裴 育, 田 慧

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妊娠期間甲狀腺疾病的診斷和處理

裴 育, 田 慧*

（解放軍總醫(yī)院南樓臨床部內分泌科, 北京 100853）

正確處理妊娠期間甲狀腺疾病是優(yōu)生優(yōu)育的重要內容之一。本文結合2011年頒布的“妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南”，對妊娠期間甲狀腺功能的生理變化，妊娠期甲狀腺功能評定，控制存在的甲狀腺功能異常避免給胎兒和妊娠過程造成的不良影響做一概述。對于妊娠期Graves病的診斷，要特別強調與妊娠甲狀腺功能亢進綜合征相鑒別，抗甲狀腺藥物的選擇早期為丙硫氧嘧啶，中晚期改為甲巰咪唑。妊娠期一旦確診甲狀腺功能減退，應立即選擇左甲狀腺素（L-T4）治療，并盡早使得血清促甲狀腺激素（TSH）水平達標，即孕早期0.1～2.5mU/L，孕中期0.2～3.0mU/L，孕晚期0.3～3.0mU/L。由于妊娠期分化型甲狀腺癌的預后和非妊娠期相似，因此手術可推遲至產后施行，并給予L-T4抑制治療，將血清TSH控制在0.1～1.5mU/L。對于孕期的良性甲狀腺結節(jié)，不建議補充L-T4治療。

甲狀腺疾病; 妊娠; 診斷

我國歷經了數十年的計劃生育，對優(yōu)生優(yōu)育也很重視。內分泌和婦產科學者的諸多研究已認識到，婦女妊娠期間未能良好控制的甲狀腺功能異常會對胎兒和妊娠過程造成不良影響。甲狀腺疾病在妊娠婦女中并不少見，已有報道妊娠婦女臨床甲狀腺功能減退（甲減）、亞臨床甲減的患病率分別是0.3%～0.5%和2%～3%，甲狀腺抗體在育齡婦女的陽性率是5%～15%。因而，妊娠前和妊娠期間甲狀腺功能的評定，控制存在的甲狀腺功能異常是圍產期的重要項目之一。本文結合國內（妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南，2011年）和國外[1]相關指南，概述妊娠期間甲狀腺疾病的處置原則。

1 妊娠時甲狀腺功能相關指標的變化

妊娠期間母體在雌激素的作用下，肝臟產生甲狀腺結合球蛋白（thyroxine-binding globulin，TBG）增加[2]，清除減少，隨之而來的是血清總甲狀腺素（total thyroxin，TT4）的升高，約達非妊娠期的1.5倍。妊娠期另一重要變化是自妊娠初期胎盤分泌的人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）開始升高，通常在8～10周達峰值，濃度為30 000～100000U/L，hCG因其a亞單位與促甲狀腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）相似，具有刺激甲狀腺的作用，故除TT4升高外，妊娠早期血清游離甲狀腺素（free thyroxin，FT4）水平較非妊娠期高10%～15%，增多的甲狀腺激素部分抑制TSH的分泌，hCG每增高10000U/L，TSH降低0.1mU/L[3]，TSH降低發(fā)生在妊娠8～14周，10～12周達最低點。另外，由于母體對胎兒的免疫耐受作用，甲狀腺自身抗體滴度在妊娠后逐漸下降，妊娠20～30周下降至最低，降幅約為50%，分娩后抗體滴度回升，產后6個月恢復至孕前水平。上述妊娠期甲狀腺激素代謝改變勢必帶來血清甲狀腺指標參考值的變化，因此我國妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南推薦建立本地區(qū)妊娠期特異的血清甲狀腺指標參考范圍[4,5]，我國妊娠期特異的血清甲狀腺指標參考范圍見表1。美國甲狀腺協(xié)會指南推薦的孕期TSH標準為：孕早期0.1～2.5mU/L，孕中期0.2～3.0mU/L，孕晚期0.3～3.0mU/L[6]。

2 妊娠期甲狀腺功能亢進（甲亢）

妊娠期甲狀腺毒癥患病率為1%，其中臨床甲亢占0.4%，亞臨床甲亢占0.6%。具體病因中，Graves?。ò℅raves病婦女妊娠及新發(fā)Graves病者）占85%，妊娠甲亢綜合征占10%，甲狀腺高功能腺瘤、結節(jié)甲狀腺腫伴甲亢、葡萄胎等占5%。

妊娠期甲亢的診斷需重點強調妊娠甲亢綜合征與Graves病的鑒別診斷，以避免將妊娠甲亢綜合征誤診為Graves病，進而予以不必要的抗甲亢治療。妊娠甲亢綜合征發(fā)生在妊娠前半期，呈一過性，與hCG產生增多，過度刺激甲狀腺激素產生有關。臨床特點是妊娠8～10周發(fā)病，往往與妊娠劇吐相關，出現心悸、焦慮、多汗等高代謝癥狀，血清TT4和FT4升高，TSH降低或者測不到，甲狀腺自身抗體陰性。治療上以對癥支持為主，包括糾正脫水和電解質紊亂等，一般不予以抗甲狀腺藥物（antithyroid drugs，ATD）。

妊娠期血清TSH＜0.1mU/L，FT4＞妊娠特異參考值上限，排除妊娠甲亢綜合征后，甲亢診斷成立。Graves病患者除高代謝癥狀外，常伴有眼征及促甲狀腺激素受體抗體（thyrotrophin receptor antibody，TRAb）、甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）等甲狀腺自身抗體陽性。選擇ATD治療時需注意甲巰咪唑（methiamazole，MMI）和丙硫氧嘧啶（propylthiouracil，PTU）對母親和胎兒都有風險，鑒于MMI有可能致胎兒畸形的風險，所以妊娠早期選用PTU，考慮到PTU的肝臟毒性，妊娠中晚期改為MMI。起始劑量取決于癥狀的嚴重程度及血清甲狀腺激素水平，常規(guī)劑量為MMI 5～15mg/d，或PTU 50～300mg/d，分次服用。不推薦ATD與左甲狀腺素（levothyroxine，L-T4）聯合用藥。β腎上腺受體阻斷劑，如普萘洛爾20～30mg/d，對控制甲亢高代謝癥狀有幫助，但長期治療與胎兒宮內生長限制、心動過緩和新生兒低血糖有關，使用時需權衡利弊。妊娠期甲亢手術治療的適應證是：（1）對ATD過敏；（2）需要大劑量ATD控制甲亢；（3）不能夠依從ATD治療。確定手術者，妊娠中期為最佳時機。妊娠期甲亢禁忌131碘治療。妊娠期亞臨床甲亢由于無不良結局，無需治療。

甲狀腺毒癥控制不良與流產、妊娠高血壓、早產、低出生體重兒、胎兒生長受限、死產、甲狀腺危象及孕婦充血性心力衰竭有關[9]。因此，已患甲亢的婦女最好在甲狀腺功能控制至正常后考慮妊娠；同時應強調TRAb轉陰后妊娠，若TRAb持續(xù)陽性，可考慮手術治療甲亢后妊娠。手術和131碘治療的甲亢患者至少需要在治療結束6個月后妊娠。妊娠期甲亢控制的目標為孕婦血清FT4接近或輕度高于參考值上限。治療起始階段2～4周監(jiān)測FT4和TSH，達標后4～6周監(jiān)測1次。并于妊娠24～28周測定血清TRAb滴度，對評估妊娠結局有所幫助。

表1 我國妊娠期特異的血清甲狀腺指標參考范圍[6-8]

注: TSH: 促甲狀腺激素; FT4: 游離甲狀腺素

3 妊娠期甲減

妊娠期臨床甲減損害后代的神經智力發(fā)育，增加早產、流產、低體重兒、死胎和妊娠高血壓的危險。當妊娠期臨床甲減接受有效治療后，目前沒有證據表明會發(fā)生妊娠不良結局和危害胎兒智力發(fā)育。因此，一旦確定臨床甲減，應立即選擇L-T4開始治療，并盡早達到治療目標。妊娠期臨床甲減的血清TSH治療目標是：孕早期0.1～2.5mU/L，孕中期0.2～3.0mU/L，孕晚期0.3～3.0mU/L。L-T4的起始劑量為50～100g/d，除合并心臟疾病者需要緩慢加量外，應根據患者的耐受程度增加劑量，盡快達標。對于嚴重臨床甲減的患者，在開始治療的數天內可給予兩倍替代劑量，以使甲狀腺外的T4池盡快恢復正常。

臨床甲減婦女計劃妊娠，需要通過L-T4替代治療將甲狀腺激素水平恢復至正常，血清TSH回落至0.1～2.5mU/L[1]。妊娠后由于母體和胎兒對甲狀腺激素的需求增加，L-T4替代劑量需要增加至2.0～2.4μg/（kg·d）[而非妊娠期臨床甲減L-T4替代劑量為1.6～1.8μg/（kg·d）]。因此甲減患者一旦確定懷孕，可自行將L-T4劑量增加20%～30%[10]。并根據上述的血清TSH治療目標及時調整劑量。

妊娠期亞臨床甲減是指孕婦血清TSH水平高于妊娠期特異的參考值上限，而FT4水平在妊娠期特異的參考值范圍內。研究表明妊娠婦女亞臨床甲減增加不良妊娠結局[11-13]和增加后代神經智力發(fā)育損害的風險[14,15]。而L-T4干預可改善妊娠期亞臨床甲減的妊娠結局[16]；但也有研究提示妊娠期輕度甲狀腺功能減退篩查和干預未能改善后代智力的報道[17]。由于尚存爭議，我國妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南推薦：對于TPOAb陽性的亞臨床甲減妊娠婦女，推薦給予L-T4治療。L-T4的起始劑量可以根據TSH升高程度選擇，根據TSH的治療目標調整。TSH高于妊娠特異參考值上限時L-T4劑量為50mg/d；TSH＞8.0mU/L時L-T4劑量為75mg/d；TSH＞10mU/L時L-T4劑量為100mg/d。由于循證醫(yī)學的證據不足，對于TPOAb陰性的亞臨床甲減妊娠婦女，既不予反對，也不予推薦給予L-T4治療。

4 妊娠期甲狀腺結節(jié)

對于妊娠期的甲狀腺結節(jié)，禁忌甲狀腺核素掃描和治療。疑為惡性病變的甲狀腺結節(jié)，可做甲狀腺細針穿刺檢查；如果考慮結節(jié)良性可能性大，應推延到產后進行穿刺檢查。已有研究顯示妊娠期分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）的預后和非妊娠期相似，因此妊娠期DTC的手術可推遲至產后施行。對暫不手術的DTC患者，每3個月復查甲狀腺B超，監(jiān)測腫瘤的增長速度。同時給予L-T4抑制治療，將血清TSH控制在0.1～1.5mU/L。對于孕期的良性甲狀腺結節(jié)，不建議補充L-T4抑制治療。

如果DTC在妊娠前半期持續(xù)增大，或者發(fā)生淋巴結轉移，推薦手術治療，手術時機應當選擇在妊娠中期以減少手術對母親和胎兒的影響。術后TSH的控制目標遵從美國甲狀腺協(xié)會、歐洲甲狀腺協(xié)會關于DTC的指南，即在甲狀腺癌未能完全控制的患者中血清TSH應保持低于0.1mU/L；在甲狀腺癌已得到控制但仍有高風險的患者中，TSH應當控制在0.1～0.5mU/L；在甲狀腺癌已得到控制并屬于低風險甲狀腺癌患者中，TSH應當保持在正常低值范圍0.3～1.5mU/L。

5 產后甲狀腺炎

產后甲狀腺炎（postpartum thyroiditis，PPT）是自身免疫甲狀腺炎的一個類型。一般在產后1年內發(fā)病，持續(xù)6～12個月。典型病例臨床經歷3期，即甲狀腺毒癥期、甲減期和恢復期。PPT甲狀腺毒癥期癥狀往往比較溫和，不主張給予ATD治療。對于有癥狀的婦女可選用小劑量β受體阻滯劑治療。甲減期予以L-T4治療。1年內有10%～20%的婦女發(fā)展為永久性甲減[18]，5～8年間約50%的婦女發(fā)展為永久性甲減[19]。其危險因素包括：甲減程度、TPOAb滴度、產婦年齡及流產史等。因此要注意隨訪。

6 甲狀腺疾病產婦哺乳問題

哺乳期間適量服用ATD是安全的。由于PTU的肝臟毒性，應當首選MMI，劑量可選10mg/d[20]；PTU可作為二線藥物，劑量可選150mg/d。服藥方法是在哺乳后分次服用，并且需監(jiān)測嬰兒的甲狀腺功能。L-T4即使高劑量使用，分泌到乳汁中的藥量亦不足以導致嬰兒甲亢或TSH受抑制，故產婦服用較為安全。β腎上腺受體阻斷劑，如普萘洛爾可少量泌入乳汁，使用時需權衡利弊（表2）。

表2 甲狀腺疾病相關藥物特征分析

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（編輯: 周宇紅）

Diagnosis and management of thyriod disease in pregnancy

PEI Yu, TIAN Hui*

(Department of Geriatric Endocrinology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China)

Correctly handling thyroid disease during pregnancy is one of important elements in prenatal and postnatal care. In this article, based on the China guideline of diagnosis and treatment of thyroid disease during pregnancy and postpartum promulgated in 2011, we summarized the knowledge on the physiologic changes of the thyroid and pathological function evaluation during pregnancy. We also described how to control gestational thyroid dysfunction in order to prevent adverse maternal and fetal outcomes. For Graves disease during pregnancy, we stressed differential diagnosis between it and gestational hyperthyroidism syndrome when pregnancy hyperthyroidism is diagnosed. Propylthiouracil is recommended as anti-thyroid drug for the first 3 months, and then superseded by thiamazole during the middle-late pregnancy. Once hypothyroidism during pregnancy is diagnosed, levothyroxine (L-T4) therapy should be applied, and the serum level of thyroid stimulating hormone (TSH) should be insured to the recommended levels as soon as possible, i.e, first trimester 0.1–2.5mU/L, second trimester 0.2–3.0mU/L, and third trimester 0.3–3.0mU/L. The prognosis of pregnancy differentiated thyroid cancer (DTC) is similar with that of non-pregnant, therefore the surgery may be deferred to postpartum. L-T4suppression therapy should be given before operation, and the serum TSH target level is kept in 0.1–1.5mU/L. For pregnancy benign thyroid nodules, L-T4suppression treatment is not suggested.

thyroid disease; pregnancy; diagnoses

R581

A

10.3724/SP.J.1264.2013.00030

2013-01-05;

2013-01-15

田 慧, Tel:010-66876365, E-mail: tianhui@medmail.com.cn