何琴，王淑敏，易成

摘要：采用BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型研究了45種硝基芳烴類化合物的結(jié)構(gòu)與其急性毒性之間的關(guān)系，以硝基芳烴類化合物的量子化學(xué)參數(shù)作為輸入，用3×4×1網(wǎng)絡(luò)預(yù)測(cè)其急性毒性。采用內(nèi)外雙重驗(yàn)證的辦法分析和檢驗(yàn)所得模型的穩(wěn)定性，所構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)模型的相關(guān)系數(shù)為0.999 5，交叉檢驗(yàn)相關(guān)系數(shù)為0.996 8，標(biāo)準(zhǔn)差為0.023 5，殘差絕對(duì)值≤0.15，應(yīng)用于外部預(yù)測(cè)集，外部預(yù)測(cè)集相關(guān)系數(shù)為0.998 4；而多元線性回歸法（MLR）模型的相關(guān)系數(shù)為0.943 5，交叉檢驗(yàn)相關(guān)系數(shù)為0.928 7，標(biāo)準(zhǔn)差為0.240 9，殘差絕對(duì)值≤0.69，外部預(yù)測(cè)集相關(guān)系數(shù)為0.956 6。結(jié)果表明，BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型獲得了比MLR模型更好的擬合效果。

關(guān)鍵詞：硝基芳烴類化合物；定量結(jié)構(gòu)-活性相關(guān)關(guān)系；BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)

中圖分類號(hào)：TP183；O625.1；X174 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：0439-8114（2013）05-1174-03

QSAR Study on Acute Toxicity of Nitroaromatic Compounds Based on

BP Neural Network

HE Qin，WANG Shu-min，YI Cheng

（College of Chemistry and Chemical Engineering， Xuchang University， Xuchang 461000， Henan， China）

Abstract： The relationship between structure of 45 nitroaromatic compounds and its acute toxicity was studied by BP neural network based on the back propagation algorithm. For the BP neural network method， when using the quantum chemical parameters as the inputs of the neural network and the acute toxicity as the outputs of the neural network， the correlation coefficient of established model was 0.999 5， the leave one out cross-validation regression coefficient was 0.996 8， the standard error was 0.023 5， the correlation coefficient of the test set was 0.998 4 and the absolute values of residual were less than 0.15. In order to make a comparison， the QSAR model was set up by multiple linear regressions（MLR） method. For the model built by MLR， the correlation coefficient was 0.943 5， the leave one out cross-validation regression coefficient was 0.928 7， the standard error was 0.240 9 and the absolute values of residual were less than 0.69， the correlation coefficient of the test set was 0.956 6. The results showed that the performance of BP neural network method is better than that of MLR method.

Key words： Nitroaromatic compounds； Quantitative structure-activity relationships； BP neural network

硝基芳烴類化合物是農(nóng)藥、制革、印染、化工等工農(nóng)業(yè)生產(chǎn)的原料或中間體，通過多種途徑進(jìn)入水體，成為環(huán)境中主要的污染物之一，也是國(guó)際公認(rèn)的危險(xiǎn)品之一，具有較大的生態(tài)危害[1，2]。而要篩選和測(cè)定每個(gè)化合物的生物活性（毒性）或環(huán)境參數(shù)費(fèi)時(shí)費(fèi)力，且效率較低。定量結(jié)構(gòu)與活性相關(guān)（QSAR）研究為此提供了一個(gè)節(jié)省時(shí)間和資金的方法[2，3]，而人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（ANN）又是QSAR研究中的重要建模方法[3，4]。

近年來，關(guān)于硝基芳烴類化合物的定量構(gòu)效關(guān)系研究多采用多元線性回歸（MLR）的方法[5，6]，極少采用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的方法[7]。為此，采用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)方法探討有關(guān)硝基芳烴類化合物的結(jié)構(gòu)與活性之間的定量關(guān)系（QSAR），建立相關(guān)的硝基芳烴類化合物的結(jié)構(gòu)與急性毒性的模型，可為硝基芳烴類化合物的研究提供一定的理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

文中所有數(shù)據(jù)均引自文獻(xiàn)[8]，分別采用45種硝基芳烴類化合物苯環(huán)上凈電荷增量（ΔQR）、分子體積（V）、最低空軌道能（ELUMO）3種量子化學(xué)參數(shù)表征其分子結(jié)構(gòu)，作為神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的輸入；而理論急性毒性作為輸出，構(gòu)建神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的訓(xùn)練樣本集。運(yùn)用BP網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行相關(guān)研究，建立45種硝基芳烴類化合物對(duì)梨形四膜蟲急性毒性的QSAR模型，預(yù)測(cè)硝基芳烴類化合物的急性毒性，并與多元線性回歸進(jìn)行比較。

1.2 建模方法

多元線性回歸在QSAR研究中是經(jīng)典的建模方法[9，10]，該方法能夠構(gòu)建因果模型，且構(gòu)建的模型直觀明了、物理意義明確。但是，該方法的不足之處在于要求模型變量參數(shù)相互正交、化合物或樣本數(shù)大于描述變量等[11，12]。而且，顧名思義，該方法屬于一種線性建模方法。而人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)方法因具有自學(xué)習(xí)、自適應(yīng)能力以及很強(qiáng)的容錯(cuò)能力，能夠高度處理非線性問題[13，14]，在QSAR研究中有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。該文選用BP網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行建模，并與MLR模型進(jìn)行比較。

1.3 模型的檢驗(yàn)

模型的檢驗(yàn)在QSAR建模中非常重要，其結(jié)果直接決定模型外部預(yù)測(cè)能力和真實(shí)有效性。目前較為廣泛使用的一種模型檢驗(yàn)方法是交互驗(yàn)證。模型的檢驗(yàn)分為外部驗(yàn)證（Jackknife法檢驗(yàn)）和內(nèi)部驗(yàn)證（LOO檢驗(yàn)）。一個(gè)好的QSAR模型不僅應(yīng)該有良好的校正能力，還必須同時(shí)具有對(duì)外部樣本良好的預(yù)測(cè)能力。

2 結(jié)果與分析

2.1 BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型的構(gòu)建及與MLR方法的比較

利用MATLAB工具箱提供的BP網(wǎng)絡(luò)，通過有監(jiān)督的學(xué)習(xí)調(diào)節(jié)各個(gè)參數(shù)，經(jīng)過優(yōu)化選擇，最終確定BP網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)為3×4×1，輸入層傳遞函數(shù)為Tansig函數(shù)，隱含層和輸出層的傳遞函數(shù)為L(zhǎng)ogsig函數(shù)，目標(biāo)函數(shù)為1×10-8，學(xué)習(xí)速度為0.1，迭代次數(shù)為10 000次。

BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測(cè)結(jié)果見表1和圖1。從表1可以看出，硝基芳烴類化合物的結(jié)構(gòu)與其急性毒性之間有一定的關(guān)系，通過神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)可以正確預(yù)測(cè)，BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測(cè)結(jié)果較好，優(yōu)于MLR方法所得結(jié)果。BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型預(yù)測(cè)殘差在-0.12～0.15之間，而MLR模型預(yù)測(cè)殘差在-0.62～0.69之間，充分說明其殘差離散性更強(qiáng)，更進(jìn)一步驗(yàn)證了BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在非線性建模中的優(yōu)勢(shì)。

2.2 BP神經(jīng)模型與MLR模型檢驗(yàn)

為了檢驗(yàn)所建QSAR模型的穩(wěn)定性，分別采用了留一交互檢驗(yàn)檢驗(yàn)其穩(wěn)定性、外部樣本集檢驗(yàn)其外部預(yù)測(cè)能力。所得BP神經(jīng)模型和MLR模型的相關(guān)系數(shù)（R）、標(biāo)準(zhǔn)差（Se）、留一交互檢驗(yàn)相關(guān)系數(shù)（Rcv）、外部預(yù)測(cè)集相關(guān)系數(shù)（Rext）分別見表2、圖2、圖3。結(jié)果表明神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的穩(wěn)定性更好。

3 小結(jié)

選擇45種硝基芳烴類化合物的量子化學(xué)參數(shù)作為輸入，其對(duì)梨形四膜蟲的急性毒性作為輸出，構(gòu)建了45種硝基芳烴類化合物的3層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)QSAR模型，所得神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)QSAR模型具有更好的擬合精度和較強(qiáng)的預(yù)測(cè)能力，穩(wěn)定性及泛化能力良好，其預(yù)測(cè)結(jié)果優(yōu)于文獻(xiàn)報(bào)道的多元線性回歸方法。

BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)作為一種有效的化學(xué)計(jì)量學(xué)工具，在QSAR領(lǐng)域，特別是在生物活性與結(jié)構(gòu)之間隱含某些復(fù)雜的內(nèi)在聯(lián)系時(shí)將發(fā)揮重要作用，適合處理復(fù)雜的非線性問題，并且不需要事先對(duì)模型的形式進(jìn)行假設(shè)，因此它特別適合求解內(nèi)部機(jī)制復(fù)雜的問題。并且BP網(wǎng)絡(luò)能通過學(xué)習(xí)帶正確答案的實(shí)例，即自動(dòng)提取“合理的”求解規(guī)則，應(yīng)用于這種非線性的QSAR研究體系有一定的優(yōu)越性。這在文中得到了明顯的體現(xiàn)。

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