韓 吉，梁 宇，姜明燕（中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部，沈陽 110001）

藥品說明書是藥品生產(chǎn)企業(yè)提供的、經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的、載明藥品重要信息的法定文件，是醫(yī)師開具醫(yī)囑、藥師審核醫(yī)囑的法定指南，也是判斷用藥行為是否得當(dāng)?shù)挠辛σ罁?jù)。然而，由于種種原因，臨床用藥常出現(xiàn)超出說明書用藥的現(xiàn)象。美國醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥師協(xié)會(huì)將“超說明書用藥”定義為藥品使用的適應(yīng)證、給藥方法或劑量不在美國FDA批準(zhǔn)的說明書之內(nèi)的用法。但我國目前對(duì)“超說明書用藥”尚無統(tǒng)一概念，也沒有統(tǒng)一的管理方法[1]。為促進(jìn)臨床合理用藥，本文對(duì)我院超說明書用藥情況進(jìn)行了調(diào)查，并結(jié)合實(shí)際情況開展超說明書用藥分級(jí)管理，旨在為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

資料來源于我院2012年1－9月門診處方（含急診）和靜脈藥物配置中心醫(yī)囑，每周隨機(jī)抽取1天作為抽樣日，抽取該日全部門診處方及靜脈藥物配置中心醫(yī)囑，共計(jì)處方47861張，醫(yī)囑81030條。

1.2 方法

嚴(yán)格以藥品說明書為標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)納入處方、醫(yī)囑進(jìn)行合理性評(píng)價(jià)，主要包括適應(yīng)證合理性、人群適宜性、給藥途徑合理性、給藥頻次合理性、給藥劑量合理性、溶媒及配制濃度合理性等。應(yīng)用Excel軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，整理出我院超說明書用藥問題，并將這些問題依據(jù)可能給患者帶來傷害的風(fēng)險(xiǎn)程度分為A、B、C、X 4級(jí)，探討不同級(jí)別超說明書用藥的管理對(duì)策。

分級(jí)依據(jù):A級(jí)，臨床長期應(yīng)用得到廣泛認(rèn)可且臨床應(yīng)用證實(shí)未發(fā)生嚴(yán)重不良事件，有臨床指南、專家共識(shí)或循證醫(yī)學(xué)證據(jù)作為用藥支持；B級(jí)，臨床上長期應(yīng)用得到廣泛認(rèn)可且無嚴(yán)重不良事件發(fā)生，有一定的理論依據(jù)及文獻(xiàn)支持，但證據(jù)水平較低；C級(jí)，臨床習(xí)慣用法，可能對(duì)患者治療不利或有潛在的安全隱患，沒有理論依據(jù)及文獻(xiàn)支持，但可能為患者治療需要；X級(jí)，不符合藥學(xué)常識(shí)，有理論依據(jù)證實(shí)不利于患者治療，可能為患者帶來一定傷害。

2 結(jié)果

本次調(diào)查共發(fā)現(xiàn)超說明書用藥處方876張，占全部處方的1.83%，超說明用藥醫(yī)囑366條，占全部醫(yī)囑的0.45%；共整理得到超說明書用藥問題32條，涉及藥物品種39種。超說明書用藥類型及構(gòu)成比見表1；超說明書用藥問題分級(jí)及構(gòu)成比見表2（注:＊ACEI類為血管緊張素酶抑制劑，包括雷米普利、貝那普利、卡托普利、福辛普利、咪達(dá)普利；ARB類為血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥，包括替米沙坦、纈沙坦、氯沙坦、坎地沙坦）。

3 分析與討論

3.1 超說明書用藥原因分析

本次統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，我院門診處方與靜脈藥物配置中心醫(yī)囑存在的最主要問題分別是超適應(yīng)證用藥和配制濃度不適宜，還有些問題存在科室聚集性。因此，為了更好地對(duì)超說明書用藥進(jìn)行管理，筆者與臨床醫(yī)師進(jìn)行了探討，主要包括以下幾點(diǎn):（1）說明書滯后于臨床研究前沿，更新不及時(shí)。如已有充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)，他汀類調(diào)脂藥用于冠心病患者可以穩(wěn)定或縮小斑塊，減少心血管不良事件的發(fā)生率，但常用的他汀類藥只有阿托伐他汀、辛伐他汀有冠心病的適應(yīng)證；而ACEI、ARB類藥用于急性心肌梗死、心力衰竭患者可以抑制心肌重構(gòu)改善患者預(yù)后更是已經(jīng)寫入《2010年急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》、《歐洲心臟協(xié)會(huì)2012急、慢性心力衰竭診斷和治療指南》，但這2類藥的適應(yīng)證至今沒有更新。（2）不同廠家的說明書描述不同，令人困惑。如，硫酸氫氯吡格雷片有充分的臨床證據(jù)證實(shí)，對(duì)于經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后的患者，每次75 mg、每日1次的用法可以起到較好的抗血小板的效果，《中國經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療指南2012（簡本）》也推薦該用法，但商品名為泰嘉的藥品說明書中推薦劑量卻為每次50 mg、每日1次、口服。（3）新的給藥途徑改變了傳統(tǒng)的配液濃度。如，氯化鉀說明書中要求輸液濃度＜3.4 g/L，因此傳統(tǒng)配液時(shí)每500 ml溶媒一般加1.5 g氯化鉀，但如果使用微量輸液泵輸注，輸液濃度可達(dá)到12 g/L。（4）特殊人群的用藥依從性。這一問題在兒科門診較為嚴(yán)重。如頭孢菌素、紅霉素等時(shí)間依賴型抗菌藥物，原則上應(yīng)該每日多次給藥，但醫(yī)師考慮兒童多次靜脈給藥有很大的困難，因此常每日1～2次給藥，而住院的兒童由于靜脈留置針的置入可滿足每日多次給藥。（5）某些醫(yī)師藥學(xué)知識(shí)欠缺，常忽略藥物劑型的差異性。如緩控釋制劑每日多次給藥，或?qū)⒕徔蒯屗幤纺ニ楸秋?；慶大霉素依然被口服用于治療腹瀉等。（6）藥品供應(yīng)不及時(shí)。本次調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，有部分醫(yī)師應(yīng)用氧氟沙星滴眼液滴耳。出現(xiàn)這種情況，一方面是醫(yī)師對(duì)藥品劑型特異性認(rèn)識(shí)不足；更重要的原因，是當(dāng)時(shí)滴耳劑斷貨，為滿足臨床治療，只能用眼用制劑替代。

3.2 超說明書分級(jí)管理方案探討

目前，全球有與藥品超說明書使用相關(guān)立法的國家共有7個(gè)，其中除印度禁止超說明書用藥外，其余6個(gè)國家均允許合理的超說明書用藥[2]。各國對(duì)超說明書用藥規(guī)程的規(guī)范主要涉及到以下程序:（1）獲取超說明書用藥相關(guān)信息與證據(jù)支持；（2）患者知情同意；（3）經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)或藥事管理委員會(huì)批準(zhǔn)；（4）記錄超說明書用藥的原因及療效；（5）監(jiān)測超說明書用藥的不良反應(yīng)[2]。我國廣東省藥學(xué)會(huì)在2010年3月18日印發(fā)的《藥品未注冊(cè)用法專家共識(shí)》中也提到相關(guān)內(nèi)容。筆者參考了國內(nèi)、外最新文獻(xiàn)，擬定了適合本院執(zhí)行的管理建議。

表2 超說明書用藥問題分級(jí)及構(gòu)成比Tab 2 Classification of the off-label drug use and constituent ratio

（1）A級(jí)，有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。美國FDA始終表示不干涉醫(yī)師使用已有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的超說明書用藥[3]。該類超說明書用藥多對(duì)患者治療有利，幾乎不會(huì)為患者帶來不良傷害，在管理上，不列入不合理用藥的范疇。

（2）B級(jí)，有一定的理論依據(jù)及文獻(xiàn)支持。如H2受體拮抗藥西咪替丁，適應(yīng)證為“十二指腸潰瘍、胃潰瘍、反流性食管炎、應(yīng)激性潰瘍及卓-艾氏綜合征”，而皮膚科將該藥單用或與H1受體拮抗藥伍用，用于治療蕁麻疹。查閱文獻(xiàn)，有一系列的報(bào)道[4]證實(shí)H2受體拮抗藥對(duì)蕁麻疹有一定的治療作用，在最新的歐洲過敏與臨床免疫學(xué)會(huì)/全球變態(tài)反應(yīng)和哮喘歐洲協(xié)作網(wǎng)/歐洲皮膚病論壇/世界變態(tài)反應(yīng)組織（EAACI/GA2 LEN/EDF/WAO）蕁麻疹指南[5]中也有提及。但由于該治療方法的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的證據(jù)水平較低，僅被列為“可能的進(jìn)一步治療”。對(duì)于此類超說明書用藥，要求臨床科室根據(jù)文獻(xiàn)及臨床療效，整理出治療方案，包括疾病類型、可選擇藥物、用法用量、參考文獻(xiàn)等，上報(bào)至醫(yī)院藥事管理委員會(huì)，經(jīng)專家審核通過后備案。對(duì)于已備案的治療方案不再列入不合理用藥范疇。

（3）C級(jí)，沒有理論依據(jù)及文獻(xiàn)支持但治療需要。如，未滿18歲的肺炎患者，應(yīng)用頭孢菌素類嚴(yán)重過敏；若患者已經(jīng)近18歲且發(fā)育較好，權(quán)衡利弊后，選擇喹諾酮類藥進(jìn)行治療。對(duì)于此類超說明書用藥，要求醫(yī)師盡量避免；如不可避免，則在開具處方或醫(yī)囑時(shí)需注明詳細(xì)原因，并告知患者及家屬可能帶來的不良后果，待患者或家屬在《超說明書用藥知情同意書》上簽字同意后方可應(yīng)用。

（4）X級(jí)，不符合藥學(xué)常識(shí)，不利于患者治療，可能為患者帶來一定傷害。如，滴眼劑用于滴耳，滴眼劑與滴耳劑的溶劑不同，一般滴耳劑多為乙醇、水、甘油的混合溶劑，且常加入溶菌酶、玻璃酸酶等，以淡化分泌物，促進(jìn)藥物分散；而滴眼劑多以水為溶劑，滲透性差，停留時(shí)間短，不利于藥物分散，且滴眼劑無菌要求高，價(jià)格較貴，因此不適合滴耳。對(duì)于此類超說明書用藥，審方藥師在審核中發(fā)現(xiàn)后可及時(shí)與醫(yī)師溝通，拒絕調(diào)配。臨床藥師定期開展處方及醫(yī)囑點(diǎn)評(píng)，將結(jié)果公布在《藥訊》上，提醒臨床醫(yī)師注意。

總之藥品說明書并不能代表醫(yī)療水平的前沿，因此超說明書用藥不能等同于不合理用藥。醫(yī)院藥師努力的目標(biāo)不是杜絕超說明書用藥，而是如何規(guī)范化管理，減少不合理的超說明書用藥現(xiàn)象。因此，將超說明書用藥問題進(jìn)行分級(jí)管理，既能滿足臨床用藥的合理需求，又能杜絕不合理超說明書用藥現(xiàn)象，對(duì)提高醫(yī)院合理用藥水平有著重要意義，值得推廣。

[1]鄭淑嬌，王啟躍.超說明書用藥問題分析及探討[J].臨床合理用藥，2011，4（11 B）:79.

[2]張伶俐，李幼平，曾力楠，等.15國超說明書用藥政策的循證評(píng)價(jià)[J].中國循證醫(yī)學(xué)雜志，2012，12（4）:426.

[3]胡偌碧，徐春敏，趙志剛.超說明書用藥及其國際經(jīng)驗(yàn)與思考[J].藥物評(píng)價(jià)，2012，9（2）:6.

[4]高文新.依巴斯汀、雷尼替丁聯(lián)合治療慢性蕁麻疹療效觀察[J].中國皮膚性病學(xué)雜志，2005，19（4）:254.

[5]唐利，惠坤，李承新.EAACI/GA2 LEN/EDF/WAO蕁麻疹指南[J].中國皮膚性病學(xué)雜志，2010，24（9）:871.