陳功

●指南解讀

結(jié)直腸癌肝肺轉(zhuǎn)移的個(gè)體化臨床決策
——2012《ESMO結(jié)直腸癌診療共識(shí)指南》解讀

陳功

2012年11月，歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）頒布了《ESMO結(jié)直腸癌診療共識(shí)指南》（ESMO Consensus Guidelines for management of patients with colon and rectal cancer，下稱共識(shí)），發(fā)表于《腫瘤內(nèi)科學(xué)年鑒》（Ann Oncol 2012，23：2079）。這篇共識(shí)源于在瑞士盧加諾舉行的ESMO結(jié)直腸癌（CRC）共識(shí)會(huì)議討論，會(huì)議匯集了37名領(lǐng)域?qū)＜?，覆蓋全球大多數(shù)國(guó)家和地區(qū)。基于會(huì)上形成的初步共識(shí)，經(jīng)會(huì)后進(jìn)一步完善和所有參與者審閱，最終成文發(fā)表。本文將就《共識(shí)》中結(jié)直腸癌肝（肺）轉(zhuǎn)移患者的治療決策部分，著重解讀。

1 晚期結(jié)直腸癌的療效預(yù)測(cè)因子

晚期結(jié)直腸癌的治療中，準(zhǔn)確的療效預(yù)測(cè)指標(biāo)對(duì)有效的治療方案選擇、降低毒性和提升成本效益均意義重大。但是，迄今為止，僅有KRAS基因的療效預(yù)測(cè)價(jià)值被證實(shí)，KRAS突變排除了對(duì)EGFR單抗治療的有效性。石蠟包埋的原發(fā)或轉(zhuǎn)移的腫瘤組織均可用于KRAS分析（免疫組化或測(cè)序）。而這一預(yù)測(cè)指標(biāo)也貫穿了ESMO共識(shí)對(duì)晚期CRC治療推薦的始終。

而貝伐珠單抗尚無(wú)預(yù)測(cè)標(biāo)志物。

2 晚期CRC患者的分組治療策略

根據(jù)腫瘤（位置、生長(zhǎng)速度、相關(guān)癥狀、化療敏感性等）、患者（年齡、伴發(fā)病、治療耐受性等）、治療的可獲得性等因素，共識(shí)將晚期轉(zhuǎn)移患者劃分為4組（圖1）。針對(duì)不同分組患者的不同治療目標(biāo)，制定治療方案，是晚期CRC治療的關(guān)鍵。

圖1 決定不同治療目標(biāo)分組的因素

3 分組患者的一線治療選擇

基于不同分組患者獨(dú)特的治療目的，共識(shí)給出了相應(yīng)的一線治療選擇供臨床參考（表1）。

但是，參與共識(shí)制定的專家也強(qiáng)調(diào)，最佳治療決策的選擇，應(yīng)該基于對(duì)患者病情客觀詳實(shí)的評(píng)估，并通過(guò)多學(xué)科醫(yī)療團(tuán)隊(duì)（MDT）的討論，在充分考慮患者意愿的基礎(chǔ)上最終決定。

在臨床實(shí)踐中，可以根據(jù)患者的具體情況和醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)水平進(jìn)行合理的調(diào)整。

第0組患者

肝臟和（或）肺部轉(zhuǎn)移灶是否屬于初始可切除范疇的，需要MDT團(tuán)隊(duì)根據(jù)以下因素決定：手術(shù)的可操作性、患者對(duì)治療的耐受情況、腫瘤原發(fā)灶及其他潛在轉(zhuǎn)移灶情況、腫瘤的生物學(xué)特征等。

對(duì)于符合EORTC 40983研究入組標(biāo)準(zhǔn)的初始可切除的患者，標(biāo)準(zhǔn)治療是接受FOLFOX方案的圍手術(shù)期化療。但同時(shí)應(yīng)通過(guò)密切影像學(xué)隨診，以避免術(shù)前化療中的腫瘤消失。尤其單發(fā)、直徑＜2cm的腫瘤，為避免上述情況發(fā)生而貽誤手術(shù)，可采用先手術(shù)后輔助化療。

表1 不同分組患者的一線治療選擇（腫瘤KRAS野生型部分）

但目前對(duì)于術(shù)后輔助化療及其藥物選擇仍缺乏有力證據(jù)。共識(shí)指出，對(duì)于未接受圍手術(shù)期化療的肝轉(zhuǎn)移灶R0切除患者，術(shù)后可進(jìn)行6個(gè)月的輔助化療。

第1組患者

即轉(zhuǎn)移灶潛在可切除的患者，其治療目的是通過(guò)化療和靶向藥物的轉(zhuǎn)化治療，將初始不可切除的肝臟（或肺）轉(zhuǎn)移灶轉(zhuǎn)化成為可切除病灶，并通過(guò)手術(shù)達(dá)到根治腫瘤的目的。這顯然是唯一使患者有望長(zhǎng)期生存和治愈的方法。

雖然化療后的完全緩解（CR）對(duì)肝轉(zhuǎn)移灶的預(yù)后是非常重要的，但應(yīng)該在轉(zhuǎn)移灶消失前進(jìn)行切除，避免CR發(fā)生。

因而，一線治療應(yīng)該選擇活性最強(qiáng)的、最能有效達(dá)到腫瘤縮小目的的化療和靶向治療方案。基于此，ESMO共識(shí)指南推薦分析了以下幾種選擇：

兩藥化療 盡管5-FU/LV聯(lián)合伊立替康或奧沙利鉑方案可以使高達(dá)40%初始不可切除的患者獲得肝轉(zhuǎn)移灶切除的機(jī)會(huì)，但是2年內(nèi)的腫瘤復(fù)發(fā)率高達(dá)75%～80%。

三藥化療（靶向治療）隨機(jī)或單臂研究顯示，靶向藥物與雙藥或三藥化療聯(lián)合對(duì)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的轉(zhuǎn)化治療更為有效。例如，雙藥化療聯(lián)合西妥昔單抗治療肝轉(zhuǎn)移的客觀有效率（ORR）可達(dá)75%～80%，這一結(jié)果又轉(zhuǎn)化成較高的切除率。然而，F(xiàn)U/奧沙利鉑聯(lián)合貝伐珠單抗與單純基礎(chǔ)化療相比，反應(yīng)率并未提高，切除率的增加亦無(wú)顯著意義。

因此，盡管未有頭對(duì)頭的試驗(yàn)來(lái)比較兩類靶向藥物的療效，但現(xiàn)有證據(jù)表明，作為第1組患者的轉(zhuǎn)化治療一線方案選擇，在腫瘤KRAS野生型患者中，使用基于西妥昔單抗的靶向聯(lián)合雙藥化療的方案，在誘導(dǎo)腫瘤明顯縮小繼而手術(shù)切除方面具有明顯優(yōu)勢(shì)。而對(duì)于腫瘤KRAS突變型以及無(wú)法使用抗EGFR單抗的患者，鑒于三藥聯(lián)合化療FOLFOXIRI方案在研究中顯示較好的療效，亦可作為有效選擇。

第2組患者

對(duì)于第2組患者，腫瘤已經(jīng)無(wú)法切除，而腫瘤相關(guān)癥狀嚴(yán)重或存在病情急劇加重的風(fēng)險(xiǎn)。此時(shí)使腫瘤快速消退以緩解臨床癥狀、控制腫瘤進(jìn)展就成為了治療的首要目標(biāo)?；谶@種需求，共識(shí)仍推薦一線使用那些治療活性強(qiáng)，能保證起效快且反應(yīng)明顯的三藥或雙藥化療（和靶向治療）方案。

臨床具體方案的選擇，仍需要根據(jù)個(gè)體情況（腫瘤癥狀、腫瘤生物學(xué)特性和患者狀況）并考慮藥物毒副作用來(lái)決定，詳見(jiàn)表1。

第3組患者

對(duì)于第3組患者，一線治療選擇單藥還是聯(lián)合化療是一個(gè)備受關(guān)注的重要議題。已經(jīng)有多個(gè)大規(guī)模的臨床研究（包括CAIRO、FOCUS、FOCUS2、LIFE等）對(duì)比了不同的單藥、聯(lián)合用藥的序貫治療模式，盡管當(dāng)一線使用聯(lián)合治療時(shí)ORR和PFS可能會(huì)有不同程度改善，但OS均相似。

一些參與共識(shí)撰寫的專家建議使用西妥昔單抗聯(lián)合雙藥化療作為第3組患者的一線治療方案，因?yàn)镃RYSTAL研究顯示包括第3組患者在內(nèi)的所有患者都有生存獲益，PRIME研究也支持這一結(jié)果。因而可選擇合適患者接受西妥昔單抗的治療。

“觀察等待”（watchful waiting）在以下情況可以使用：低腫瘤負(fù)荷但腫瘤無(wú)法切除、無(wú)癥狀惰性進(jìn)展腫瘤，但同時(shí)，患者必須充分了解并同意使用這一措施且可以密切隨診。

總之，參與共識(shí)撰寫的專家認(rèn)為，對(duì)于潛在可切除（第1組）和癥狀明顯（第2組）患者，縮小腫瘤為其首選目標(biāo)。應(yīng)該首選三藥治療，雙藥化療聯(lián)合靶向藥物或者三藥化療方案均為合理的選擇，如果無(wú)法進(jìn)行三藥治療，至少要進(jìn)行雙藥化療。目前尚無(wú)關(guān)于FOLFIRI聯(lián)合貝伐珠單抗的隨機(jī)Ⅲ期研究數(shù)據(jù)，貝伐珠單抗在該療法中對(duì)Rn、PFS和OS的影響還不清楚。貝伐珠單抗與XELOX或FOLFOX聯(lián)合未顯著提高RR和OS，就PFS而言與XELOX聯(lián)用更有效。以貝伐珠單抗為基礎(chǔ)的三藥療法并不適用需要腫瘤縮小的患者（I，C）。特別在第1組中，對(duì)于腫瘤KRAS野生型患者，西妥昔單抗的聯(lián)合化療在反應(yīng)率方面更優(yōu)于貝伐珠單抗聯(lián)合化療，而對(duì)于（第3組）患者，低毒的單藥或聯(lián)合靶向治療可以作為選擇。

（本文轉(zhuǎn)載自《中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)》2012年12月27日第38卷第50期總第1335期）

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