齊亞軍等

【摘 要】 為探討代謝組學(xué)在中醫(yī)藥治療強(qiáng)直性脊柱炎研究中的應(yīng)用前景，筆者對強(qiáng)直性脊柱炎的中醫(yī)藥治療、代謝組學(xué)在強(qiáng)直性脊柱炎研究中的應(yīng)用進(jìn)行了論述。發(fā)現(xiàn)代謝組學(xué)對研究中醫(yī)藥治療強(qiáng)直性脊柱炎具有獨(dú)特的優(yōu)勢，能夠更好地探索強(qiáng)直性脊柱炎的發(fā)病機(jī)制。進(jìn)一步探索強(qiáng)直性脊柱炎致病的生物標(biāo)志物，尋求中醫(yī)藥干預(yù)強(qiáng)直性脊柱炎的可能途徑，能夠?yàn)橹嗅t(yī)藥治療強(qiáng)直性脊柱炎的客觀化提供理論上和技術(shù)上的支持。

【關(guān)鍵詞】 脊柱炎，強(qiáng)直性；代謝組學(xué)；中醫(yī)藥治療；綜述

強(qiáng)直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一種主要侵犯脊柱并可不同程度地累及骶髂關(guān)節(jié)和周圍關(guān)節(jié)的慢性、進(jìn)行性、炎性疾病。好發(fā)于20～30歲的青壯年男性。其病變特點(diǎn)為病變易累及骶髂關(guān)節(jié)、椎間盤纖維環(huán)及其附近韌帶，致使其常發(fā)生鈣化。若不及時診治，可發(fā)生脊柱強(qiáng)直和關(guān)節(jié)嚴(yán)重畸形[1]。本病常見髖關(guān)節(jié)受累，我國AS患者髖關(guān)節(jié)受累率在60%左右，髖關(guān)節(jié)嚴(yán)重畸形改變，患者將終身殘廢，喪失勞動力，生活質(zhì)量明顯下降[2]。因此，探索能夠預(yù)測AS 疾病進(jìn)展及病情活動，進(jìn)而指導(dǎo)臨床治療和判斷療效的生物標(biāo)記物尤為重要。研究表明，在AS發(fā)病狀態(tài)下，體液中性氨基酸[3-4]、細(xì)胞因子[5-6]等與正常狀態(tài)相比均會發(fā)生變化。

目前，對于AS的治療，西醫(yī)并沒有特別有效的方法，主要采用非甾體類抗炎藥、慢作用抗風(fēng)濕藥和糖皮質(zhì)激素3大類藥物。雖然可以減輕疼痛，但不能改變自然病程，遠(yuǎn)期療效不佳，停藥后易復(fù)發(fā)，且副作用大，患者耐受性差。生物制劑雖然在一定程度上能緩解關(guān)節(jié)腫痛的癥狀，但因其副作用較大，價(jià)格較昂貴，療程較長，普通患者難以接受。中藥治療AS具備扎實(shí)的基礎(chǔ)，有確切療效。

1 強(qiáng)直性脊柱炎的中醫(yī)藥治療

AS的相關(guān)中醫(yī)病名為“大僂”，歸屬于中醫(yī)學(xué)“痹證”范疇。近年來，從臟腑論治AS取得了較好效果，尤其推崇從脾腎論治。脾為后天之本，氣血生化之源。脾氣虧虛，則衛(wèi)外功能減弱，外界邪氣容易侵襲；且脾虛致氣血生化乏源，從而無力驅(qū)邪外出，導(dǎo)致外邪積聚于機(jī)體內(nèi)?！端貑枴け哉撈吩唬骸耙鶜饧〗^，痹聚在脾?！薄鹅`樞·五變》亦云：“粗理而肉不堅(jiān)者，善病痹。”劉健[7]教授以《內(nèi)經(jīng)》理論為依據(jù)，闡幽發(fā)微，認(rèn)為AS的基本病機(jī)是先天不足，后天失養(yǎng)為其本，痰、瘀、濕、熱留著為其標(biāo)，脾腎虧虛，則邪痹經(jīng)絡(luò)，且脾虛濕盛是根本，故提倡益氣健脾祛濕法治療AS。除脾虛濕盛學(xué)說外，各醫(yī)家也根據(jù)自己的臨床經(jīng)驗(yàn)提出了其他的見解。焦樹德[8]、閻小萍[9]、王為蘭[10]、張鳴鶴[11]等認(rèn)為，AS發(fā)病的內(nèi)因是腎督陽虛，外因是寒邪入侵，內(nèi)外合邪，陽氣不化，寒邪內(nèi)盛，從而累及筋骨的榮養(yǎng)淖澤而發(fā)病。

AS的治療，目前主要從益氣健脾祛濕、補(bǔ)腎強(qiáng)督兩方面入手。汪四海等[12]采用新風(fēng)膠囊+

中醫(yī)辨證論治+中藥外治中醫(yī)健脾單元療法治療AS患者30例，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)健脾單元療法不僅能改

善患者VAS、BASDAI、BASFI、BASMAI、BAS-G、

SAS、SDS積分，提高AS患者的生活質(zhì)量，而且還能降低炎癥細(xì)胞因子水平。黃傳兵等[13]采用益氣健脾化濕通絡(luò)中藥復(fù)方新風(fēng)膠囊聯(lián)合來氟米特治療AS，療效明顯優(yōu)于單純用來氟米特治療。左芳等[14]運(yùn)用參苓白術(shù)散為基本方治療中晚期AS患者52例，有效率占94.23%，療效明顯優(yōu)于柳氮磺吡啶。李洪波等[15]采用強(qiáng)脾治痹湯治療AS患者72例，發(fā)現(xiàn)治療后患者骶髂關(guān)節(jié)壓痛度、胸廓活動度、晨僵、15 m步行時間、血小板、免疫球蛋白、紅細(xì)胞沉降率均較治療前有明顯改善。盧瑞麗[16]

運(yùn)用獨(dú)活寄生湯加減治療中晚期AS患者35例，有效率占85.70%。邱福庭[17]以補(bǔ)骨湯治療AS患者100例，結(jié)果顯效73例，有效25例，無效2例，

有效率占98%。鐘明等[18]運(yùn)用補(bǔ)腎通痹片治療AS患者100例，有效率占93%。婁多峰[19]運(yùn)用強(qiáng)脊寧二號湯治療AS患者40例，有效率占97.50%。

中醫(yī)藥治療AS療效肯定，副作用小，是目前臨床上治療AS常用的方法之一。西藥治療AS的基礎(chǔ)研究往往只是針對單個生化指標(biāo)或單一基因的調(diào)控研究，而中藥治療AS的作用往往是通過多途徑、多靶點(diǎn)來實(shí)現(xiàn)對人體生理機(jī)能的調(diào)控，因此，中藥復(fù)方治療機(jī)制的研究需要更全面、綜合性更高的新型研究手段。

2 代謝組學(xué)在強(qiáng)直性脊柱炎研究中的應(yīng)用

代謝組學(xué)[20]是繼基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)之后興起的系統(tǒng)生物學(xué)的一個新的分支，它是通過考察生物體系受刺激或擾動前后（如將某個特定的基因變異或環(huán)境變化后）代謝產(chǎn)物圖譜及其動態(tài)變化研究生物體系的代謝網(wǎng)絡(luò)的一種技術(shù)，研究對象主要是相對分子質(zhì)量1 000以下的內(nèi)源性小分子。質(zhì)譜測定法或核磁共振（NMR）光譜法是代謝組學(xué)分析方法的基礎(chǔ)[21]。為了使樣品中的分子能夠在質(zhì)量變換率和光譜表象的基礎(chǔ)上被分離，質(zhì)譜法與色譜分離法時常聯(lián)用[22-23]。1HNMR光譜幾乎能夠探測樣品中包含的所有質(zhì)子，且該技術(shù)通常不需要樣品分離，是非破壞性的，可以最大程度地保留組織樣品診斷分析的有效性。代謝組學(xué)中靶標(biāo)分析、代謝產(chǎn)物輪廓兩種方法較為常用。靶標(biāo)分析主要用于已知的小量代謝產(chǎn)物的測定和量化。代謝產(chǎn)物輪廓主要目的在于分析大量的化合物并識別其未知的化學(xué)性能，且這種方法通過利用氣相色譜-質(zhì)譜（GC-MS）應(yīng)用于許多不同的生物系統(tǒng)，主要包括植物[24]、微生物[25]、尿[26]和血漿樣品[27]。

代謝組學(xué)應(yīng)用于AS研究后，取得了顯著性成果。高鵬等[3]采用GC-MS和液相色譜-質(zhì)譜（LC-MS）技術(shù)和代謝組學(xué)方法分析AS患者血漿中主要代謝變化，對代謝產(chǎn)物的比較和模式識別使用單因素和多因素分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，AS患者血漿中脯氨酸、葡萄糖、磷酸鹽、尿素、甘油、苯丙氨酸、同型半胱氨酸的血藥濃度升高，磷酸、色氨酸二肽-苯丙氨酸的血藥濃度降低。徐維家等[4]為了探討AS患者血內(nèi)主要的代謝物變化及其意義，采用GC-MS和LC-MS技術(shù)進(jìn)行血漿中的主要代謝物的代謝組學(xué)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，AS患者體內(nèi)脯氨酸、苯丙氨酸、葡萄糖、尿素、甘油和同型半胱氨酸比正常人高，4種磷脂、色氨酸和苯丙氨酰苯丙氨酸處于低濃度狀態(tài)。

目前，國內(nèi)外在利用代謝組學(xué)方法評估強(qiáng)直性脊柱炎的病情變化和藥物副反應(yīng)方面罕見報(bào)道。代謝組學(xué)為AS的研究提供了一種全新的方法，然而迄今為止，在AS疾病研究中，代謝組學(xué)的應(yīng)用很少，因此有待進(jìn)一步發(fā)掘它的研究價(jià)值。中醫(yī)藥作為世界醫(yī)學(xué)不可或缺的一部分，具有獨(dú)特的理論和治療方法，代謝組學(xué)研究方法與其具有很多相通性，因此代謝組學(xué)值得在中醫(yī)藥研究中推廣應(yīng)用。

3 代謝組學(xué)在中醫(yī)藥治療強(qiáng)直性脊柱炎中的應(yīng)用前景

代謝組學(xué)在AS的研究中取得了一定成果，但是目前國內(nèi)在中醫(yī)藥方面利用代謝組學(xué)來研究AS未見報(bào)道。中醫(yī)藥以其整體調(diào)節(jié)為優(yōu)勢，近年來在治療AS上取得很大進(jìn)展，在減輕癥狀、消除病因等方面均有較好的療效[28]。但中藥是多成分的復(fù)雜體系，故作用機(jī)制仍不明確，用傳統(tǒng)的藥理學(xué)方法來研究中藥的作用機(jī)制存在一定的技術(shù)瓶頸。代謝組學(xué)作為一種系統(tǒng)方法，不僅研究藥物本身的代謝變化，而且主要研究藥物引起的內(nèi)源性代謝物的變化，內(nèi)源性代謝物變化能直接反映體內(nèi)生化過程和狀態(tài)變化。通過檢測獲得體液的代謝指紋圖譜和分析引起代謝譜變化的原因，可以探明藥物作用的靶點(diǎn)，因此用于AS的中醫(yī)藥治療研究具有“天然”的優(yōu)勢。代謝組學(xué)技術(shù)可以對AS的發(fā)病及藥物干預(yù)整個過程實(shí)施監(jiān)控，具備中醫(yī)藥防治AS研究理論與技術(shù)上的雙重支持，因此代謝組學(xué)應(yīng)用于中醫(yī)藥治療AS研究將具有更加廣闊的前景。

4 參考文獻(xiàn)

[1]閻小萍.強(qiáng)直性脊柱炎[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2004：23-36.

[2]張乃崢.臨床風(fēng)濕病學(xué)[M].上海：上海科學(xué)技術(shù)出版社，1997：156-173.

[3]Gao P ， Lu C， Zhang FX， et al.Integrated GC–MS and LC–MS plasma metabonomics analysis of ankylosing spondylitis[J].Analyst， 2008：133，1214-1220.

[4]徐維家，溫杰，李妍，等.強(qiáng)直性脊柱炎的血漿代謝組學(xué)分析[A].中華醫(yī)學(xué)會第八次全國檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)會議暨中華醫(yī)學(xué)會檢驗(yàn)分會成立30周年慶典大會資料匯編[C].北京：中華醫(yī)學(xué)會，2009：245.

[5]梁秋冬，段永壯，郭明好，等.活動期強(qiáng)直性脊柱炎患者血清TNF-α、TNF-β水平變化及意義[J].山東醫(yī)藥， 2010，50（22）：69-70.

[6]王新衛(wèi)，林智明，廖澤濤，等.IL-23與IL-17在強(qiáng)直性脊柱炎患者中表達(dá)的初步研究[J].中國免疫學(xué)雜志， 2009，25（3）：266-270.

[7]王桂珍，黃傳兵，汪元，等.劉健治療強(qiáng)直性脊柱炎經(jīng)驗(yàn)[J].安徽中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2010，29（6）：38-40.

[8]焦樹德.樹德中醫(yī)內(nèi)科[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2005：388-400.

[9]閻小萍.強(qiáng)直性脊柱炎[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2004：93-95.

[10]王為蘭.中醫(yī)治療強(qiáng)直性脊柱炎[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2003：50-62.

[11]鄧長才，鞠中斌.張鳴鶴治療活動期強(qiáng)直性脊柱炎經(jīng)驗(yàn)探討[J].山東中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2006，30（5）：372-373.

[12]汪四海，劉健，張金山，等.中醫(yī)健脾單元療法治療強(qiáng)直性脊柱炎臨床觀察[J].中醫(yī)藥臨床雜志，2011，23（5）：401-404.

[13]黃傳兵，諶曦，汪元，等.新風(fēng)膠囊聯(lián)合來氟米特治療強(qiáng)直性脊柱炎臨床研究[J].中醫(yī)藥臨床雜志，2011，23（5）：405-406.

[14]左芳，劉維，王慧.參苓白術(shù)散治療中晚期強(qiáng)直性脊柱炎52例[J].天津中醫(yī)藥，2007，24（3）：207.

[15]李洪波，梁衍濤.健脾利濕法治療強(qiáng)直性脊柱炎的臨床觀察[J].中華臨床醫(yī)學(xué)雜志，2005，6（2）：37-40.

[16]盧瑞麗.獨(dú)活寄生湯加減治療強(qiáng)直性脊柱炎35例[J].實(shí)用中醫(yī)藥雜志，2003，19（1）：10.

[17]邱福庭.補(bǔ)骨湯治療強(qiáng)直性脊柱炎100例[J].河北中醫(yī)，2009，3l（3）：373.

[18]鐘明，周祖山，趙曉兵.補(bǔ)腎通痹片治療強(qiáng)直性脊柱炎（腎虛督寒型）100例[J].光明中醫(yī)，2009，24（12）：2279-2280.

[19]婁玉鈐，婁高峰.婁多峰論治風(fēng)濕病[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2007：218-219.

[20]Fiehn O，Kopka J，D?rmann P，etal.Metabolite pro-filing f or plant functional genomics[J].Nat Biotechnol，2000，18（11）：1157-1161.

[21]Coen M，Holmes E，Lindon JC，et al.NMR based metabolic profiling and metabonomic approaches to problems in molecular toxicology[J].Chem Res Toxicol，2008，21（1）：9-27.

[22]Dettmer K，Aronov PA， Hammock BD.Mass spec-trometry based metabolomics[J].Mass Spectrometry Rev，2007，26（1）：51-78.

[23]Feng XJ，Liu X，Luo QM，et al.Mass spectrometry in systems biology： An overview[J]. Mass Spectrom Rev，2008，27（6）：635-660.

[24]Kim JK，Bamba T，Harada K，et al.Time-course metabolic profiling in Arabidopsis thaliana cell cultures after salt stress treamtent[J].Exp Bot，2007，58（3）：415-424.

[25]B?rner J，Buchinger S，Schomburg D.A high throughput method for microbial metabolome analysis using gas chromatography /mass spectrometry[J]. Anal Biochem，2007，367（2）：143-151.

[26]Kind T，Tolstikov V，F(xiàn)iehn O，et al.A comprehensive urinary metabolomic approach for iden-tifying kidney cancer[J].Anal Biochem，2007，363（2）：185-195.

[27]Parveen I，Moorby JM，F(xiàn)raser MD，et al. Application of Gas Chromatography-Mass Spectrometry Metabolite Profiling Techniques to the Analysis of Heathland Plant Diets of Sheep[J].Agric Food Chem，2007，55 （4）：1129-1138.

[28]祖娜，趙翠芳，劉慧.強(qiáng)直性脊柱炎的中醫(yī)藥治療現(xiàn)狀[J].中國臨床醫(yī)生，2010，38（6）：26-28.