王棟　董先杰

【關(guān)鍵詞】 心肌缺血異氟醚；MAPK通路心肌保護(hù)

doi：10.3969/j.issn.1004-7484（s）.2013.09.108 文章編號：1004-7484（2013）-09-4881-02

隨著人民生活水平的提高和老齡化社會的到來，冠心病的發(fā)病率呈上升的趨勢。而且冠心病人術(shù)后的心肌缺血是麻醉與手術(shù)的常見并發(fā)癥。對于冠心病人的麻醉重點在于維持心肌的供/需平衡，提高心肌的供氧。因此預(yù)防心肌細(xì)胞缺氧是預(yù)防心肌缺血的關(guān)鍵。異氟烷是臨床上常用的吸入性麻醉藥。異氟烷能提供與缺血性預(yù)處理像是保護(hù)作用，通過抑制心肌的損傷，從而達(dá)到明顯提高心肌抗缺血能力，已成為預(yù)防心肌缺血的重要方法之一。本文對MAPK信號通路的生物學(xué)特性及調(diào)控在缺血預(yù)處理中的人作用，以及與吸入性麻醉藥異氟醚的心肌保護(hù)作用的關(guān)系作綜述。

1 MAPK信號通路的生物學(xué)特性

MAPKS是哺乳動物內(nèi)廣泛存在的一類絲/蘇裂原活化蛋白激酶，絲裂原活化蛋白激酶（MAPKs）對細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)非常重要，在調(diào)控神經(jīng)系統(tǒng)可塑性和炎性反應(yīng)中發(fā)揮著重要的作用。MAPKs家族是細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK），p38和c-Jun氨基末端激酶（JNK）組成組織和神經(jīng)損傷后它們通過特定的細(xì)胞內(nèi)機(jī)制增強(qiáng)疼痛的敏感性。MAPK信號系統(tǒng)被激活后通過磷酸化核轉(zhuǎn)錄因子、細(xì)胞骨架蛋白及酶類等，參與炎癥反應(yīng)、細(xì)胞增殖、分化、轉(zhuǎn)化及凋亡的調(diào)節(jié)[1]。

2 MAPK信號通路主要途徑

2.1 ERK（extracelluar singal-regulated kinase）信號通路 在哺乳動物中與ERK相關(guān)的細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)途徑是公認(rèn)的經(jīng)典MAPK信號傳導(dǎo)途徑。細(xì)胞因子受體、部分受體絡(luò)氨酸激酶和G蛋白偶聯(lián)的受體都可以激活ERK信號傳導(dǎo)路徑，PKC的同工酶的調(diào)節(jié)作用具有細(xì)胞特異性，可以激活ERK信號傳道路徑。

2.2 p38MAPK信號通路 被磷酸化激活后，活化后的p38MAPK通過調(diào)控下游的多種酶和轉(zhuǎn)錄因子的基因表達(dá)活性，對細(xì)胞的功能進(jìn)行調(diào)節(jié)：一方面給在胞質(zhì)中，激活一系列其他蛋白激酶，發(fā)揮其調(diào)節(jié)作用；同時在細(xì)胞質(zhì)中使細(xì)胞骨架成分磷酸化；它還能進(jìn)入細(xì)胞核，通過磷酸化轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)控基因的表達(dá)。通過以上作用方式，達(dá)到了促進(jìn)細(xì)胞凋亡，參與炎癥反應(yīng)，參與缺血再灌注損傷，促使細(xì)胞表型分化，同時還參與惡性腫瘤的發(fā)生。

2.3 JNK信號通路 JNK家族屬保守性絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，廣泛作用于細(xì)胞分化、細(xì)胞凋亡、應(yīng)激反應(yīng)及多種疾病的發(fā)生發(fā)展，是介于正常與疾病狀態(tài)時細(xì)胞的一個重要調(diào)節(jié)靶點[2]。多種刺激信號都可以活化JNK，包括生長因子、細(xì)胞因子和生長環(huán)境等等。JNK的活化過程是通過氨基末端殘基磷酸化引起的，被激活后轉(zhuǎn)移到細(xì)胞質(zhì)中。JNK的調(diào)節(jié)主要有兩種不同機(jī)制，一是識別MKKK和MKK以及MKK和MPAK之間的序列；還有是支架蛋白使MKKK-MKK-MPAK的模塊組裝成模塊復(fù)合物。調(diào)節(jié)因子包括上游調(diào)節(jié)因子、下游調(diào)節(jié)因子和支架蛋白。JNK被活化和磷酸化后，作為調(diào)節(jié)劑調(diào)劑底物蛋白的活性。JNK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與ERK、p38等信號通路關(guān)系密切，通過細(xì)胞外信號和刺激激活JNK而進(jìn)入細(xì)胞體內(nèi)發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。因此，JNK也可稱作SAPKc。

3 MAPK信號傳導(dǎo)通路在心肌保護(hù)中的作用

無論是通過G蛋白或酪氨酸激酶的活化，都可以激活Raf-MAPK的磷酸化連鎖反應(yīng)，經(jīng)過MAPK的核轉(zhuǎn)位，引起轉(zhuǎn)錄因子磷酸化，調(diào)節(jié)原癌基因、應(yīng)急蛋白基因的表達(dá)，促進(jìn)有關(guān)蛋白質(zhì)合成增加，完成對細(xì)胞外刺激的反應(yīng)[3]。p38MAPK作為一種蛋白激酶主要存在于胞漿中，它是從細(xì)胞的表面接收信號，然后把信號傳遞到細(xì)胞中心。當(dāng)機(jī)體在炎癥、細(xì)胞因子、紫外線、熱休克等的刺激下，細(xì)胞發(fā)生反應(yīng)，主要的反應(yīng)包括炎癥反應(yīng)和凋亡反應(yīng)，從而影響細(xì)胞的增殖、分化、凋亡和遷移的生命過程。p38MAPK就是參與了這一過程，參與了細(xì)胞缺血再灌注損傷的過程。p38MAPK在炎性因子的刺激下，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞活化以及促使細(xì)胞凋亡等途徑，來活化其信號通路。同時它還可以促使腫瘤壞死因子的合成來起到作用。ERK的激活可能是缺氧預(yù)處理延遲保護(hù)機(jī)制中細(xì)胞信號傳遞的重要環(huán)節(jié)，p38MAPK可能只是A/R過程中一個致?lián)p傷的參與因素，預(yù)處理抑制隨后持續(xù)缺氧階段p38MAPK激活則可能是其保護(hù)機(jī)制的一個環(huán)節(jié)[4]。

4 MAPK信號傳導(dǎo)通路與異氟醚的心肌保護(hù)作用

大量的研究指出，吸入性麻醉藥異氟醚對心肌缺血有保護(hù)作用。目前研究認(rèn)為，吸入麻醉藥異氟醚可能是通過以下幾條途徑發(fā)揮預(yù)處理效應(yīng)[5]。缺血再灌注損傷通過激活在正常細(xì)胞內(nèi)存在的激酶信號系統(tǒng)，例如磷酸肌醇3激酶-蛋白激酶B，細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK），p38MAPK等。激活后的激酶抑制了細(xì)胞的凋亡。首先包括絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族活化，如p38、Jc-jun氨基末端激酶（JNK）、細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）、熱休克蛋白（HSP）一27[6]。研究表明，p38MAPK在心肌缺血再灌注損傷的病理生理變化中起著有害作用，抑制其活性可降低心肌損傷產(chǎn)生保護(hù)作用。最低肺泡有效濃度（MAC）是衡量麻醉藥效能強(qiáng)度的指標(biāo)，也是監(jiān)測病人麻醉深度的基礎(chǔ)。最低肺泡有效濃度（MAC）是公認(rèn)的評價吸人麻醉藥效價強(qiáng)度的主要指標(biāo)，也是探討吸人全身麻醉藥作用部位和作用機(jī)制的手段之一。

綜上所述，MAPK通路的激活在異氟醚對心肌的保護(hù)作用中起著重要的作用。

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