陳程 吳良 葛晨 葉仕春 賈義霞 高建榮

（浙江工業(yè)大學(xué)化學(xué)工程與材料學(xué)院,浙江 杭州 310032）

0 前言

傳統(tǒng)有機合成中，Grignard反應(yīng)[1]一直是構(gòu)建碳-碳鍵的一類重要方法。反應(yīng)中涉及的格氏試劑對水氧敏感，活潑不易制備同時無法引入敏感性基團(tuán)，使該方法的應(yīng)用存在一定局限性。上世紀(jì)70年代發(fā)展的Nozaki-Hiyama-Kishi（NHK）反應(yīng)[2],通過鹵代烴與二氯化鉻現(xiàn)場生成有機鉻試劑，然后對醛發(fā)生親核加成，有效地避免了格氏反應(yīng)中活潑有機金屬試劑的制備過程，簡化了操作的同時提高了底物官能團(tuán)的適應(yīng)性。然而，反應(yīng)中使用的高毒性鉻鹽對環(huán)境造成很大壓力，并且反應(yīng)局限于醛類底物，限制了該反應(yīng)的進(jìn)一步發(fā)展。因此，發(fā)展高效、綠色的鹵代烴對碳-雜原子重鍵的1,2-加成反應(yīng)具有重要的科學(xué)意義。

近年來，在過渡金屬催化研究領(lǐng)域，通過鹵代烴與鈀催化劑發(fā)生氧化加成獲得的有機鈀中間體，可作為親電組分與一系列親核性有機金屬試劑發(fā)生Kumada-Corriu、Negishi、Stille、Suzuki 及Hiyama等偶聯(lián)反應(yīng)[2]。而有機鈀中間體與親電試劑反應(yīng)的研究很少，主要是因為有機鈀中間體的極性較小，親核性不強。盡管如此，該類反應(yīng)研究依然得到了一定的發(fā)展，本文以親電試劑類型進(jìn)行分類對研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)。

1 以醛酮為親電試劑

1999年，Yamamoto小組在醋酸鈀催化下，以醇類為還原劑，實現(xiàn)了鄰溴芳醛[3]（酮[4]）與炔的環(huán)合反應(yīng)，以較高的收率獲得了一系列茚醇產(chǎn)物。反應(yīng)中，芳基溴化物與零價鈀進(jìn)行氧化加成后對炔烴進(jìn)行插入反應(yīng)，獲得烯基鈀中間體1，通過1對羰基的親核加成，以及隨后與醇的質(zhì)子交換以及還原消除反應(yīng)，最終獲得目標(biāo)產(chǎn)物并完成催化循環(huán)（Eq.1）。

2000年，Gai等人[5]將反應(yīng)拓展到聯(lián)烯底物，以環(huán)鈀絡(luò)合物2為催化劑，實現(xiàn)了烯基鈀中間體對醛酮的分子內(nèi)親核加成反應(yīng)，高收率的獲得了一系列環(huán)戊醇化合物（Eq.2）。

同年，Yamamoto小組[6]報道了鈀催化下芳基溴化物對酮的分子內(nèi)直接親核加成反應(yīng)，發(fā)展了合成苯并環(huán)戊醇類化合物的新方法（Eq.3）。值得一提的是，醛類底物3的反應(yīng)得到復(fù)雜的混合物，而鄰位無取代的酮類底物4則不發(fā)生反應(yīng)。

2010年，Kundig小組[7]在 Pd/PtBu3催化體系下，以正丁醇為還原劑，實現(xiàn)了分子內(nèi)溴苯對酰胺酮的親核加成反應(yīng)，高收率的獲得了重要的藥物及生物活性中間體3-羥基-2-吲哚酮類化合物（Eq.4）。

2011年，Shibasaki小組[8]通過手性配體(R)-DifluroPhos的引入，實現(xiàn)了分子內(nèi)芳基三氟甲磺酸酯對酰胺酮的分子內(nèi)不對稱親核加成反應(yīng)，合成了一系列手性3-羥基-2-吲哚酮類化合物，ee值最高達(dá)99%（Eq.5）。首次實現(xiàn)了鈀催化下芳基（類）鹵化物對羰基的不對稱親核加成反應(yīng)。值得一提的是，當(dāng)酰胺氮上有取代基時，相應(yīng)反應(yīng)產(chǎn)物的ee值非常低。

2 以羧酸衍生物為親電試劑

相比于醛酮，羧酸衍生物的親電性較弱。2007 年，Sole 小組[9]在甲苯中以 Pd（PPh3）4為催化劑，三乙胺作堿，在回流條件下實現(xiàn)了芳基碘化物對酯基的分子內(nèi)親核取代反應(yīng)，較高收率的獲得了一系列苯并環(huán)己酮類產(chǎn)物（Eq.6）。反應(yīng)中，堿起很關(guān)鍵的作用。當(dāng)采用碳酸銫作堿時，反應(yīng)獲得脫鹵產(chǎn)物；而以苯酚鉀作堿時，底物中酯基傾向于發(fā)生烯醇互變，抑制了親核取代反應(yīng)，更有利于發(fā)生酯基α-芳基化反應(yīng)。隨后，該小組成功地將該反應(yīng)拓展至相應(yīng)的酰胺底物[10]（Eq.7）中。

Cacchi等人[11]在N,N-二甲基甲酰胺溶劑中，以氯化鋰為添加劑，實現(xiàn)了鈀催化的芳基碘化物對乙酸酐的親核取代反應(yīng)。該反應(yīng)對一系列官能化的碘苯均能適用，從而為合成含敏感性基團(tuán)的取代苯乙酮提供了一種直接有效的方法（Eq.8）。當(dāng)芳基碘化物中含有中性、弱吸電子性以及弱供電子性基團(tuán)時，反應(yīng)均可高收率地獲得相應(yīng)的取代苯乙酮產(chǎn)物，而當(dāng)含有強供電子基團(tuán)時，收率中等。

3 以碳氮重鍵化合物為親電試劑

1994年，Yang等人[12]在N,N-二甲基甲酰胺溶劑中，在Pd(OAc)2/PPh3催化體系下，以三乙胺作堿，實現(xiàn)了芳基溴化物對烯丙基腈的親核加成反應(yīng)，在獲得亞胺中間體后繼續(xù)發(fā)生環(huán)合反應(yīng)，最終得到Υ-咔啉產(chǎn)物以及鄰腈基苯甲胺副產(chǎn)物（Eq.9）。隨后作者在0℃條件下，以叔丁醇鉀為堿，將烯丙基腈底物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的烯基腈底物，在上述催化體系中成功實現(xiàn)區(qū)域選擇性的環(huán)化反應(yīng)，以88%的收率獲得相應(yīng)的咔啉產(chǎn)物（Eq.10）。

2002年，Larock[13]小組以ω-2-碘芳基烷基腈為底物，在鈀催化下實現(xiàn)了芳基碘對腈基的直接親核加成反應(yīng)，體系中水的存在使加成產(chǎn)物亞胺即刻水解成相應(yīng)的目標(biāo)產(chǎn)物，為苯并環(huán)酮類化合物的合成提供了新方法（Eq.11）。

同年，該小組[14]以鄰碘苯腈為底物，在鈀催化下和炔發(fā)生環(huán)和反應(yīng)，高收率的獲得了一系列茚酮產(chǎn)物（Eq.12）。該反應(yīng)中鄰碘苯腈在鈀催化下首先與炔發(fā)生插入反應(yīng)，獲得烯基鈀中間體，隨后對腈基實現(xiàn)分子內(nèi)親核加成，得到相應(yīng)的亞胺中間體5，最后水解獲得目標(biāo)產(chǎn)物。當(dāng)該反應(yīng)拓展至鄰碘苯乙腈底物時，可以獲得β-萘胺類化合物（Eq.13）。

此外，通過添加正丁基氯化銨，上述反應(yīng)底物可以從炔烴拓展至橋環(huán)烯烴[15]，高收率的獲得相應(yīng)的二氫茚酮產(chǎn)物（Eq.14）。

2011年，李金恒課題組[16]通過鈀催化下叔胺和芳基碘的氧化偶聯(lián)反應(yīng)合成了一系列烷基芳酮化合物（Eq.15）。該反應(yīng)首次利用叔胺作?；矗l(fā)展了合成取代烷基芳基酮類化合物的新方法。

2012年，Ley小組[17]在鈀催化下，以(R)-DifluroPhos為手性配體，實現(xiàn)了分子內(nèi)芳基甲磺酸酯對酰胺亞胺的分子內(nèi)不對稱親核加成反應(yīng)，合成了一系列手性3-胺基吲哚酮（Eq.16）。反應(yīng)中，底物中亞胺芳基上的取代基對產(chǎn)物的ee值有很大影響，當(dāng)芳基上含吸電子基團(tuán)或中性基團(tuán)時，反應(yīng)獲得很高的ee值，而含供電子基團(tuán)時，產(chǎn)物ee值僅中等。盡管如此，該反應(yīng)為手性3-胺基吲哚酮的合成打開了新的思路。

4 以二氧化碳為親電試劑

Martin小組[18]通過配體調(diào)控以及還原劑的篩選，實現(xiàn)了鈀催化下芳基溴化物對二氧化碳的分子間親核加成反應(yīng)，較高收率的獲得了一系列芳基甲酸（Eq.17）,提供了一種簡單、直接的制備芳基甲酸的新辦法。

5 結(jié)論

綜上所述，鈀催化下鹵代烴對碳-雜原子重鍵化合物的1,2-加成反應(yīng)不但可以有效避免活潑有機金屬試劑的制備，簡化合成，提高底物官能團(tuán)的適應(yīng)性，而且通過采用合適的還原劑（如醇、有機胺等）可以有效減少廢棄物的產(chǎn)生和排放，符合綠色化學(xué)的發(fā)展要求，具有良好的發(fā)展和應(yīng)用前景。盡管目前該類研究仍屬于一個新興領(lǐng)域，但相信其在有機合成中會有越來越重要的應(yīng)用。

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