呂東峰，王國成，湯　宇，楊　慧

(1. 內(nèi)蒙古醫(yī)科大學藥學院，呼和浩特　010110；　2.天津天士力化學藥物研究所，天津　300402)

一些中藥對腫瘤具有直接或間接的殺傷作用，如誘導腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤血管的生長等，并且具有作用時間持久、多靶點、多途徑、毒副作用低等優(yōu)點，對于提高腫瘤患者的治療成功率及改善腫瘤病人的生存質(zhì)量、延長生命等方面都有顯著效果。國內(nèi)外對中藥抗腫瘤作用的研究也越來越多，如萘醌類化合物、生物堿類化合物、五環(huán)三萜類化合物等。但是一些中藥在腫瘤治療中還存在溶解性差，毒副作用大，抗腫瘤活性低等缺點。針對中藥的這些不足，利用現(xiàn)代科學技術對已知中藥有效成分進行化學修飾，得到溶解性好，生物活性高的衍生物，以供研制新型的抗腫瘤藥物。本文主要對目前研究熱點的中藥抗腫瘤活性進行總結(jié)，并對部分藥物再修飾做一介紹。

1　具有抗腫瘤活性的中藥以及結(jié)構(gòu)改造

1.1天然來源萘醌類化合物天然來源萘醌類化合物主要分布在高等和低等植物中，少量經(jīng)過天然產(chǎn)物修飾得到。萘醌類化合物具有抗腫瘤活性，并且具有天然、高效、低毒等特點，受到研究者的關注。其抗腫瘤作用主要體現(xiàn)以下幾個方面：抑制DNA拓撲異構(gòu)酶的活性[1]、誘導腫瘤細胞凋亡[2]、抑制蛋白酪氨酸激酶[3]、影響腫瘤分裂細胞周期和增殖[4]、直接的細胞毒作用[5]和抑制腫瘤細胞的黏附轉(zhuǎn)移增殖等[6]。

白花丹素化學名稱為5-羥基-2-甲基-1,4-萘醌，具有顯著藥理活性，其藥理活性主要表現(xiàn)在抗癌、抗菌、抗氧化等，其來源主要從白花丹植物中分離得到，并由此而命名，其化學結(jié)構(gòu)如圖1。

圖1　白花丹素結(jié)構(gòu)式

中國臺灣研究者lin等[7]對白花丹素進行了體外抗腫瘤活性研究，結(jié)果顯示，其對Hela、Wish、Raii和Calu-1等4種腫瘤細胞株的生長抑制作用較好，IC50(半數(shù)抑制濃度)均在25.0 nm/ml以下。另有研究發(fā)現(xiàn)，白花丹素可抑制P 388淋巴白血病癌細胞的生長，可誘導子宮癌細胞ME-180的凋亡，可能原因是其刺激了ME1-80細胞內(nèi)活性氧的產(chǎn)生，損傷了線粒體，使膜電位下降，從而引起該細胞的凋亡[8]。

白花丹素具有上述顯著的藥理活性，但是其毒性大、水溶性差，制約了其作為抗腫瘤藥物的發(fā)展。梁宏等[9]以白花丹素為活性母核，通過糖基化反應，合成白花丹素-5-0葡萄糖，其水溶性較白花丹素顯著提高，有效解決了白花丹素作為潛在抗腫瘤藥物的水溶性欠佳的問題。其化學結(jié)構(gòu)式見圖2。在研究中可以尋找一些活性較好的集團，對白花丹素結(jié)構(gòu)進行修飾，以期得到良好活性的先導化合物，進一步應用于藥品研發(fā)中。

圖2　白花丹素-5-0葡萄糖結(jié)構(gòu)式

1.2生物堿類化合物生物堿是中草藥、生物及海洋生物中抗腫瘤的主要活性成分。其植物中常與有機酸結(jié)合成鹽而存在，還有少數(shù)以糖苷、有機酸酯和酰胺的形式存在[10]。許多天然生物堿成分均顯示出良好的抗腫瘤活性，如紫杉醇類生物堿、長春堿類、苦參類生物堿、喜樹堿類等。其主要作用機制有以下兩個方面：抗微管解聚[11]、抗微管聚合和抑制拓撲酶Ⅰ[12]。生物堿類是一類非常有開發(fā)前景的藥物，目前已經(jīng)成功開發(fā)了幾種藥物。但有關該類藥物的療效還存在不足，可以通過結(jié)構(gòu)修飾得到更優(yōu)秀的衍生物以便應用于以后的藥品研發(fā)中。

喜樹堿(camptothecin)和羥基喜樹堿(hydroxylcamptothecin)是從中國特有的珙桐科植物喜樹(campotheca acuminate)中提取出來的生物堿，其由中氮茚并[1,2-b]喹啉碎片與六元-羥基內(nèi)酯稠合組成的五環(huán)剛性結(jié)構(gòu)，帶有-羥基的20位碳為非對稱，其賦予分子旋光特性。喜樹堿通過選擇性作用DNA拓撲異構(gòu)酶I(Top I)[13]，阻止癌細胞復制而發(fā)揮抗癌作用。但因溶解性差、毒副作用大而使其應用受到限制。從其分離出以后的近40年中，全世界先后合成了上百種新的喜樹堿衍生物和類似物，從中篩選出多種藥效好、毒副作用小和溶解性能好的喜樹堿類抗癌新藥。其中伊立替康(irinotecan)、拓撲替康(topotecan)已被批準用于實體癌的治療，其他衍生物如9-硝基喜樹堿、9-氨基喜樹堿等多種處于臨床試驗的新藥有可能在今后幾年內(nèi)陸續(xù)上市[14]。喜樹堿結(jié)構(gòu)見圖3。

圖3　喜樹堿結(jié)構(gòu)式

雖然大量研究表明喜樹堿類化合物具有高效、廣譜、選擇性好等眾多優(yōu)點，然而喜樹堿仍然有體內(nèi)代謝不穩(wěn)定、水溶性低、毒性作用、種屬差異等缺點。為提高喜樹堿類化合物在體內(nèi)的穩(wěn)定性，以增強活性，研究者[15]將20-位羥基酯化成前藥，這樣就可以有效地阻止20位羥基與相鄰的羰基分子內(nèi)氫鍵的形成而抑制內(nèi)酯環(huán)水解，合成喜樹堿E環(huán)類似物。E環(huán)類喜樹堿類似物相比于喜樹堿來說，體內(nèi)代謝穩(wěn)定性大大提高，但是部分化合物在臨床研究中發(fā)現(xiàn)了不同程度的毒副作用，以致影響了該類藥物的進一步開發(fā)。如對喜樹堿關鍵E環(huán)進行進一步的結(jié)構(gòu)修飾改造，可能會發(fā)現(xiàn)活性更優(yōu)、代謝穩(wěn)定性好、毒副作用更小的喜樹堿類抗腫瘤候選藥物。有研究者[14]發(fā)現(xiàn)新的化合物10-羥基喜樹堿衍生物，能夠提高喜樹堿類化合物的脂溶性，通過抗腫瘤生物活性體外篩選試驗，表明該化合物具有對腫瘤細胞株生長活性抑制作用，其結(jié)構(gòu)見圖4，其中X、Y為取代基團。

圖4　10-羥基喜樹堿衍生物結(jié)構(gòu)式

喜樹堿類衍生物在抗腫瘤治療中已得到廣泛應用，雖常伴隨有不良反應的發(fā)生[16]，相信隨著對其構(gòu)效關系及作用機制的不斷研究，將有更多更有效的喜樹堿類衍生物會成為抗癌的一線藥物。

1.3五環(huán)三萜類化合物五環(huán)三萜類化合物(pentacyclic triterpenoids)是一類廣泛存在于自然界中菌類、蕨類、單子葉、雙子葉植物和動物及海洋生物中，是植物內(nèi)產(chǎn)生的次級代謝產(chǎn)物，具有較強的生物活性，包括抗腫瘤、抗炎、抗菌、抗病毒、護肝、抗心律失常、免疫調(diào)節(jié)、調(diào)節(jié)血糖和降血壓等方面的功效[17]。其中抗腫瘤活性的研究是個熱點。五環(huán)三萜類化合物類型較多,主要有齊墩果烷(oleanane)型﹑烏蘇烷(ursane)型、羽扇豆烷(lupane)型和木栓烷(friede-lane)型。齊墩果烷型的代表物為甘草酸(glycyrrhizic acid，GA)。

甘草次酸又名甘草亭酸，化學名為3β-羥基-11-氧代-齊墩果型-12-烯-30-酸，分子式為C30H46O4，白色晶體，熔點289～291℃。GA是甘草酸的苷元，其廣泛分布于植物界，以游離形式或多與糖結(jié)合形成苷的形式存在。研究表明，GA具有抗病毒、抗腫瘤、抗?jié)儭⒖寡?、抗肝毒素以及調(diào)節(jié)免疫功能等生理活性，同時還抑制腫瘤細胞的增殖、侵襲，能誘導細胞凋亡[18]，對腫瘤細胞表現(xiàn)出較強的細胞毒活性，甘草次酸對胃癌、肝癌、乳腺癌、黑色素癌等多種惡性腫瘤均有抑制作用[19，20]。甘草次酸化學結(jié)構(gòu)式見圖5。

圖5　甘草次酸結(jié)構(gòu)式

甘草次酸成本低廉，來源豐富，其對于正常體細胞呈現(xiàn)較低毒性，深入研究甘草次酸抗腫瘤作用機理將為研發(fā)高效低毒的抗腫瘤藥物提供新的思路。有研究者[21]對甘草次酸進行結(jié)構(gòu)修飾得到新型甘草次酸修飾物，其中一類結(jié)構(gòu)式見圖6，其中R1、R2、R3是各種取代基團。此甘草次酸修飾物具有抗腫瘤活性，對人體宮頸癌Hela細胞、人肝癌HepG2細胞和人胃癌BGC-823細胞具有一定的抑制作用。五環(huán)三萜類化合物存在很大的潛質(zhì)，進一步開發(fā)成高效而低毒的抗腫瘤藥物，可以通過對現(xiàn)有的五環(huán)三萜化合物進行必要的結(jié)構(gòu)修飾，將其修飾成符合癌癥治療的高效、低毒的目標的抗癌藥物。

圖6　甘草次酸修飾物結(jié)構(gòu)式

惡性腫瘤是威脅人類健康的重大疾病之一，目前臨床上治療惡性腫瘤主要有三種方式：藥物化療、放射治療、外科切除。運用中藥治療惡性腫瘤是當今研究的熱點，雖然中藥的成分復雜，有效成分不明確，作用機制復雜，但是把中藥與現(xiàn)代科學技術有機的結(jié)合起來，通過化學結(jié)構(gòu)的再修飾，改變中藥的水溶性差、毒副作用強、抗腫瘤活性低等缺點，以便應用于抗腫瘤新藥的開發(fā)。

1羅志國, 馮奉儀.新型抗腫瘤藥物拓撲異構(gòu)酶抑制劑沙爾威辛的臨床前研究[J].中國新藥雜志, 2005, 14 (2) : 762

2崔越宏, 劉天舒, 董武, 等.紫草素抑制胃癌細胞增殖、黏附及誘導凋亡[J].中國臨床藥學雜志, 2006, 15 (6) : 353

3Lam son D M , P laza S M .The anticancer effects of vitam in K[J].Altern Med Res, 2003, 8 (3) : 303

4Hsu Y L , Cho C Y, Kuo P L ,etal.Plumbagin(5-hydroxy-2-methyl-1,4-naph thoquinone ) induces apop to sis and cellcycle arrest in A 549 cells th rough p53 accumulation via c-JunNH2-term inal k inase-mediated phosphory-lationat serine 15in vitro and in vivo [J].Pharmacol ExpTher, 2006, 318(2) : 484

5Kundakovic T, Fok ialakis N , Dobric S,etal．Evaluation of the antiinflammato ry and cyto toxic activities of naphthazarine derivatives from Onosm a lep tantha [J]．Phytom edicine,2006, 13 (4) : 290

6王艷紅, 劉銀坤, 葉勝龍,等．維生素K2對人肝癌細胞的抗黏附和抗侵襲作用[J]．中華腫瘤雜志, 2004, 26 (12) : 220

7Lin L C，Yang L L，Chou C J．Cytotoxic naphihoquinones and plumbagic acid glucosides form Plumbago zeylanica[J]．Phytochemistry，2003,62:619

8Srinivas P，Gopinath G，Baneqi A．Plumbagin induces reactive oxygen species which mediate apoptosis in human cervical cancer cell[J]．Molecular carcinogennesis，2004，40：201

9廣西師范大學．白花丹素-5-0-葡萄糖及其合成方法和應用[P].中國:201210108732.32,2012-08-01

10Cheng L, Zhou X J. Review on anticancer mechanism of some plant alkaloid[J]. Chinese Herbal Medicines，2004，35(2):216

11汪洪武, 湯敏燕, 孫凌峰.具有抗腫瘤活性的生物堿類化合物[J]. 江西師范大學學報( 自然科學版) , 1996, (3) :232

12張彥，陳燕忠．生物堿類抗腫瘤藥物及其新劑型的研究進展[J]．藥品評價，2006，3(4):264

13趙斌，葛金芳，李?。矘鋲A抗腫瘤作用機制研究進展[J]．安徽醫(yī)藥，2006,10(1)：1

14復旦大學．10-羥基喜樹堿衍生物及其制備方法和用途[P].中國:201010567836.1,2012-05-30

15中國人民解放軍第二軍醫(yī)大學．喜樹堿E環(huán)類似物及其作為藥物的用途[P].中國:201210030331.0,2012-07-25

16代魯平，宋春霞，邵先祥，等．抗癌藥物喜樹堿類衍生物的研究進展[J]．中國藥學雜志，2010，45(23)：1813

17程曉華，熊玉卿.五環(huán)三萜皂苷的藥理作用研究進展[J].中草藥,2007,38(5):792

18高振北，康瀟，許傳蓮．甘草次酸抗腫瘤作用機制的研究進展[J]．中國中藥雜志，2011,36(22)：3213

19Yamaguchi H，Noshita T，Yu T，etal．Novel effects of glycyrrhetinic acid on the central nervous system tumorigenic progenitor cells:：induction of actin disruption and tumor cell-selective toxicity[J]．Eur J Med Chem，2010，45(7)：2943

20Yu T，Yamaguchi H，Noshita T，etal．Selective cytotoxicity of glycyrrhetinic acid against tumorigenic r /m HM-SFME-1 cells：potential involvement of H-Ras downregulation[J]．Toxicol Lett，2010，192(3)：425

21沈陽化工大學．一種具有抗腫瘤活性的甘草次酸修飾物及其制備方法[P].中國:201110354326,2012-06-27