郭會霞

【摘 要】目的：探討托吡酯對氯氮平所致腦電圖異常干預(yù)的研究 。方法：采用前瞻性平行對照方法共納入72例穩(wěn)定服用治療劑量或維持劑量的氯氮平患者，隨機分為兩組，一組合并托吡酯治療（研究組），另一組單用氯氮平治療（對照組）。研究組：對照組=1：1，觀察治療6月，定期測體重、腰圍、血糖、血脂、心電圖、腦電圖、肝功能（AST ALT GGT）、 氯氮平血藥濃度、血常規(guī)、UKU不良反應(yīng)量表。對研究組與對照組的臨床資料進(jìn)行比較。結(jié)果： 兩組的氯氮平治療劑量間差異無顯著性（t=0.628，P=0.53）； 基線時研究組和對照組腦電圖異常率分別是55.56%和64.52%.治療 2、4、6月后兩組相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義，直到第6月末（X2=4.1852～11.7109，P<0.05或0.01）；研究組自身對比，第6月末與基線比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（X2=4.9091，P<0.05）。結(jié)論：托吡酯可改善由于應(yīng)用氯氮平所致的腦電圖異常，從而減少氯氮平所致癲癇發(fā)作。

【關(guān)鍵詞】抗精神病藥物；氯氮平；托吡酯；腦電圖

氯氮平屬于非典型第二代抗精神病藥，療效確切，目前氯氮平在國內(nèi)抗精神病藥使用頻度中占首位達(dá)39.2%[1]。曾昭祥等[2]研究顯示，國內(nèi)常用精神藥物中，以氯氮平致腦電圖（EEG）異常率最高（74.1%）；Koukkou等[3]報道為16% ～75%。EEG異常率隨氯氮平劑量增大而增加，氯氮平劑量>300 mg/d時，EEG異常率為79.12%；氯氮平劑量≤300 mg/d時，EEG異常率為59.45%，從而引起了精神科臨床工作者的日益重視。托吡酯為新型抗癲癇藥物，其較好療效及安全性已成為共識[4] [5]， 托吡酯通過多種途徑達(dá)到抗癲癇的作用：①阻斷電壓依賴型Na通道的作用，從而減少癇樣放電的持續(xù)時間和每次放電所產(chǎn)生的動作電位的數(shù)目；②通國過增強了一氨基丁酸A受體的活性，增強氨基丁酸介導(dǎo)的抑制性神經(jīng)傳遞作用；③ 通過拮抗谷氨酸受體的紅藻氨酸/AMPA亞型，阻斷谷氨酸介導(dǎo)的興奮性神經(jīng)傳遞作用；④ 調(diào)節(jié)鈣離子通道；⑤ 抑制碳酸酐酶活性等[6]。國外研究發(fā)現(xiàn)，托吡酯可引起腦電背景活動的變化，使α功率降低，θ功率增加，而β功率無明顯的變化[7]，探討托吡酯對氯氮平所致腦電圖異常改變的干預(yù)的研究，尚未見報道，我們做了這方面的工作，現(xiàn)報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象：來自邢臺市精神病醫(yī)院和河北省第六人民醫(yī)院住院或門診的病人，于2007年8月～2009年3月入組。

1.1.1入組標(biāo)準(zhǔn)：為服用氯氮平符合ICD-10《精神與行為障礙分類》臨床描述和診斷要點精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]的精神分裂癥患者72例，正在穩(wěn)定服用治療或維持劑量。 ①年齡16～60歲；②空腹血糖﹤8.4mmol/L。③氯氮平劑量不小于75mg/d。④性別不限。⑤未接受過電休克治療（ECT）

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)： ①空腹血糖﹥8.4mmol/L；②排除伴有嚴(yán)重的軀體疾?。虎叟懦暇凭?、藥物依賴、器質(zhì)性精神障礙及智能障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)患者；④排除妊娠或哺乳期婦女，或計劃妊娠者；

1.2 方法：

1.2.1 按照隨機數(shù)字表分為2組，一組氯氮平合并托吡酯治療（研究組），另一組單獨使用氯氮平治療（對照組）。觀察期6月。

1.2.2托吡酯起始量為25mg，每3～7天增加25～50mg，漸至100～300mg/d。

1.2.3于入組時檢測體重、腰圍、血糖、血脂、心電圖、腦電圖、肝功能（AST ALT GGT）、 氯氮平血藥濃度、血常規(guī)、UKU不良反應(yīng)量表。

1.2.4 于治療的每個月末測體重、腰圍（經(jīng)臍周腹圍）、血常規(guī)、空腹血糖；于2、4、6月末查腦電圖、UKU不良反應(yīng)量表、肝功能（AST ALT GGT）、 氯氮平血藥濃度和血脂。 共有72例患者符合入組標(biāo)準(zhǔn)，平行分配至氯氮平合并托吡酯治療組（研究組）和單純氯氮平治療組（對照組），其中14例因經(jīng)濟(jì)原因中途脫落，研究組脫落9例，對照組脫落5例，實際完成58例，研究組27例，對照組31例，順利完成6個月的研究。研究組27例，男性15例，女性l2例；年齡18～44歲，平均年齡（28.44±10.17）歲；身高l58-l73cm，平均（166.41±4.85）cm；受教育年限6～l6年，平均（9.52±2.36）年；總病程2月～24月，平均（7.2±5.9）月；已婚l0例，未婚17例，氯氮平劑量225～400mg，平均（337.93±49.11）mg。對照組共31例，男性17例，女性14例：年齡19～50歲，平均年齡（29.16±12.86）歲；身高l55～l80cm，平均（167.19±6.09）cm；受教育年限6～16年，平均（9.45±2.43）年； 總病程4～26月，平均（8.09±10.14）月；已婚9例，未婚22例，氯氮平劑量175～400mg，平均（311.29±63.19）mg。經(jīng)卡方檢驗和t檢驗，兩組患者的年齡、身高、男女性別比例、婚姻狀況、受教育年限、總病程、入組時體重指數(shù)的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（p>O.05）。

1.3 藥物 托吡酯（西安楊森制藥有限公司生產(chǎn)，25mg/片，100mg/片。），氯氮平（寧波大紅鷹藥業(yè)公司生產(chǎn)，25mg/片）。

1.4 觀察指標(biāo) 兩組均于入組前、2、4、6月末進(jìn)行腦電圖檢查。檢查采用日本光電Neurofax 18導(dǎo)EEG儀。按國際1O一20系統(tǒng)安放頭皮電極，參考導(dǎo)聯(lián)、雙極導(dǎo)聯(lián)交替描記。EEG按常規(guī)描記和行過度換氣試驗、閃光刺激、睜閉眼反應(yīng)等，根據(jù)馮應(yīng)琨標(biāo)準(zhǔn)等的診斷標(biāo)準(zhǔn)分為正常、臨界、輕、中、重、嚴(yán)重異常[9]。

1.5 調(diào)查工具 自制一般人口學(xué)資料調(diào)查表，UKU不良反應(yīng)量表，氯氮平的血藥濃度。

六、統(tǒng)計學(xué)方法全部資料輸入計算機，使用SPSS11.5進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。使用的統(tǒng)計方法包括：描述統(tǒng)計、t檢驗、卡方檢驗。以P值≤O.O5為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究組和對照組氯氮平用藥量比較 研究組氯氮平治療量100～450 mg/d，平均（276.5±87.3）mg/d；對照組氯氮平治療量：100～400 mg/d，平均（286.6±74.9）mg/a。兩組的氯氮平治療劑量間差異無顯著性（t=0.628，P=0.53）。

2.2 基線時兩組腦電圖異常比較 研究組27例基線時腦電圖正常者5例，邊緣腦電圖7例，輕度異常5例，中度異常8例，重度異常2例，腦電圖異常率55.56%.對照組31例基線時腦電圖正常者7例，邊緣腦電圖4例，輕度異常7例，中度異常9例，重度異常4例，腦電圖異常率64.52%.經(jīng)卡方檢驗，兩組無統(tǒng)計學(xué)意義（X2=0.4842，，P>0.05） 。腦電圖異常改變主要表現(xiàn)為α波波幅降低，指數(shù)減少，出現(xiàn)較多的δ、θ慢波及低波幅β波，以θ波為主多呈廣泛、彌漫性。 個別病例出現(xiàn)癲癇樣放電，為爆發(fā)性短程發(fā)放的4-7Hz的θ波或不典型的尖波及尖-慢綜合波發(fā)作，以額區(qū)為著。

2.3 治療 2、4、6月末腦電圖異常率的比較

兩組比較：從治療的第2月末開始，兩組相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義，直到第6月末（X2=4.1852～11.7109，P<0.05或0.01）；研究組自身對比：第2月末和第4月末與基線比較，無統(tǒng)計學(xué)意義（X2值分別是0.6667和1.8621，P>0.05），第6月末與基線比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（X2=4.9091，P<0.05）。

3 討論

我國還處于社會主義的初級階段，經(jīng)濟(jì)相對落后，氯氮平雖然在發(fā)達(dá)國家為二線用藥，但由于其療效好，價格低廉，在我們國家應(yīng)用相當(dāng)普遍，同時氯氮平又有較多的副作用，腦電圖異常就是其中之一。梁英杰、王傳躍[10]收集1979-2004年間143篇文獻(xiàn)中，78篇文獻(xiàn)為氯氮平與EEG異常及癲癇發(fā)作相關(guān)，55篇為癲癇發(fā)作的報道（其中30篇為個案報道），排除10篇資料不全者。78篇中入組對象共8249例，其中EEG異常者5543例，EEG異常率為20.4% 一94.6%，匯總EEG異常率為67.20%。記錄癲癇發(fā)作的文獻(xiàn)共收集31185例，其中癲癇發(fā)作297例，癲癇發(fā)生率為0.3—17.7%，匯總癲癇發(fā)生率為0.95%。本研究顯示：應(yīng)用氯氮平后腦電圖的異常率55.56%.～64.52%.比劉氏報道的低（85%）[11]和張氏報道的相近（72.92%）[12]。導(dǎo)致腦電圖異常的機理在于： 氯氮平為多巴胺、5一羥色胺（DA、5-HT）受體阻斷劑，而DA、5-HT本身均為神經(jīng)突觸傳遞中的重要神經(jīng)遞質(zhì)，且廣泛分布于皮質(zhì)、中腦、邊緣系統(tǒng)。若該類遞質(zhì)被大量阻滯而耗竭，將會影響突觸電位，產(chǎn)生去極化阻滯，引起DA神經(jīng)元失活[13]，從而影響腦電活動[14]。目前研究認(rèn)為，氯氮乎可直接抑制中腦網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)[15] ，還可降低痙攣閾引起抽搐[13] 。本研究還顯示：在氯氮平治療過程中合并應(yīng)用托吡酯治療會降低腦電圖的異常率，研究組入組時腦電圖異常率為55.56%，對照組為64.52%，應(yīng)用托吡酯進(jìn)行干預(yù)后4周后兩組比較就有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），第6月末兩組比較差異更明顯（P<0.01）。關(guān)于托吡酯為何能減低氯氮平所致的腦電圖異常，其機理可能與托吡酯具有抗癲癇作用，對癲癇患者的腦電背景活動的影響有關(guān)，有研究顯示托吡酯對多巴胺神經(jīng)元具有保護(hù)作用，其易穿過血腦屏障，生物利用度高，很快在腦組織中達(dá)到穩(wěn)態(tài)。其主要的作用機制為阻斷電壓依賴性N a+通道及神經(jīng)元去極化，增強γ-氨基丁酸（GABA）活性，阻斷α氨基-3-烴基-5-甲基-4-異惡唑丙酸（AMPA）受體而降低神經(jīng)元的興奮性及減小L型電壓門控Ca2+電流，還具有抗過氧化反應(yīng)、促進(jìn)神經(jīng)元軸突生長、抗細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)環(huán)境等作用[16] [17]。

綜上所述：托吡酯可改善由于應(yīng)用氯氮平所致的腦電圖異常，降低腦電圖的異常率，從而減少氯氮平所致癲癇發(fā)作。

參考文獻(xiàn)：

[1] 司天梅，舒良，于欣，等。10省市抗精神病藥使用現(xiàn)況的調(diào)查〔J〕。中華精神科雜志，2004，37：152-155.

[2] 曾昭祥，袁學(xué)明，劉琳，等.常用精神藥物對腦電圖的影響[J].四川精神衛(wèi)生雜志，1995，8：92—93.

[3] Koukkou M，Angst J，Zinr，ner D.Paroxysmal EEG activity and psychopathology during the Irealment with clozapine[J].Pharmakopsychiatr Neuro-Psychophannakol，1979，12：173—183

[4] 石靜萍，葛劍青，孫琦，等.托吡酯治療癲痢的長期療效觀察[J].臨床神經(jīng)病學(xué)雜志。2005，18：462.

[5] 孫紅斌，楊友松，高國勛.托毗酯添加治療轉(zhuǎn)換為單藥治療癲癇56例療效觀察[J].臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，2004，17：137。

[6] Nakanmra J，Kuwana Y，Yukitoshi—N.Target ph～ coloSy of topira—male，a new antiepilepfic drug.Nippon—Yakurigaku—Zasshi，2OOO，115：53～57.[7] Privitera M，F(xiàn)incham R，Penry J，et a1.Topimlm placebo-controlled dose- ranging trial in refractory partial epilepsy using 600一，800一，and 1000一mg daily dosages.Neurology，1996，46：1678～1683.）

[7] Neufeld MY，Kogan E，ChistikV，et a1.Comparison of the efects of vigabatrin，lamotrigine，and topiramate on quantitative EEGs in Patients with epilepsy.Clin Neuropharmaco1.1999，22：80～86.）

[8] 世界衛(wèi)生組織.ICD-10《精神與行為障礙分類》臨床描述與診斷要點〔M〕.北京：人民衛(wèi)生出版社，1993.

[9] 馮應(yīng)琨.臨床腦電圖學(xué)〔M〕.北京：人民衛(wèi)生出版社，1980： 58-62.

[10] 梁英杰、王傳躍。氯氮平致腦電圖異常及癲癇發(fā)作的文獻(xiàn)回顧。臨床精神醫(yī)學(xué)雜志。2006，16（2）：78-79。

[11] 劉萍.氯氮平治療對精神分裂癥腦電圖的影響.四川精神衛(wèi)生，2004，17（4）：238.

[12] 張麗，邵秀敏.奧氮平與氯氮平對腦電圖影響的對照研究.菏澤醫(yī)學(xué)專科學(xué)校學(xué)報.2009，21（2）：34-35.

[13] 沈漁邨.精神病學(xué)[M].第4版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2003.676.

[14] 劉秀琴.臨床神經(jīng)電生理學(xué)（腦電圖學(xué)）[M].北京：人民軍醫(yī)出版社，2004.2～4.

[15] 陳彥方.相關(guān)精神障礙的治療與護(hù)理（CCMD-3一R）[M].濟(jì)南：山東科學(xué)技術(shù)出版社，2001.54～230.

[16] Kubera M.Budziszewska B ，Jaworskar Feil， et al.Effect of topiramate on the kainate-induced status epilepticus， lipid peroxidation and immunoreactivitv of rats. Pol J pharmacol， 2004， 56（ 5）：553-561.

[17] Leniger T ，Thone J，Wiemann M，Topiramate modulates PH of hippocampal CA3 neurons by combined effects on carbonic anhydrase and C1-/HCO3- exchmlge. Br ，J Pharmacol， 2004，142（ 5）：831- 842.