李霞，李守軍，王旭，楊菊先，曾敏，李勝利，段雷雷

先天性心臟病合并呼吸道合胞病毒感染的臨床研究*

李霞，李守軍，王旭，楊菊先，曾敏，李勝利，段雷雷

目的：探討先天性心臟?。ㄏ刃牟。└腥竞粑篮习《荆≧SV）的危險性，研究影響預(yù)后的危險因素，總結(jié)臨床治療體會。

先天性心臟病；呼吸道合胞病毒；感染

(Chinese Circulation Journal, 2013,28:446.)

先天性心臟?。ㄏ刃牟。┦歉腥竞粑篮习《荆≧SV）的高危人群[1],其感染 RSV 的危險性約為非先心病的 2 倍[2]。國外一項對 729 例 2 歲以下 RSV 感染患兒的研究表明，基礎(chǔ)疾病為先心病的患者感染RSV 高達(dá) 1.4%[2]，先心病合并 RSV 感染往往來勢兇猛、進(jìn)展迅速，若無法預(yù)測其發(fā)生，錯過最佳治療時期，將使患兒病情急轉(zhuǎn)直下，進(jìn)展為急性呼吸窘迫綜合癥（ARDS）甚至多臟器衰竭（MOF），如今它已成為威脅患兒生命、影響患兒術(shù)后恢復(fù)的危重癥；目前國內(nèi)對非先心病患兒合并 RSV 感染已有較多報道，但對先心病合并 RSV 感染的報道較少，治療經(jīng)驗相對匱乏。本文通過回顧性分析我中心 32例先心病合并 RSV 感染患兒的臨床資料，探討先心病合并 RSV 感染的危險性，研究影響其預(yù)后的高危因素，總結(jié)臨床治療體會，以期為以后此類患兒的有效預(yù)防、明確診斷、治療方法提供依據(jù)，減少其發(fā)生率及死亡率。

1 資料與方法

一般資料：2011-01 至 2011-12 在我院小兒中心實施心臟手術(shù)共 2 104 例患兒，其中 32 例（1.52 %）患兒合并 RSV 感染，同時隨機(jī)選取本中心同時期臨床資料相近的、未感染 RSV 的先心病患兒 50 例。本研究共入選患兒 82 例，其中男 47 例，女 35 例，平均年齡（7.9 ± 6.7） m，平均體質(zhì)量（6.6 ± 2.8）kg，室間隔缺損 12 例，法樂四聯(lián)癥 22 例，大動脈轉(zhuǎn)位、完全型肺靜脈異位引流各 14例，完全型心內(nèi)膜墊缺損 8例，肺靜脈閉鎖、主動脈弓縮窄合并室間隔缺損各 6 例。

分組：① 根據(jù)是否感染 RSV 將入選的 82 例患兒分為兩組： 未感染 RSV 的先心病患兒為未感染RSV 組（n=50）,合并感染 RSV 的患兒為感染 RSV組（n=32），通過比較兩組患兒的一般臨床資料，明確先心病感染 RSV 的危險性。②為進(jìn)一步分析感染RVS 與預(yù)后的關(guān)系，將 32 例 RSV 感染患兒依據(jù)不同預(yù) 后分為好轉(zhuǎn) 組 (n=26)及 死亡 組 (n=6)，分 析比 較兩組患兒術(shù)前指標(biāo)（性別、月齡、體質(zhì)量），手術(shù)指標(biāo)（轉(zhuǎn)機(jī)及阻斷時間、RACHS-1 手術(shù)分級[3]）以及術(shù)后指標(biāo)（呼吸機(jī)輔助時間、重癥監(jiān)護(hù)病房住院時間、高頻振蕩通氣的使用率及死亡率）與預(yù)后的關(guān)系。

RSV 感染的診斷及診斷時間的判斷：于入院時和手術(shù)后采集標(biāo)本后即刻送至首都兒科研究所病毒室行呼吸道病毒檢測，以 RSV（+）為診斷依據(jù)。RSV 感染確診時間包括手術(shù)前檢測 RSV 陽性者歸為術(shù)前明確診斷 RSV 感染者，對于術(shù)前 RSV 檢測陰性（考慮與術(shù)前經(jīng)后鼻道吸取分泌物致標(biāo)本量小有關(guān)）而術(shù)后復(fù)查陽性者歸為術(shù)后延遲診斷 RSV 感染者。

標(biāo)本采集和處理：機(jī)械通氣者經(jīng)氣管插管負(fù)壓吸取痰液，非機(jī)械通氣者直接從后鼻道吸取分泌物置于無菌試管中，迅速送實驗室檢查。

治療：入選的 82例患兒均在常規(guī)低溫體外循環(huán)下行心內(nèi)畸形矯治術(shù)。術(shù)前RVS感染者以臨床無下呼吸道感染癥狀、血常規(guī)等化驗檢查正常后再行手術(shù)治療。本組研究以術(shù)中手術(shù)完成時所測得的平均肺動脈壓力 ＞25 mmHg(1mmHg = 0.133kPa)定義為術(shù)后肺動脈高壓[4,5]。機(jī)械通氣治療：對于增加常頻通氣（CMV）條件仍無法滿足有效通氣換氣功能的患兒，換用高頻振蕩通氣（HFOV）。采取高頻振蕩通氣的標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重低氧血癥：氧和指數(shù)≤ 100 或維持血氧飽和度 90%～95% 時所需吸入氧濃度 ＞80%，平均氣道壓 ＞13 cmH2O[呼吸末正壓 5～7 mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa）]，并連續(xù) 4 h 以上；②吸氣峰壓≥ 30 cmH2O 時，氧和指數(shù)≥ 60 mmHg；③胸片 X線檢查顯示一側(cè)或雙側(cè)進(jìn)展性侵潤或滲出性改變。支持對癥治療：①一般治療：利巴韋林 15 mg/(kg·d)靜脈滴注抗病毒，丙種球蛋白 200～400 mg/(kg·d)靜脈滴注 5 d 增強(qiáng)機(jī)體免疫力，輔予鹽酸氨溴索等霧化吸入解痙平喘以減輕氣道阻力，觀察患兒臨床表現(xiàn)及氣道反應(yīng)的改變，每 7d 復(fù)查一次 RSV，直至RSV 轉(zhuǎn)陰。②伴發(fā)細(xì)菌感染：痰培養(yǎng)陽性，根據(jù)藥敏使用敏感抗生素抗感染治療。③合并癥的治療：包括肺動脈高壓嚴(yán)重者予吸入一氧化氮、口服西地那非等治療，氣胸者安置氣胸引流管，腎功能衰竭者給予腹膜透析等。

統(tǒng)計學(xué)分析：采用 SPSS 13.0 軟件，計量資料以（均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差）表示，計量資料組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以率或百分比表示，采用卡方檢驗及 Fisher確切概率法；同時采用 Logistic多因素回歸分析法研究影響預(yù)后的危險因素。所有統(tǒng)計方法均以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

感染 RSV 組與未感染 RSV 組的一般臨床資料比較：感染 RSV 組與未感染 RSV 組比較，呼吸機(jī)輔助時間和重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）住院時間均較長，高頻振蕩通氣使用率和死亡率較高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。兩組其它臨床資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。表1

表1 感染 RSV 組與未感染 RSV 組一般資料的比較（±s）

感染 RSV 組的易感季節(jié)：32 例 RSV 感染患兒，15 例（46.9%）感染于春季（1～3 月 ），15 例（46.9%）感染于冬季（10～12 月），僅 2 例（6.2%）感染于 4 月初。

不同時間確診 RSV 感染者的臨床資料比較：術(shù)前確診 RSV 感染者 15 例（46.9%），其中 11 例無呼吸道感染癥狀，4例表現(xiàn)為以咳嗽為主的輕度下呼吸道感染，均未行機(jī)械通氣，術(shù)前針對 RSV 的治療時間為 2～10 [平均（6.3±3.4）d]。術(shù)后延遲診斷 RSV 感染 17 例（53.1%），確診 RSV 感染時間為術(shù)后 2～16 d。術(shù)后延遲診斷 RSV 感染者與術(shù)前確診 RSV 感染者比較，平均呼吸機(jī)輔助時間 (該組存活患兒 )較長，術(shù)后肺動脈高壓的發(fā)生率、術(shù)后合并細(xì)菌感染的發(fā)生率及死亡率較高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。表2。死亡的 6 例中 5 例（29.4 %）死于 ARDS（按1994 年國際 ARDS 診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]），1 例（5.9%）死于多臟器功能衰竭。

表2 感染 RSV 組不同時間確診 RSV 感染者的臨床資料比較（±s）

先心病感染 RSV 影響其預(yù)后的單因素分析結(jié)果：不同預(yù)后患兒的基線資料（月齡、體質(zhì)量、轉(zhuǎn)機(jī)及阻斷時間、術(shù)前經(jīng)皮血氧飽和度）不是影響先心病合并 RSV 感染患兒預(yù)后的因素（P＞0.05）。而術(shù)前確診 RSV 感染、術(shù)后合并肺動脈高壓則是影響先心病合并 RSV 感染患兒預(yù)后的因素（P＜0.05）。表3

表3 先心病感染 RSV 影響其預(yù)后的單因素分析結(jié)果（±s）

Logistic 多因素回歸分析影響預(yù)后危險因素的結(jié)果： 術(shù)后合并肺動脈高壓與先心病合并 RSV 感染患兒的預(yù)后呈正相關(guān)（RR=74.969，P=0.004），術(shù)后肺動脈高壓患兒的術(shù)后“死亡風(fēng)險”為無肺動脈高壓者的 74.969 倍。

3 討論

國外文獻(xiàn)報導(dǎo)：先心病是 RSV 感染的危險因素[1]，其發(fā) 生率為 3.0%～9.7%[7-9]，先心病患兒 一旦繼 發(fā)RSV 感染，會導(dǎo)致 ICU 入住率、機(jī)械通氣率顯著增加[2]，術(shù)后機(jī)械通氣時間、ICU 住院時間延長，病死率高達(dá) 37.0%[10]。本組結(jié)果顯示：RSV 感染的發(fā)生率（1.52 %）略低于國外；病死率（18.75 %）優(yōu)于國外早期結(jié)果[10]，但稍高于近期報導(dǎo)的 1.7%～6.3%[2,7-9]，主要原因：早期對先心病感染 RSV 認(rèn)識較淺，術(shù)前病毒檢測陰性、術(shù)后延遲拔管者未及時復(fù)查 RSV，導(dǎo)致RSV 延遲確診，錯過最佳治療時機(jī)，預(yù)后差，早期死亡率達(dá) 35.7%（5/14）；通過治療經(jīng)驗的積累，完善術(shù)前病毒篩查、術(shù)后延遲拔管者及時復(fù)查 RSV 以盡早確診、積極使用高頻振蕩通氣等，后期 RSV 感染者的預(yù)后明顯改善，這一結(jié)果與國外接近[7]。

本組研究結(jié)果表明：① RSV 感染與季節(jié)有關(guān)，93.8% 的 RSV 感染發(fā)生于冬春季。因此我們建議每年冬春季（10月- 次年 3月）對擬行手術(shù)的患兒常規(guī)行術(shù)前病毒檢測，病毒陽性者待治療臨床無呼吸道感染癥狀、2次復(fù)查RSV陰性后手術(shù)，對需急診手術(shù)患兒，術(shù)后做好隔離防護(hù)、避免交叉感染、減少合并癥；同時對術(shù)前病毒檢測陰性、術(shù)后延遲拔管者，應(yīng)高度注意由術(shù)前標(biāo)本量小所致陰性，術(shù)后及時復(fù)查病毒以盡早確診。②術(shù)前診斷 RSV 感染者經(jīng)治療復(fù)查RSV 陰性后手術(shù)，術(shù)后合并癥少，預(yù)后好。術(shù)后延遲診斷者，其中存活患兒的機(jī)械通氣時間、ICU 住院時間較術(shù)前診斷者明顯延長（P=0.001、P=0.001），肺動脈高壓及細(xì)菌感染發(fā)生率高，預(yù)后差。③ RSV 感染確診時間是影響預(yù)后的因素

先心病合并 RSV 感染者的病情隨紫紺、肺動脈壓力、通氣血流比例失調(diào)程度的增加而加重[11,12]，合并肺動脈高壓者病死率高達(dá) 73%[10]。右向左分流的紫紺屬先心病多合并右室流出道的狹窄，隨著年齡增長，狹窄加重，肺血流減少，導(dǎo)致缺氧，引起肺血管發(fā)育不良，加重肺通氣—血流比例失調(diào)，缺氧程度增加。左向右分流型先心病，肺血增多，肺動脈壓力增高，引起粘膜水腫、管腔狹窄，嚴(yán)重者肺毛細(xì)血管楔壓、左心房壓顯著升高，造成肺水腫，使肺功能殘氣量下降、通氣血流比例失調(diào)，同時水腫的肺泡使肺容積減小、順應(yīng)性下降，患兒易于缺氧。而 RSV 感染引起 P 物質(zhì)釋放與其受體 NK1 結(jié)合，使局部微循環(huán)的血管舒張、毛細(xì)血管后微靜脈的通透性增加，肺功能殘氣量下降，通氣—血流比例失衡而造成嚴(yán)重缺氧[13,14]，對于肺動脈高壓者，缺氧造成收縮血管的活性物質(zhì)增多，使肺血管收縮、血管阻力增加，肺動脈壓力進(jìn)一步升高，如此形成惡性循環(huán)，病情加重，病死率升高。本組研究結(jié)果亦證實肺動脈高壓與死亡風(fēng)險呈正相關(guān)（RR=74.969，P=0.004）。

目前，RSV的治療以支持對癥療法為主，即在全身治療的同時局部霧化吸入平喘、抗病毒、免疫球蛋白治療，國外雖有單克隆抗體 Palivizumab 治療 RSV 的報導(dǎo)，但其療效有待進(jìn)一步明確且價格昂貴，我國少見此類報導(dǎo)。根據(jù)我中心經(jīng)驗，術(shù)前確診 RSV 感染者應(yīng)待治療二次復(fù)查 RSV 轉(zhuǎn)陰后手術(shù)；術(shù)后延遲確診者，應(yīng)根據(jù)肺部情況盡早更換高頻振動通氣，以避免肺部病變進(jìn)展性加重；同時應(yīng)注意RSV感染導(dǎo)致機(jī)械通氣時間延長，易合并細(xì)菌感染，Bustamante 等[15]報 道 重 癥 RSV 肺 炎 合 并 細(xì) 菌性肺炎 達(dá) 25 %，Duttweiler 等[16]發(fā) 現(xiàn) 57 例 接 受 機(jī) 械 通氣的 RSV 細(xì)支氣管炎患兒中 44% 繼發(fā)細(xì)菌性肺炎，對于細(xì)菌培養(yǎng)陰性但高度懷疑合并細(xì)菌感染者應(yīng)及時升級抗生素，經(jīng)驗性升級抗生素可參考各中心病原分布情況。RSV 預(yù)防同樣重要，洗手是預(yù)防院內(nèi)RSV 感染最有效的方法和中心環(huán)節(jié)[17]。

RSV 感染是先天性心臟病的危險因素，對先心病手術(shù)及術(shù)后恢復(fù)構(gòu)成嚴(yán)重威脅，導(dǎo)致術(shù)后機(jī)械通氣時間、ICU 住院時間延長，死亡率增加，術(shù)前進(jìn)行常規(guī)病毒篩查以盡早確診 RSV 感染有助于提高術(shù)后患兒的存活率，肺動脈高壓是影響預(yù)后的獨立危險因素。本研究的結(jié)果還有待更大的樣本量的研究來進(jìn)一步證實。

[1]American Academy of Pediatrics. Subcommittee on Diagnosis and Management of Bronchiolitis. Diagnosis and management of bronchiolitis. Pediatrics, 2006, 118: 1774-1793.

[2]Duppenthaler A, Ammann RA, Gorgievski-Hrisoho M, et al. Low incidence of respiratory syncytial virus hospitalisations in haemodynamically significant congenital heart disease . Arch Dis Child , 2004, 89: 961-965.

[3]Jenkins KJ, Gauvreau K, Newburger JW, et al. Consensus-based method for risk adjustment for surgery for congenital heart disease, J Thorac Cardiovasc Surg, 2002, 123: 110-118.

[4]何建國 , 郭英華 . 規(guī)范肺動脈高壓的診斷與治療 . 中國循環(huán)雜志 , 2007, 22: 73-75.

[5]朱鋒 , 董琳 , 熊長明 . 讀 2009 歐洲心臟病學(xué)會肺動脈高壓診斷和治療指南解析肺動脈高壓新分類 . 中國循環(huán)雜志 , 2010, 25: 74-76.

[6]Bernard GR, Artigas A, Brigham KL, et al. The American-European consensus conference on ARDS. Definitions, mechanisms, relevant outcomes, and clinical trial coordination . AM J Respir Crit Care Med, 1994, 149 (3 pt1): 818-824.

[7]American Academy of Pediatrics. Committee on infectious disease and committee on fetus and newborn. Prevention of respiratory syncytial virus infection: indication for the use of palivizumab and update on the use of RSV-IGIV. J pediatr , 2003, 143: 532-540.

[8]Kristensen K, Stensballe LG, Bjerre J, et al. Risk factors for respiratory syncytial virus hospitalisation in children with heart disease . Arch Dis Child , 2009, 94: 785-789.

[9]Resch B, Manzoni P, Lanari M. Severe respiratory syncytial virus (RSV) infection in infants with neuromuscular diseases and immune deficiency syndromes . Paediatr Respir Rev 2009, 10: 148-153.

[10]MacDonald NE, Hall CB, Suffin SC, et al. Respiratory syncytial viral infection in infants with congenital heart disease . N Engl J Med, 1982, 307: 397-400.

[11]Khongphatthanayothin A, Wong PC, Samara Y, et al. Impact of respiratory syncytial virus infection on surgery for congenital heart disease: postoperative course and outcome . Crit Care Med, 1999, 27: 1974-1981.

[12]Moler FW, Khan AS, Meliones JN, et al. Respiratory syncytial virus morbidity and mortality estimates in congenital heart disease patients: a recent experience . Crit Care Med, 1992, 20: 1406-1413.

[13]Wright M, Piedimonte G. Respiratory syncytial virus prevention and therapy: Past, present, and future . Pediatr Pulmonol , 2011, 46: 324-347.

[14]Cooper DS, Jacobs JP, Chai PJ, et al. Pulmonary complications associated with the treatment of patients with congenital cardiac disease: consensus definitions from the Multi-Societal Database Committee for Pediatric and Congenital Heart Disease . Cardiol Young, 2008, 18 (Suppl 2): 215-221.

[15]Bustamante-Calvillo ME, Valazquez FR, Cabrera-Mun?zL, et al. Molecular detection of respiratory syncytial virus in postmortem lung tissue samples from Mexican children deceased with pneumonia . Pediatr Infect Dis J , 2001, 20: 495-501.

[16]Duttweiler L, Nadal D, Frey B. Pulmonary and systemic bacterial coinfections in severe RSV bronchiolitis . Arch Dis Child, 2004, 89: 1155-1157.

[17]Hall CB. Nosocomial respiratory syncytial virus infection: the “cold war” has not ended . Clin Infect Dis, 2003, 31: 590-596.

Clinical Investigation of Respiratory Syncytial Virus Infection in Children With Congenital Heart Disease

LI Xia, LI Shou-jun, WANG Xu, YANG Ju-xian，ZENG Min, LI Sheng-li, DUAN Lei-lei
Pediatric Intensive Care Unit, Cardiovascular Institute and Fu Wai Hospital, CAMS and PUMC, Beijing (100037), China

WANG Xu, Email: fwpicu@ sina.com

Objective: To explore the risk and prognosis of respiratory syncytial virus infection in children with congenital heart disease (CHD) and to summarize the clinical experience of treatment.Methods: We retrospectively reviewed 2104 CHD patients received surgery in our hospital from January to December 2011. We found 32 patients with RSV infection, set as RSV group, and randomly took 50 patients without RSV infection, set as Control group. In RSV group, there 26 patients were improved and 6 died. The different indexes before, during, after the operation and the risk factors for prognosis were analyzed and compared between 2 groups.Results: Compared with Control group, the RSV group had prolonged mechanical ventilation time, in-hospital ICU stay time and higher mortality. The patients with RSV infection diagnosed before the operation were all alive. The patients with RSV infection diagnosed after the operation presented prolonged mechanical ventilation time, with higher incidences of combining bacterial infection and pulmonary arterial hypertension (PAH), all P＜0.01. Single factor analysis indicated that combining with post operative PAH was the risk factor for prognosis. Multivariate regression analysis demonstrated that combining with post operative PAH was positively related to prognosis in CHD patients with RSV infection (RR=74.969, P=0.004).The risk of post operative death in patients with PAH was 74.969 times higher than those without PAH.Conclusion: CHD patients with RSV infection may cause prolonged mechanical ventilation time, in-hospital ICU stay time with the increased mortality. The pre-operative virus screening may improve the patient’s survival rate.

Congenital heart disease；Respiratory syncytial virus；Infection

2013-04-18）

（助理編輯：曹洪紅）

首都醫(yī)學(xué)發(fā)展科研基金（2009-1008）

100037 北京市，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 心血管病研究所 阜外心血管病醫(yī)院 小兒外科中心 PICU（李霞、王旭、楊菊先、曾敏、李勝利、段雷雷），外科（李守軍）

李霞 住院醫(yī)師 碩士 主要從事小兒心臟圍術(shù)期危重癥臨床研究 Email:lixia19860927@163.com 通訊作者：王旭 Email：fwpicu@ sina.com

R541

A

1000-3614（2013）06-0446-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2013.06.012

方法：回顧性分析我院 2011-01 至 2011-12 手術(shù)的 2 104 例先心病中合并感染 RSV 患兒 (感染 RSV 組 )32 例，同時隨機(jī)選取本中心同等類別未感染 RSV 的先心病患兒（未感染 RSV 組）50 例的臨床資料，明確先心病感染 RSV的危險性。又將 32 例 RSV 感染患兒依據(jù)不同預(yù)后分為好轉(zhuǎn)組 (n=26)及死亡組 (n=6)，分析比較兩組患兒術(shù)前指標(biāo)、手術(shù)指標(biāo)、以及術(shù)后指標(biāo)與預(yù)后的關(guān)系。

結(jié)果：感染 RSV 組與未感染 RSV 組比較，術(shù)后呼吸機(jī)輔助時間、重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）住院時間延長，高頻振蕩通氣使用率及死亡率增加。術(shù)前診斷 RSV 感染者均存活，術(shù)后延遲診斷 RSV 感染者（存活的 11 例患者）呼吸機(jī)輔助時間延遲，術(shù)后合并細(xì)菌感染及肺動脈高壓的發(fā)生率及死亡率較高。上述比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。單因素分析顯示：RSV 感染確診時間、術(shù)后合并肺動脈高壓是影響預(yù)后的危險因素，Logistic 多因素分析 ,術(shù)后合并肺動脈高壓與RSV 患兒的預(yù)后呈正相關(guān)（RR=74.969，P=0.004），術(shù)后肺動脈高壓者術(shù)后 “死亡風(fēng)險 ”為無肺動脈高壓者的 74.969 倍。

結(jié)論：先天性心臟病合并 RSV 感染導(dǎo)致呼吸機(jī)輔助時間、ICU 住院時間延長，病死率增加；術(shù)前常規(guī)病毒篩查有助于提高術(shù)后患兒的存活率。