王曉麗

（江蘇省腫瘤醫(yī)院 南京 210000）

藥物臨床研究是新藥開發(fā)中不可或缺的環(huán)節(jié)，各項(xiàng)相關(guān)數(shù)據(jù)的正確性、真實(shí)性對(duì)于該藥物的有效、安全性評(píng)價(jià)，以及指導(dǎo)醫(yī)師日后臨床用藥都起著至關(guān)重要的作用[1]。

我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)起步較晚，自20世紀(jì)90年代我國(guó)開始實(shí)施《藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范（GCP）》，臨床研究質(zhì)量有了明顯的提高，臨床研究水平也逐步達(dá)到國(guó)際同行的標(biāo)準(zhǔn)。但是，我國(guó)至今還沒(méi)有多少經(jīng)過(guò)嚴(yán)格隨機(jī)分組的大樣本臨床試驗(yàn)，更沒(méi)有很多高水平的臨床研究成果可以用來(lái)指導(dǎo)臨床實(shí)踐，主要原因可能是研究過(guò)程中一些不規(guī)范、不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)牟僮?，例如，影響試?yàn)計(jì)劃和進(jìn)程的篩選失敗率，影響試驗(yàn)結(jié)果、造成試驗(yàn)偏倚的受試者較差依從性，影響最終數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析的病例脫落等。目前，這些問(wèn)題已經(jīng)在藥品臨床試驗(yàn)中引起了重視，申辦者、合同研究組織（CRO）與藥品臨床研究中心三方共同協(xié)作，針對(duì)研究過(guò)程中的薄弱環(huán)節(jié)加強(qiáng)過(guò)程監(jiān)管。本文將通過(guò)重組干擾素α-2b注射液的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，從篩選失敗率、受試者依從性與病例脫落率這3個(gè)方面進(jìn)行分析，討論如何提高臨床研究質(zhì)量。

1 資料與方法

1.1 一般資料

重組干擾素α-2b注射液治療慢性乙型肝炎的安全性和有效性Ⅱ期臨床試驗(yàn)由廣東省4家研究中心參加，從2011年3月開始到2012年5月結(jié)束，期間參加臨床試驗(yàn)的病例數(shù)為108例，均屬門診病例。

1.2 方法

對(duì)4家研究中心病例報(bào)告表（CRF）的資料進(jìn)行回顧性分析，分別統(tǒng)計(jì)簽署知情同意書（ICF）的人數(shù)與進(jìn)入基線的人數(shù)、發(fā)放藥物數(shù)量與藥物回收數(shù)量、病例脫落個(gè)數(shù)，同時(shí)查看病例報(bào)告表中的其它指標(biāo)，如受試者的人口學(xué)資料、患病史、不良反應(yīng)、合并用藥等，調(diào)查分析個(gè)中原因。

2 統(tǒng)計(jì)結(jié)果

重組干擾素α-2b注射液臨床試驗(yàn)在4家研究中心篩選失敗率的情況見(jiàn)表1 。

表1 篩選失敗率

重組干擾素α-2b注射液臨床試驗(yàn)在4家研究中心受試者依從性的情況見(jiàn)表2。

表2 受試者依從性

判斷依從性的標(biāo)準(zhǔn)：用藥量達(dá)到80%~120%，判定為依從性好。

重組干擾素α-2b注射液臨床試驗(yàn)在4家研究中心脫落病例的情況見(jiàn)表3。

表3 脫落病例

3 分析研究

3.1 篩選失敗率

篩選評(píng)估的目的是判斷受訓(xùn)者是否符合參加這項(xiàng)研究的條件，了解受訓(xùn)者病史和目前用藥情況，對(duì)其進(jìn)行體格檢查、化驗(yàn)檢查。雖然慢性乙型肝炎在我國(guó)南方地區(qū)病源較多，入組并不困難，但篩選失敗率仍高達(dá)20%，一定程度上還是影響了試驗(yàn)預(yù)期的進(jìn)度，原計(jì)劃12個(gè)月完成的臨床試驗(yàn)，最終進(jìn)行了14個(gè)月。究其原因，有以下幾方面。

3.1.1 臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)

第一，進(jìn)行臨床時(shí)，為保證研究結(jié)果準(zhǔn)確可靠，受訓(xùn)者之間應(yīng)有良好的相似性，入選標(biāo)準(zhǔn)要嚴(yán)格而細(xì)致。但研究證明，制定過(guò)于細(xì)致的入選標(biāo)準(zhǔn)，并不能確保入組受試者之間的相似性，因?yàn)橛绊懠膊☆A(yù)后的因素很多是未知的，這些未知因素對(duì)于受試者的預(yù)后仍具有很大影響[2]。因此，臨床試驗(yàn)的方案中有較嚴(yán)格的入選和排除標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)入基線之前的實(shí)驗(yàn)指標(biāo)評(píng)估和實(shí)驗(yàn)室檢查排除了指標(biāo)不符合方案標(biāo)準(zhǔn)的部分受試者。

第二，該試驗(yàn)藥物的使用方式為靜脈注射給藥，給受訓(xùn)者用藥造成麻煩，主觀上容易產(chǎn)生排斥心理。該試驗(yàn)歷時(shí)設(shè)計(jì)為12個(gè)月，試驗(yàn)周期較長(zhǎng)，進(jìn)行用藥后的隨訪次數(shù)較多，且每次隨訪檢查項(xiàng)目較多，易導(dǎo)致簽署ICF受試者的顧慮，產(chǎn)生退出的想法。

3.1.2 受試者

一方面，該試驗(yàn)ICF規(guī)定，“受試者可以在研究前或開始后任何時(shí)候以任何理由退出這項(xiàng)研究”。另一方面，一些簽署ICF的受試者由于注射藥物使用的不方便，對(duì)該藥物療效不信任，對(duì)臨床試驗(yàn)懷疑，對(duì)試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)中的隨訪感到不方便或怕試驗(yàn)中的檢查（如抽血）有害自己健康等原因而不參加。除此之外，由于臨床試驗(yàn)?zāi)壳安](méi)有被大眾所了解與認(rèn)可，很多來(lái)自家庭與社會(huì)因素的不支持和不配合，也阻礙了受試者參加臨床試驗(yàn)的決定。因此，臨床試驗(yàn)科學(xué)知識(shí)的普及是我國(guó)臨床研究發(fā)展的必經(jīng)之路，首當(dāng)其沖的就是受試者及其家屬的知識(shí)教育。

3.1.3 研究者

研究者需嚴(yán)格執(zhí)行《知情同意的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）》，遵循“完全告知，充分理解，自主選擇”的原則，消除受試者的疑慮，取得其信任與理解。2中心出現(xiàn)篩選失敗率高達(dá)20.0%，首先是由于那段時(shí)間該醫(yī)院的感染科參加了兩個(gè)以上臨床試驗(yàn)項(xiàng)目，研究者數(shù)量有限，部分可能負(fù)責(zé)兩個(gè)或兩個(gè)以上的臨床研究項(xiàng)目。出現(xiàn)了在受試者簽署ICF之前，了解不夠細(xì)致，忽略了部分受試者某些相關(guān)信息的詢問(wèn)等情況。其次是廣東省該傳染病的病源比較多，在簽署ICF后與進(jìn)入基線期間，研究者需自主判斷受試者能不能遵守試驗(yàn)方案要求，考慮是否中止其進(jìn)入基線。

3.2 受試者的依從性

由表2可見(jiàn)，4家研究中心，該藥物Ⅱ期臨床試驗(yàn)的受試者依從性普遍較好，1中心依從性最好，總體而言，仍存在7例依從性較差。通過(guò)與研究者和臨床監(jiān)查員的溝通，分析原因如下。

3.2.1 篩選機(jī)制

在依據(jù)試驗(yàn)方案選擇受試者的同時(shí)，盡量選擇依從性好的對(duì)象，這樣可收到事半功倍的效果[3]。各研究中心都普遍考慮到了該問(wèn)題，所以做法如下：①選擇研究中心所在城市的受試者，且時(shí)間允許；②了解受試者以前的用藥史和伴發(fā)的疾?。虎圩屖茉囌叱浞种?，對(duì)該試驗(yàn)藥物和治療過(guò)程做到完全了解，增加受試者完成試驗(yàn)的信心。

3.2.2 良好的醫(yī)患關(guān)系

受試者信任醫(yī)務(wù)人員，醫(yī)務(wù)人員尊重、體諒、理解受試者，有利于提高受試者的治療依從性[4]。各中心的研究者對(duì)待受試者態(tài)度友好，有問(wèn)必答，經(jīng)常與受試者保持聯(lián)系，加強(qiáng)溝通，并在日常生活、衛(wèi)生保健方面給予指導(dǎo)，以取得受試者的信任。

1中心有特別為臨床試驗(yàn)服務(wù)的研究護(hù)士。在歐美，研究護(hù)士在臨床試驗(yàn)中的地位已穩(wěn)固，占據(jù)不可或缺的中心協(xié)調(diào)地位[5]，研究護(hù)士的參與是新藥臨床試驗(yàn)成敗的關(guān)鍵[6]。該中心的研究護(hù)士在對(duì)受試者宣傳教育、觀察療效、收集資料等方面起著重要的作用。在試驗(yàn)的實(shí)施階段，通過(guò)溝通和交流讓受試者理解臨床試驗(yàn)，了解試驗(yàn)的整個(gè)過(guò)程，達(dá)到完全知情，保持對(duì)受試者及其家屬的教育、聯(lián)絡(luò)、咨詢與商談。

3.2.3 督導(dǎo)管理機(jī)制

3中心建立與受試者聯(lián)絡(luò)卡，記錄電話號(hào)碼、通訊地址并登記入冊(cè)。采用直接監(jiān)督療法（DOT），研究表明，這是解決依從性問(wèn)題的有效方法之一[7]。由醫(yī)護(hù)人員直接督導(dǎo)用藥者，監(jiān)督并觀察受試者每次注射的藥物，以解決不依從問(wèn)題，在醫(yī)師、護(hù)士和受試者之間形成一個(gè)良性的信息反饋體系，使受試者在試驗(yàn)過(guò)程中感到安全、放心和被重視。

3.2.4 藥物不良反應(yīng)的處理

藥物的不良反應(yīng)是導(dǎo)致依從性差的一個(gè)重要原因。由于此試驗(yàn)藥物的不良反應(yīng)較多，出現(xiàn)的7例中，據(jù)調(diào)查有4例是由于出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)而不按時(shí)按量用藥或自行停藥。但由于各中心的研究者都將詳細(xì)的不良反應(yīng)信息提供給受試者，且反復(fù)交待下次隨訪時(shí)間，電話了解情況，對(duì)出現(xiàn)不良反應(yīng)的受試者進(jìn)行計(jì)劃外隨訪，告知不良反應(yīng)的一般處理，爭(zhēng)取受試者的理解與合作。對(duì)不良反應(yīng)的妥善處理，保證了此臨床試驗(yàn)中受試者良好的依從性。

3.3 病例脫落率

失訪或退出例數(shù)少于總觀察數(shù)的10%，一般不影響研究結(jié)果的真實(shí)性；失訪或退出病例超過(guò)20%，則研究結(jié)果會(huì)失去意義。從表3可看出，該試驗(yàn)病例脫落率都控制在10%之內(nèi)，共脫落6例，獲得的數(shù)據(jù)真實(shí)性、準(zhǔn)確性都比較好，這與以下幾方面密切相關(guān)。

3.3.1 受試者個(gè)人原因

受試者個(gè)人原因是造成病例脫落的主要原因，除了受年齡、個(gè)性、智力水平、受教育程度、經(jīng)濟(jì)狀況、種族，有無(wú)不良嗜好影響外，其中忘了或者用藥不方便是受試者不按規(guī)定用藥的兩個(gè)最常見(jiàn)的原因[8]。此次調(diào)查結(jié)果顯示，該試驗(yàn)藥物用法不方便，受試者對(duì)試驗(yàn)過(guò)程的不了解，短期治療后癥狀無(wú)明顯改善，而導(dǎo)致受試者自認(rèn)為缺乏療效、對(duì)該臨床試驗(yàn)產(chǎn)生懷疑。此外，不能按要求完成受試者日記卡、交通不便、工作繁忙、失訪（搬家、電話號(hào)碼改變）等原因均會(huì)導(dǎo)致受試者脫落。

在本臨床試驗(yàn)實(shí)際操作中，由于均為門診病例，各中心都重視了影響病例脫落的受試者個(gè)人原因，通過(guò)對(duì)以上因素的控制來(lái)減少受試者的脫落。尤其是1中心的研究護(hù)士按照方案規(guī)定的就診時(shí)間窗協(xié)調(diào)受試者與研究者的日程，準(zhǔn)時(shí)進(jìn)行檢查。在檢查過(guò)程中，密切關(guān)注受試者的心理和生理狀態(tài)，對(duì)待受試者保持尊重的態(tài)度，耐心講解受試者提出的各種問(wèn)題，對(duì)受試者進(jìn)行基本的臨床試驗(yàn)知識(shí)的教育，增加了受試者的信心，因此，此中心無(wú)病例脫落情況。

3.3.2 藥物不良反應(yīng)

干擾素類生物制品1957年由Issascs與Lindenma首次研究發(fā)現(xiàn)，在臨床上已得到廣泛應(yīng)用，但有較多的藥物不良反應(yīng)發(fā)生。調(diào)查顯示，各中心都能及早處理不良反應(yīng)，有專門的護(hù)理人員及時(shí)取回實(shí)驗(yàn)室檢查，歸入受試者病例中，發(fā)現(xiàn)異常指標(biāo)及時(shí)通知受試者和研究者，密切聯(lián)系受試者，積極給予治療，并進(jìn)行隨訪和必要的計(jì)劃外隨訪直至病情緩解或穩(wěn)定為止，充分調(diào)查，詳細(xì)記錄，消除受試者在此過(guò)程中產(chǎn)生的顧慮。判斷出現(xiàn)的不良反應(yīng)是否與用藥有關(guān)，是否屬于嚴(yán)重不良反應(yīng)，是否仍繼續(xù)存在等。

在試驗(yàn)過(guò)程中，4中心出現(xiàn)了嚴(yán)重不良反應(yīng)，立即采取急救措施，并及時(shí)向藥品監(jiān)督管理部門及衛(wèi)生行政部門報(bào)告，同時(shí)向涉及該藥物的臨床試驗(yàn)的其他研究中心通報(bào)，引起注意，以防出現(xiàn)同類現(xiàn)象。謹(jǐn)慎選擇嚴(yán)重不良反應(yīng)中使用的合并用藥，一旦使用了方案上禁止使用的藥物，則此受試者將被剔除，導(dǎo)致病例脫落。所以在試驗(yàn)中，各中心研究者不到迫不得已，不會(huì)考慮使用干擾療效判定的藥物。

3.4 共同影響因素

臨床試驗(yàn)中，影響篩選失敗率、依從性、病例脫落率，有其不同的因素，也有相互交叉的因素。貫穿在整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程中的質(zhì)量控制，對(duì)這3個(gè)方面也起著至關(guān)重要的作用。實(shí)施質(zhì)量控制的目的就是為了保證臨床“過(guò)程規(guī)范、結(jié)果科學(xué)可靠、保護(hù)受試者的權(quán)益并保障其安全”[9]。本文從質(zhì)控體系建立和臨床檢查兩個(gè)環(huán)節(jié)來(lái)分別闡述。

3.4.1 建立三級(jí)質(zhì)控體系[10]

根據(jù)臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)，建立由專業(yè)質(zhì)控人員、專業(yè)組負(fù)責(zé)人、機(jī)構(gòu)專家組共同組成的三級(jí)質(zhì)控體系。這些負(fù)責(zé)人都參加過(guò)藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)和GCP法規(guī)培訓(xùn)，并取得培訓(xùn)合格證書。肝病科室質(zhì)保員每月對(duì)該試驗(yàn)項(xiàng)目按“質(zhì)保自查記錄”上的檢查項(xiàng)目進(jìn)行自查，自查記錄經(jīng)專業(yè)組負(fù)責(zé)人確認(rèn)簽字后上交機(jī)構(gòu)辦公室。專業(yè)組負(fù)責(zé)人是臨床試驗(yàn)質(zhì)量的第一負(fù)責(zé)人，檢查、督促研究人員執(zhí)行臨床試驗(yàn)方案、SOP的執(zhí)行情況。機(jī)構(gòu)辦公室質(zhì)保人員不定期進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查或有因檢查，將檢查情況以反饋表的形式通知專業(yè)負(fù)責(zé)人，要求對(duì)存在的問(wèn)題及時(shí)整改。

通過(guò)實(shí)行三級(jí)質(zhì)控，層層把關(guān)，多層次多環(huán)節(jié)質(zhì)量監(jiān)控，強(qiáng)化過(guò)程監(jiān)管，及時(shí)發(fā)現(xiàn)和解決試驗(yàn)中存在的問(wèn)題，不斷完善項(xiàng)目的管理和SOP，從而保證了較好的受試者依從性和較少的病例脫落，使該項(xiàng)臨床試驗(yàn)順利進(jìn)行，并提高此藥物臨床試驗(yàn)的質(zhì)量。

3.4.2 優(yōu)秀的監(jiān)查員

臨床監(jiān)查員（CRA）是由藥品研究注冊(cè)人任命的，主要負(fù)責(zé)與臨床研究承擔(dān)單位的聯(lián)系工作，其任務(wù)是保證臨床試驗(yàn)嚴(yán)格遵守已批準(zhǔn)的試驗(yàn)方案，并及時(shí)報(bào)告監(jiān)查試驗(yàn)的進(jìn)行情況和審核數(shù)據(jù)，確保臨床研究報(bào)告真實(shí)、客觀[11]。承接此臨床試驗(yàn)的CRO擁有完備的SOP，可以確保各項(xiàng)工作的執(zhí)行準(zhǔn)確無(wú)誤而且符合國(guó)家法規(guī)的相應(yīng)要求。任命的CRA具有醫(yī)學(xué)或藥學(xué)本科學(xué)歷，經(jīng)過(guò)GCP和公司內(nèi)部專業(yè)培訓(xùn)，對(duì)工作具有嚴(yán)格認(rèn)真的精神，掌握臨床試驗(yàn)的有關(guān)法規(guī)和試驗(yàn)用藥的全部研究工作及相關(guān)信息。

該項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究的SOP包括，試驗(yàn)前的監(jiān)查、試驗(yàn)過(guò)程監(jiān)查、實(shí)驗(yàn)結(jié)束監(jiān)查這3個(gè)階段，每次監(jiān)查的過(guò)程，CRA都遵循PDCA：計(jì)劃準(zhǔn)備—P（Plan）、執(zhí)行—D（Do）、跟蹤監(jiān)查—C（Check）、總結(jié)報(bào)告—A（Action）這4個(gè)步驟。由于不斷培訓(xùn)學(xué)習(xí)以及經(jīng)驗(yàn)積累，該試驗(yàn)的CRA已對(duì)臨床試驗(yàn)中經(jīng)常出現(xiàn)的問(wèn)題十分了解。為加快試驗(yàn)的進(jìn)展，多次考察篩選，督促入組；時(shí)刻了解并記錄每一例受試者情況，通過(guò)監(jiān)督研究者提高受試者依從性，同時(shí)減少脫落的病例。出現(xiàn)此類問(wèn)題時(shí)，能夠妥善處理。如遇難題，能及時(shí)與研究者、申辦方、項(xiàng)目經(jīng)理溝通，商討解決方法。項(xiàng)目經(jīng)理匯總討論各研究中心需解決的問(wèn)題，修改制定統(tǒng)一計(jì)劃，以郵件或電話會(huì)議等方式通知負(fù)責(zé)各中心的CRA，并監(jiān)督其執(zhí)行。

4 結(jié)語(yǔ)

由于試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)、研究者、受試者等因素的影響，導(dǎo)致篩選失敗率達(dá)16.3%，2中心高達(dá)20.0%，較高的篩選失敗率使得原計(jì)劃12個(gè)月的試驗(yàn)時(shí)間延長(zhǎng)了2個(gè)月之久。在試驗(yàn)過(guò)程中，加強(qiáng)質(zhì)控，優(yōu)秀CRA的監(jiān)查確保研究者各項(xiàng)操作的規(guī)范完成，注重篩選，建立良好的醫(yī)患關(guān)系和督導(dǎo)管理機(jī)制，妥善處理藥物的不良反應(yīng)。1中心更是設(shè)立了專門的研究護(hù)士，服務(wù)臨床研究，取得了很好的依從性和零病例脫落?？傊?，較好的依從性和較低的病例脫落率保證了此藥物成功完成Ⅱ期臨床試驗(yàn)，順利進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)?？梢?jiàn)，在臨床試驗(yàn)快速發(fā)展的今天，我國(guó)臨床試驗(yàn)操作過(guò)程仍存在不足，但已經(jīng)越來(lái)越重視這3個(gè)方面對(duì)臨床試驗(yàn)進(jìn)程和質(zhì)量的影響，并將通過(guò)控制影響這3個(gè)方面的因素，來(lái)增強(qiáng)試驗(yàn)過(guò)程管理，提高藥物臨床試驗(yàn)的質(zhì)量。

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