性腹瀉的綜述中推薦，對(duì)經(jīng)補(bǔ)充消化酶仍不能滿意地改善腹瀉癥狀的患者，可考慮聯(lián)用PPI以進(jìn)一步改善消化不良并提高消化酶對(duì)腹瀉的治療療效。

2 長(zhǎng)期使用的安全性

盡管PPI在胃酸相關(guān)疾病治療中具有極其重要的地位，但胃酸只是這些疾病的重要的致病環(huán)節(jié)之一且多數(shù)情況下不是始動(dòng)環(huán)節(jié)，故多數(shù)胃酸相關(guān)疾病的治療需要長(zhǎng)期使用PPI。不過(guò)，胃酸對(duì)維持消化道的正常生理功能至關(guān)重要，如是抵御食物中細(xì)菌的第一道防線、是維持消化吸收環(huán)境和功能（胃和近端小腸的環(huán)境pH以及結(jié)腸微生態(tài)）的重要因素。因此，長(zhǎng)期大劑量使用PPI的安全性備受關(guān)注。

2.1 致胃腸道腫瘤的顧慮

對(duì)長(zhǎng)期使用PPI會(huì)增加消化道腫瘤發(fā)生的顧慮源自PPI可引起高胃泌素血癥[8]。PPI能減少胃酸分泌，使位于胃竇和十二指腸近端的G細(xì)胞產(chǎn)生的胃泌素增加，而胃泌素具有促進(jìn)胃腸道黏膜增殖的作用。研究發(fā)現(xiàn)，約有超過(guò)30%的長(zhǎng)期使用PPI患者出現(xiàn)胃腸道黏膜神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞數(shù)目增加。不過(guò)，迄今為止尚無(wú)因長(zhǎng)期大劑量使用PPI引起胃腸道類癌的報(bào)道。長(zhǎng)期使用PPI是否會(huì)提高胃癌風(fēng)險(xiǎn)還不確定，流行病學(xué)研究也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)自PPI進(jìn)入臨床應(yīng)用后胃癌的發(fā)病率升高。但有研究顯示，長(zhǎng)期使用PPI可能與近端胃（胃底或賁門區(qū)）的增生性息肉（胃底腺）有關(guān)。PPI對(duì)結(jié)腸黏膜增殖的影響也備受關(guān)注。早年的研究就顯示，大劑量使用奧美拉唑可使小鼠結(jié)腸黏膜出現(xiàn)瘤樣增生，但在人體中未觀察到有類似現(xiàn)象。另有研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期大劑量使用PPI會(huì)引起腸道微生態(tài)的改變。鑒于PPI可引起高胃泌素血癥和腸道微生態(tài)改變，迄今尚不能排除長(zhǎng)期大劑量使用PPI會(huì)引起結(jié)腸黏膜增生性改變的可能。

2.2 促進(jìn)萎縮性胃炎的發(fā)生或進(jìn)展

盡管所有PPI的說(shuō)明書中均提及“長(zhǎng)期大劑量使用可能會(huì)加重泌酸胃黏膜的萎縮”[8]，但迄今有關(guān)PPI引起了胃黏膜萎縮的報(bào)道卻很少。來(lái)自印度的報(bào)道稱，1例患者因GERD使用PPI治療20多年，伴有幽門螺桿菌血清免疫球蛋白G抗體陽(yáng)性，被報(bào)道時(shí)的胃內(nèi)平均pH為6.57。該患者同時(shí)伴有維生素B12缺乏、貧血和外周神經(jīng)末梢炎[9]。目前權(quán)威文獻(xiàn)的經(jīng)驗(yàn)性指導(dǎo)意見(jiàn)是，對(duì)合并幽門螺桿菌感染患者，如需長(zhǎng)期大劑量使用PPI，建議首先進(jìn)行根除幽門螺桿菌感染的治療[8]。PPI能抑制胃酸分泌、使幽門螺桿菌的定植范圍向近端胃蔓延，這可能是造成胃體黏膜萎縮的重要原因。

2.3 增加感染風(fēng)險(xiǎn)

有研究報(bào)道，長(zhǎng)期大劑量使用PPI會(huì)引起腸道難辨梭狀芽胞桿菌感染[10]，但詳盡的致病機(jī)制還不了解。從理論上推測(cè)，長(zhǎng)期大劑量使用PPI會(huì)導(dǎo)致胃酸分泌過(guò)度減少、小腸的消化吸收效率降低，過(guò)剩的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)到達(dá)結(jié)腸后對(duì)腸道微生物種類將起到選擇作用并由此改變微生態(tài)，通過(guò)細(xì)菌移位機(jī)制即可增加全身其他系統(tǒng)的感染機(jī)會(huì)。不過(guò)，一項(xiàng)小樣本的慢性胰腺炎（消化酶缺乏）患者是否合并使用PPI的研究并未得到有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異的結(jié)果[11]。此外，還有研究報(bào)道，長(zhǎng)期大劑量使用PPI易使脆弱人群（老、弱或有合并癥的患者）發(fā)生社區(qū)獲得性肺炎。

2.4 導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)成分缺乏

已有較多研究關(guān)注長(zhǎng)期大劑量使用PPI是否會(huì)引起鈣、鎂、鐵等金屬離子以及微量元素或礦物質(zhì)的缺乏[8]。PPI影響鈣吸收或代謝的機(jī)制可能涉及鈣吸收障礙以及甲狀旁腺功能異常等。薈萃分析顯示，長(zhǎng)期大劑量使用PPI確會(huì)提高患骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)。不過(guò)，現(xiàn)有的數(shù)據(jù)或證據(jù)不足以推薦所有使用PPI的患者均需補(bǔ)充鈣質(zhì)或使用促進(jìn)鈣質(zhì)吸收的藥物，也不建議骨質(zhì)疏松癥患者在有PPI適應(yīng)證時(shí)需限制使用PPI。另有文獻(xiàn)報(bào)道，長(zhǎng)期大劑量使用PPI可能引起鎂離子缺乏，表現(xiàn)為肌肉抽搐和精神異常等。PPI引起低鎂血癥的機(jī)制尚未明確，但似與PPI的品種和劑量無(wú)關(guān)。組胺H2受體拮抗劑不會(huì)引起鎂離子缺乏。部分學(xué)者建議，使用PPI前應(yīng)檢測(cè)血清鎂離子水平[12]，對(duì)高危人群可改用組胺H2受體拮抗劑。也有長(zhǎng)期大劑量使用PPI致維生素B12缺乏和缺鐵性貧血的報(bào)道，但現(xiàn)同樣沒(méi)有足夠的證據(jù)支持使用PPI的患者均需補(bǔ)充維生素B12和鐵劑或限制維生素B12或鐵缺乏患者使用PPI。

2.5 藥物相互作用

從理論上講，PPI與氯吡格雷代謝途徑的競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系可能對(duì)氯吡格雷的生物利用度產(chǎn)生影響，從而提高氯吡格雷使用者發(fā)生心血管不良事件的幾率。不過(guò)，盡管已有較多的研究關(guān)注這一問(wèn)題，但迄今沒(méi)有得到確切的結(jié)論。需指出的是，不同代謝途徑的PPI對(duì)氯吡格雷代謝的影響也不同。在臨床實(shí)踐中，是否聯(lián)用氯吡格雷和PPI取決于對(duì)患者的心血管不良事件和上消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。選擇聯(lián)用的PPI品種時(shí)應(yīng)考慮患者肝臟細(xì)胞色素P450酶的代謝類型（快代謝型、慢代謝型或是中間代謝型）[13-14]。非競(jìng)爭(zhēng)性代謝的抗血小板藥物（如阿司匹林）與PPI聯(lián)用對(duì)預(yù)防高風(fēng)險(xiǎn)患者上消化道出血有益[15]。

2.6 對(duì)孕婦和胎兒的安全性

兩篇著名的文獻(xiàn)總結(jié)了PPI用于不同妊娠期（早期、中期和后期）孕婦對(duì)生活質(zhì)量、病理妊娠以及畸胎發(fā)生率的影響，一致的結(jié)論是與未使用PPI患者相比沒(méi)有顯著差異[13-14]。但有少數(shù)研究報(bào)道，懷孕前4周內(nèi)使用PPI（蘭索拉唑等個(gè)別品種）的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)＞1[16]。

2.7 其他安全性顧慮

有研究報(bào)道使用PPI患者的急性冠脈綜合征發(fā)病率提高[17]，機(jī)制研究顯示與PPI能提高血清不對(duì)稱二甲基精氨酸（asymmetric dimethylarginine, ADMA）水平有關(guān)。血清ADMA是內(nèi)源性一氧化氮合成酶的抑制劑，其水平升高在理論上會(huì)使一氧化氮合成減少，而一氧化氮是內(nèi)皮細(xì)胞分泌產(chǎn)生的維持冠脈擴(kuò)張的重要調(diào)節(jié)分子。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，PPI可抑制ADMA的降解酶二甲基精氨酸二甲基氨基水解酶（dimethylarginine dimethylaminohydrolase, DDAH），但對(duì)不同的PPI品種對(duì)DDAH的抑制作用是否相同尚不清楚。PPI引起腎功能損害和外周血白細(xì)胞減少等亦見(jiàn)有報(bào)道[18]。

3 在研PPI及意義

現(xiàn)已上市的PPI抑制胃酸分泌的作用足以達(dá)到治療胃酸相關(guān)疾病所需的抑酸強(qiáng)度，而新型PPI應(yīng)在作用時(shí)間和代謝途徑等方面有所改進(jìn)[19-20]。埃索美拉唑、左旋奧美拉唑和右旋蘭索拉唑都是現(xiàn)有PPI的光學(xué)異構(gòu)體。其他在研PPI還包括leminoprazole、tenatoprazole、ilaprazole和soraprazan等[19-20]，其中l(wèi)eminoprazole既可抑制壁細(xì)胞泌酸、又能增強(qiáng)黏液分泌以及前列腺素的生物合成，對(duì)細(xì)胞和食管黏膜有保護(hù)和修復(fù)功能。

[1] Katz PO, Gerson LB, Vela MF. Guidelines for the diagnosis and management of gastroesophageal reflux disease [J]. Am J Gastroenterol, 2013, 108(3): 308-328.

[2] Miwa H, Inoue K, Ashida K,et al. Randomised clinical trial:efficacy of the addition of a prokinetic, mosapride citrate,to omeprazole in the treatment of patients with non-erosive reflux disease — a double-blind, placebo-controlled study [J].Aliment Pharmacol Ther, 2011, 33(3): 323-332.

[3] Celiński K, Cichoz-Lach H, Madro A,et al. Non-variceal upper gastrointestinal bleeding — guidelines on management[J]. J Physiol Pharmacol, 2008, 59(Suppl 2): 215-229.

[4] Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain CA,et al. Management ofHelicobacter pyloriinfection — the Maastricht IV/Florence Consensus Report [J]. Gut, 2012, 61(5): 646-664.

[5] Lacy BE, Talley NJ, Locke GR 3rd,et al. Review article:current treatment options and management of functional dyspepsia [J]. Aliment Pharmacol Ther, 2012, 36(1): 3-15.

[6] Wu BU, Banks PA. Clinical management of patients with acute pancreatitis [J]. Gastroenterology, 2013, 144(6): 1272-1281.

[7] Dave B, Rubin W. Inhibition of gastric secretion relieves diarrhea and postprandial urgency associated with irritable bowel syndrome or functional diarrhea [J]. Dig Dis Sci, 1999,44(9): 1893-1898.

[8] Yang YX, Metz DC. Safety of proton pump inhibitor exposure[J]. Gastroenterology, 2010, 139(4): 1115-1127.

[9] Chourasia D, Misra A, Pandey R,et al. Gastric atrophy and intestinal metaplasia in a patient on long-term proton pump inhibitor therapy [J]. Trop Gastroenterol, 2008, 29(3): 172-174.

[10] Schlenker C, Surawicz CM. Do we need our gastric acid?Risk of bacterial gastroenteritis with proton pump inhibitors[J]. Gastroenterology, 2008, 135(4): 1415-1417.

[11] Pohl JF, Patel R, Zobell JT,et al.Clostridium difficileinfection and proton pump inhibitor use in hospitalized pediatric cystic fibrosis patients [J/OL]. Gastroenterol Res Pract, 2011, 2011: 345012 [2012-02-03]. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3226314/pdf/GRP2011-345012.pdf.

[12] Famularo G, Gasbarrone L, Minisola G. Hypomagnesemia and proton-pump inhibitors [J]. Expert Opin Drug Saf, 2013,12(5): 709-716.

[13] Ho PM, Maddox TM, Wang L,et al. Risk of adverse outcomes associated with concomitant use of clopidogrel and proton pump inhibitors following acute coronary syndrome[J]. JAMA, 2009, 301(9): 937-944.

[14] Bhatt DL, Cryer BL, Contant CF,et al. Clopidogrel with or without omeprazole in coronary artery disease [J]. N Engl J Med, 2010, 363(20): 1909-1917.

[15] de Jong HJ, Korevaar JC, van Dijk L,et al. Suboptimal prescribing of proton-pump inhibitors in low-dose aspirin users: a cohort study in primary care [J/OL]. BMJ Open,2013, 3(7): e003044 [2013-06-03]. http://bmjopen.bmj.com/content/3/7/e003044.full.pdf+html.

[16] Dulgheru R. The safety and efficiency of proton pump inhibitors during pregnancy and conception [J]. Maedica(Buchar), 2010, 5(4): 304.

[17] Ghebremariam YT, Lependu P, Lee JC,et al. An unexpected effect of proton pump inhibitors: elevation of the cardiovascular risk factor ADMA [J]. Circulation, 2013,128(8): 845-853.

[18] Klepser DG, Collier DS, Cochran GL. Proton pump inhibitors and acute kidney injury: a nested case — control study [J].BMC Nephrol, 2013, 14(1): 150.

[19] Li H, Meng L, Liu F,et al. H+/K+-ATPase inhibitors: a patent review [J]. Expert Opin Ther Pat, 2013, 23(1): 99-111.

[20] Okabe S, Shimosako K, Amagase K. Pharmacologicalregulation of gastric acid secretion in the apical membrane of parietal cells: a new target for antisecretory drugs [J]. J Physiol Pharmacol, 2001, 52(4 Pt 1): 639-656.