常文秀　傅永平

[摘要] 目的 比較華法林在非瓣膜性心房顫動(dòng)患者中的抗凝療效及安全性。 方法 2007年11月～2010年9月在我院門診及住院的非瓣膜性心房顫動(dòng)患者156例，隨機(jī)分為華法林組及阿司匹林組各78例。比較兩組患者血栓栓塞等終點(diǎn)事件和不良反應(yīng)發(fā)生率。 結(jié)果 華法林組血栓栓塞等終點(diǎn)事件發(fā)生率顯著低于阿司匹林組（P < 0.05），兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 華法林對非瓣膜性心房顫動(dòng)患者的抗凝療效優(yōu)于阿司匹林組。

[關(guān)鍵詞] 非瓣膜性心房顫動(dòng)；華法林；國際標(biāo)準(zhǔn)化比值

[中圖分類號] R541.7+5 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號] 1673-9701（2013）09-0143-03

在臨床上心房顫動(dòng)比較常見，且發(fā)病率與年齡有一定的相關(guān)性，年齡越大發(fā)病率越高，嚴(yán)重影響著人群尤其是老齡人群的健康。在過去引起房顫的最常見病因是風(fēng)濕性心臟病，但近些年來隨著人們生活水平的不斷提高和生活節(jié)奏的不斷加快，諸如冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、高血壓性心臟病等引起的非瓣膜性房顫的發(fā)病率呈逐年上升趨勢。房顫的不良預(yù)后主要是極易發(fā)生血栓栓塞并發(fā)癥，其中缺血性腦卒中最為多見，根據(jù)研究顯示引起缺血性腦卒中的重要危險(xiǎn)因素便是房顫，而由非瓣膜性房顫引起的占15%～20%[1]。眾所周知缺血性腦卒中具有很高的致殘率和致死率，一旦發(fā)生預(yù)后極差，嚴(yán)重影響人們的生活質(zhì)量，不僅給患者帶來巨大的軀體痛苦和精神負(fù)擔(dān)，而且給家庭帶來巨大的經(jīng)濟(jì)損失。通過合理的抗凝治療可減少血栓栓塞事件的發(fā)生，進(jìn)而使缺血性腦卒中的發(fā)病率顯著降低。華法林和阿司匹林目前在臨床上常用于預(yù)防血栓栓塞，對于華法林在房顫中的抗栓作用已得到認(rèn)可，指南也明確了其使用的必要性及具體使用方法，但由于其代謝易受食物及藥物等諸多因素的影響，需經(jīng)常監(jiān)測INR，且醫(yī)患雙方均擔(dān)心出血等不良反應(yīng)的發(fā)生，故臨床上華法林的使用并不樂觀。近年來我院使用華法林治療非瓣膜性房顫，在防止左心房血栓形成、預(yù)防缺血性腦卒中等方面取得了較好的效果，且出血等不良反應(yīng)發(fā)生率與阿司匹林組比較并無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2007年11月～2010年9月我院門診及內(nèi)科住院治療的房顫患者共計(jì)156例，均經(jīng)病史、心電圖、24 h動(dòng)態(tài)心電圖、心臟彩超等檢查明確診斷為非瓣膜性房顫。年齡45～80歲，平均（65.41±4.32）歲。其中男91例，女65例。要求滿足發(fā)作時(shí)間持續(xù)1年以上藥物轉(zhuǎn)復(fù)無效的房顫、年齡80歲以下、血壓需控制在150/90 mmHg以下、合并1個(gè)以上危險(xiǎn)因素（缺血性腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作、高血壓病、既往心肌梗死史、心功能不全、糖尿病、年齡>65歲）。對性別無明顯要求。但下列情況予以排除：存在嚴(yán)重的肝功能或腎功能不全、近期出現(xiàn)臟器活動(dòng)性出血、近期有手術(shù)或外傷史、血液系統(tǒng)疾病合并存在、存在凝血功能障礙、既往對華法林或阿司匹林出現(xiàn)過敏情況、房顫是由風(fēng)濕瓣膜性疾病引起、合并妊娠、惡性腫瘤、依從性差。按照隨機(jī)對照的原則將選取的上述156例受試對象分為治療組（華法林組）78例和對照組（阿司匹林組）78例。兩組研究對象在基礎(chǔ)疾病、年齡、男女性別比例、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）、血漿凝血酶原時(shí)間（PT）等方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。兩組研究對象一般資料比較見表1。

表1 兩組研究對象一般資料比較

1.2 方法

1.3 觀察項(xiàng)目

INR達(dá)標(biāo)后要求患者每個(gè)月門診復(fù)診1次，不能每個(gè)月門診復(fù)診的患者采取電話隨訪，要求每個(gè)月1次。觀察并記錄患者有無出現(xiàn)血栓栓塞等臨床終點(diǎn)事件；有無發(fā)生出血不良反應(yīng)：如牙齦出血、皮膚瘀點(diǎn)或瘀斑、大便出血等；有無出現(xiàn)皮膚瘙癢、皮疹等藥物過敏反應(yīng)；有無出現(xiàn)其他不良反應(yīng)如嘔吐、惡心等。要求患者及時(shí)復(fù)診并復(fù)查INR，并記錄數(shù)值。根據(jù)INR情況及出血情況及時(shí)調(diào)整華法林劑量?？偣搽S訪2年。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

3 討論

在臨床上房顫是一種比較常見的心律失常，其發(fā)病率與年齡相關(guān)，年齡越大發(fā)病率越高。根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查，我國有0.77%的人群患有房顫，這一現(xiàn)象在老年人群中更加明顯，80歲以上的老齡人群中房顫的發(fā)生率可高達(dá)7.5%[2]?？梢姺款澰谖覈呀?jīng)成為一種“心血管流行病”，在老齡人群中尤為突出，嚴(yán)重威脅著人類健康。與過去不同，房顫的主要病因不再是風(fēng)濕性心臟瓣膜病，而是由高血壓性心臟病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病等引起的非瓣膜性疾病。房顫患者由于心房不應(yīng)期紊亂，導(dǎo)致心房失去原來正常、規(guī)律的收縮活動(dòng)，引起血流動(dòng)力學(xué)改變，且房顫患者血液黏稠度增加，容易在左心房形成附壁血栓，而血栓一旦脫落，極易發(fā)生栓塞事件。據(jù)研究顯示，由非瓣膜性房顫導(dǎo)致的血栓栓塞是無房顫者的5～6倍[3]。血栓栓塞主要包括腦栓塞和周圍動(dòng)脈血栓栓塞，在臨床上腦栓塞更為多發(fā)，一旦發(fā)生預(yù)后不佳，并且是引起患者死亡的最常見原因之一。

根據(jù)循證醫(yī)學(xué)研究表明，通過有效的抗凝治療，可明顯降低腦卒中發(fā)病率。其機(jī)制為減少了房顫患者左心房附壁血栓，進(jìn)而使腦血栓的發(fā)生率下降，因此致殘率、致死率均明顯下降，提高了患者生活質(zhì)量。華法林是目前國際上公認(rèn)的抗栓藥物，國內(nèi)大規(guī)模的臨床試驗(yàn)已證實(shí)，對于非瓣膜性房顫患者，使用華法林抗凝可明顯降低死亡風(fēng)險(xiǎn)和缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)，二者風(fēng)險(xiǎn)下降比率分別為56.0%、62.0%[2]?？梢娙A法林在房顫患者中的抗凝療效確切。2010年ESC房顫指南進(jìn)一步確定華法林的抗凝地位及適用范圍：華法林推薦使用于CHA2DS2-VASc積分≥2分的患者（即存在一個(gè)主要危險(xiǎn)因素或兩個(gè)以上臨床相關(guān)非主要危險(xiǎn)因素）；優(yōu)先推薦于CHA2DS2-VASc積分為1分的患者（即存在一個(gè)臨床相關(guān)的非主要危險(xiǎn)因素）[4]?？梢娙A法林在房顫中的抗凝作用已達(dá)成共識(shí)，且越來越引起關(guān)注。

華法林的抗凝作用機(jī)制與維生素K相關(guān)，因兩者具有相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)，華法林通過競爭性拮抗作用可阻斷維生素K環(huán)氧化物轉(zhuǎn)變?yōu)闅漉问?，從而抑制Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ凝血因子及抗凝蛋白C的合成，致使這些凝血因子的γ羧化作用產(chǎn)生障礙，繼而導(dǎo)致這些因子的前體物質(zhì)不能活化，起到抗凝作用[5]。阿司匹林通過抑制血小板生成血栓素A2從而抑制血小板聚集，故其屬于抗血小板聚集類藥物。雖然阿司匹林也具有抗凝療效，但國外實(shí)驗(yàn)已證實(shí)僅當(dāng)阿司匹林劑量達(dá)到325 mg/d時(shí)才能達(dá)到有效的抗凝作用，且抗凝療效仍不及華法林，而對于我們平時(shí)在臨床上使用的小劑量阿司匹林的抗凝效果目前尚存在爭議[2]。在本研究中華法林組臨床終點(diǎn)事件發(fā)生率為5.13%，而阿司匹林組臨床終點(diǎn)事件發(fā)生率為19.48%，華法林組臨床終點(diǎn)事件發(fā)生率明顯低于阿司匹林組，進(jìn)一步說明對于非瓣膜性房顫患者使用華法林抗凝療效更確切，其效果明顯優(yōu)于阿司匹林。

雖然大量的臨床研究已證實(shí)非瓣膜性房顫患者口服華法林抗凝治療是安全、有效的，指南也進(jìn)一步明確了華法林使用的必要性，但在我國阿司匹林在非瓣膜性房顫患者中使用率卻明顯高于華法林[6]，特別是在基層醫(yī)院這一現(xiàn)象更為突出。據(jù)中國房顫流行病學(xué)調(diào)查，國內(nèi)僅1.7%的房顫患者使用抗凝治療，而97%以上的患者不考慮使用華法林，即使采用華法林抗凝的患者有近25%不能按時(shí)監(jiān)測INR[7]。造成這種局面的因素比較多，如需要反復(fù)抽血監(jiān)測INR（很多基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)不能檢測INR）、需定期門診復(fù)診調(diào)整華法林劑量，華法林的使用還受一些藥物、食物、飲酒、肝腎功能等諸多因素的影響，更重要的是醫(yī)患雙方均擔(dān)心華法林的出血不良反應(yīng)。但是在2006年由胡大一、孫藝紅等教授進(jìn)行的房顫抗凝相關(guān)性研究中，指出在我國由非瓣膜病所導(dǎo)致的房顫，使用華法林抗凝時(shí)，盡量把INR控制在2.0～3.0之間，因?yàn)樵谶@一范圍使用是比較安全的，但需盡量避免INR>3.0的情況，而對于一些老年患者尤其是≥75歲的老年患者，盡量把INR控制在1.6～2.5之間，避免>2.5的情況，要求使用華法林過程中需嚴(yán)密監(jiān)測INR并及時(shí)調(diào)整劑量[8]。在本研究中也證實(shí)了這一點(diǎn)，當(dāng)INR>3時(shí)易出現(xiàn)出血不良反應(yīng)，治療組5例出血反應(yīng)中有4例均為INR>3時(shí)發(fā)生，1例INR>2.5時(shí)發(fā)生（該患者年齡78歲，INR應(yīng)控制在1.6～2.5）。5例出血患者經(jīng)調(diào)整華法林劑量，使INR控制在2.0～3.0（>75歲患者INR控制在1.6～2.5）后，未再發(fā)生出血不良反應(yīng)，進(jìn)一步證實(shí)INR控制在2.0～3.0這一范圍是比較安全的。在本研究中華法林組與阿司匹林組比較出血不良反應(yīng)發(fā)生率分別為阿司匹林組5.19%、華法林組6.41%，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），進(jìn)一步說明在嚴(yán)密監(jiān)測INR情況下，華法林與阿司匹林比較并不增加出血風(fēng)險(xiǎn)，使用是安全的，且華法林還具有價(jià)格便宜、使用方便、只需每日服用一次等優(yōu)點(diǎn)，因此對于非瓣膜性房顫患者值得推廣。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 馬長生. 心房顫動(dòng)抗栓藥物治療進(jìn)展[J]. 臨床藥物治療雜志，2001，9（3）：1.

[2] 鄭立文. 華法林對非瓣膜病所致房顫的抗凝療效及安全性評價(jià)[J]. 沈陽部隊(duì)醫(yī)藥，2012，25（3）：210-211.

[3] 張鶴萍，胡大一. 非心瓣膜疾病性心房顫動(dòng)與血栓栓塞[J]. 中華心血管病雜志，2005，33（10）：966-968.

[4] 胡大一，馬長生. 心房顫動(dòng)抗凝治療新進(jìn)展與新型抗凝藥物臨床研究解讀. 心臟病學(xué)實(shí)踐2011：新進(jìn)展與臨床案例[M]. 北京：人民衛(wèi)生出版社.2011，11：298.

[5] 林濤，黃桑，藍(lán)新平. 華法林對預(yù)防非瓣膜性心房顫動(dòng)并發(fā)缺血性腦卒中的療效觀察[J]. 亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥，2009，5（11）：64-66.

[6] 周生琴，付桂華，沈桂杰. 華法林與阿司匹林對心房顫動(dòng)患者抗凝效果分析[J]. 中國實(shí)用醫(yī)藥，2008，3（23）：142.

[7] 王璇璇，俞銳敏. 心房顫動(dòng)的抗凝藥物研究進(jìn)展[J]. 心血管病防治知識(shí)（學(xué)術(shù)版），2012，5：36-37.

[8] 胡大一，孫藝紅，張鶴萍，等. 華法林對非瓣膜病心房顫動(dòng)抗栓的安全性和有效性研究[J]. 中華內(nèi)科雜志，2006，45（10）：800-803.

（收稿日期：2013-01-18）