張 平

(天津醫(yī)科大學(xué)眼科醫(yī)院，天津300400)

原發(fā)性開角型青光眼(POAG)具有發(fā)病隱匿、致盲率高等特點，早期診斷及合理治療可使視功能得到延緩和保存。青光眼早期診斷的標(biāo)準(zhǔn)包括視乳頭(ONH)解剖形態(tài)上的改變及視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(RNFL)厚度變化，這些改變通常早于視野的損害［1］。光學(xué)相干斷層掃描(OCT)技術(shù)作為臨床上常用的檢測視乳頭及視神經(jīng)纖維層相關(guān)參數(shù)的方法，因具有非接觸、分辨率高等特點而廣泛用于可疑青光眼篩查。2011年1月～2012年9月，我們利用頻域OCT檢測正常人與可疑青光眼患者的不同參數(shù)，構(gòu)建的判別函數(shù)來判斷其在可疑開角型青光眼中的診斷價值，以期為早期篩查青光眼提供更有利的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集從2011年1月～2012年9月就診于天津醫(yī)科大學(xué)眼科醫(yī)院的173例患者，納入標(biāo)準(zhǔn):①無影響眼底視網(wǎng)膜功能的眼部疾病史，無全身系統(tǒng)性疾病，如糖尿病，高血壓史等;②矯正視力大于20/40，球鏡＜±5D柱鏡＜±2D;③房角開放(Scheie分類窄Ⅱ度以上)，UBM證實;④屈光間質(zhì)基本透明。173例中正常對照組60例(60眼)，其中男28例，女32例;年齡(43.7±9.3)歲?？梢汕喙庋劢M113例(113眼)，其中男49例，女64例;年齡(44.5±10.1)歲。分為對側(cè)眼組(單眼已確診為青光眼患者，對側(cè)眼視野檢查結(jié)果正常)50例(50眼)，視野損害前期組［眼底檢查顯示視神經(jīng)病變體征(如盤沿變窄或切跡，雙眼C/D差值＞0.2等)，雙眼視野檢查未示異常］32例(32眼)，高眼壓組(至少兩次眼內(nèi)壓≥22 mmHg，雙眼杯盤比及視野檢查未示異常)31例(31眼)。各組的年齡、性別等一般資料具有可比性(P＞0.01)。

1.2 方法

1.2.1 OCT檢查 采用頻域OCT(3D OCT-2000，Topcon，Tokyon，Japan)。為保證圖片質(zhì)量，每個受試者用1%的托吡卡按散瞳至直徑5 mm以上。采用兩種掃描方式測量視盤旁直徑為3.4 mm圓形區(qū)域和視乳頭區(qū)域，共獲得17個RNFL參數(shù):平均纖維層厚度(ave RNFL)，每個象限的厚度(上方，下方，鼻側(cè)，顳側(cè))，每個鐘點位的厚度(o’clock，按右眼順時鐘，左眼逆時鐘方向);8個ONH參數(shù):視盤面積，視杯面積，盤沿面積，杯盤比，水平杯盤比，垂直杯盤比，視杯容積，盤沿容積。排除杯盤邊界自動定義明顯錯誤或者未以視乳頭為中心的圖像資料，圖片質(zhì)量(IQV)＞70納入研究。所有操作均由一位有經(jīng)驗的檢查者單獨完成。

1.2.2 視野檢查 采用Humphrey自動視野計(Carl Zeiss Meditec，Inc.，Dublin，CA)，用全自動視野計的閾值檢測程序30-2進行視野檢查，采用SITA-Standard統(tǒng)計分析策略，并選用Ⅲ號白色視標(biāo)，背景光亮度31.5ASB，刺激時間0.1～0.2 s。每個視野檢查鼻側(cè)30°，顳側(cè)及上下方各24°的中心76個檢測點。檢查時對有屈光不正的患者戴鏡矯正，對可能有上瞼遮蓋影響視野檢查結(jié)果的予膠布牽引。視野的可靠性指標(biāo)為固視缺失＜20%以及假陽性、假陰性率均低于20%。無典型視野損害(如旁中心暗點或弓形暗點等)，MD在-1 dB以上定義為視野正常。

1.2.3 判別函數(shù)建立 利用逐步回歸的方法，最終篩選出的7個參數(shù)建立判別函數(shù)，依據(jù)相關(guān)敏感程度從大到小排列:平均神經(jīng)纖維層厚度(x5)，下方象限(x4)，6 點(x3)，7 點(x2)，11 點位(x1)RNFL厚度，垂直杯盤比(x6)，盤沿面積(x7)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS19.0(SPSS Inc，Chicago，Illinois)和 MedCalc，version 12.1(MedCalc Software，Mariakerke，Belgium)統(tǒng)計軟件。對于服從正態(tài)分布和方差齊性的資料，以±s表示，各組間統(tǒng)計學(xué)差異用單因素方差分析判斷，SNK法進一步檢驗各亞組與對照組的差異;對于非正態(tài)分布以及方差不齊的資料，統(tǒng)計學(xué)差異用非參數(shù)法檢驗判斷(Kruskal-Wallis test)，兩組間差異采用Mann-Whitney U法檢驗。利用逐步回歸法將不同參數(shù)納入到判別函數(shù)中，并進一步利用ROC曲線下面積(AUC)反映不同參數(shù)及判別函數(shù)的診斷效力。P≤0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

視乳頭參數(shù)的AUC與標(biāo)準(zhǔn)誤(SE):可疑青光眼組診斷效力最高的參數(shù)為垂直杯盤比(AUC=0.775)，其次為盤沿面積(AUC=0.732)。對側(cè)眼組與視野損害前期組診斷效力最高的參數(shù)為垂直杯盤比;在高眼壓組中，診斷效力最高的參數(shù)是盤沿面積(AUC=0.717)。

視神經(jīng)纖維層相關(guān)參數(shù)的AUC與SE:可疑青光眼組診斷效力最高的參數(shù)為下方RNFL厚度(AUC=0.828)，其次為 ave RNFL(AUC=0.813)。高眼壓組診斷效力最高的參數(shù)為7點位RNFL厚度(AUC=0.757)，視野損害前期組和對側(cè)眼組診斷效力最高的參數(shù)均為下方RNFL厚度(AUC分別為0.846、0.850)。

依照Bayes判別分析方法構(gòu)建出兩個判別函數(shù):Y青光眼=-83.556+0.1158x1+0.198x2+0.176x3+0.435x4+0.341x5+30.515x6+7.673x7，Y 正常人=-113.437+0.191x1+0.233x2+0.205x3+0.523x4+0.400x5+23.252x6+10.262x7。

對于任意一個受試者，將相關(guān)參數(shù)帶入以上函數(shù)，計算出判別函數(shù) Y(x)，根據(jù)比較Y值的大小，即可將對應(yīng)的受試者歸納至恰當(dāng)?shù)念悇e中去。圖1結(jié)果顯示利用判別函數(shù)診斷青光眼獲得了最大的AUC(=0.901)，用Hanley-McNeil法來對比判別函數(shù)的AUC值與ONH、RNFL最優(yōu)參數(shù)的AUC值，發(fā)現(xiàn)差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)，在85%的特有度下，其敏感性為80%。交叉核實法顯示青光眼正確診斷率為88.5%，正常人正確診斷率為93.3%。

3 討論

圖1 可疑青光眼組與對照組判別函數(shù)、垂直杯盤比、平均纖維層厚度的ROC曲線

POAG由于病情進展隱匿，早期常無明顯癥狀，發(fā)現(xiàn)時視神經(jīng)功能通常已嚴(yán)重不可逆受損，對社會造成巨大的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。該型青光眼隨著我國衛(wèi)生保健和診斷水平的提高，近年來在臨床上所占比例明顯上升［2］。OCT是一種利用光學(xué)相干原理而獲取視網(wǎng)膜橫斷面結(jié)構(gòu)信息的新技術(shù)，其能客觀檢測到視網(wǎng)膜和視乳頭解剖結(jié)構(gòu)上的各項改變，從而對早期青光眼進行輔助診斷，伴隨傅里葉技術(shù)、寬帶光源技術(shù)等的應(yīng)用，新一代頻域OCT軸向分辨率更高，可重復(fù)性更好，掃描時間更短，從而為大規(guī)模篩查可疑青光眼提供了可能。

已有許多研究報道了利用OCT相關(guān)參數(shù)及這些參數(shù)構(gòu)建的統(tǒng)計學(xué)函數(shù)在甄別青光眼患者中的應(yīng)用［3～6］，由于不同研究的設(shè)計、納入標(biāo)準(zhǔn)、受試者視神經(jīng)功能損害程度各不相同，這些結(jié)果很難進行對比評估。一般來說，對于視神經(jīng)功能越差，視野損害越嚴(yán)重的受試人群，所建立函數(shù)的診斷效力越高。本研究中我們納入受試眼全部為視野未受損眼(MD=0.51～0.88，PSD=1.00～1.24)，通過對比可疑青光眼組和正常對照組OCT參數(shù)值差異，并建立判別函數(shù)，以達到更早的篩查青光眼的目的。對于視乳頭參數(shù)，我們發(fā)現(xiàn)除視盤面積、視杯容積在各組間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義外，其余參數(shù)差異在各組間均有統(tǒng)計學(xué)意義。亞組分析顯示，高眼壓組與對照組相比，除了盤沿面積、垂直杯盤比差異有統(tǒng)計學(xué)意義以外，其余均無統(tǒng)計學(xué)意義。單純評估視乳頭參數(shù)在診斷青光眼中的應(yīng)用亦有報道，肖輝［7］利用HRTⅡ在高眼壓癥患者與正常對照組研究中發(fā)現(xiàn)，高眼壓癥患者的視乳頭各項參數(shù)介于正常人與早期POAG之間，Anton等［3］運用OCT對正常人與高眼壓癥患者進行RNFL厚度和視乳頭地形圖檢查，發(fā)現(xiàn)正常人與OHT患者在盤沿容積、盤沿寬度、杯盤面積比、垂直杯盤比等參數(shù)中有顯著差異。我們的結(jié)果顯示對側(cè)眼組、視野損害前期組與對照組除視盤面積、視杯容積差異無統(tǒng)計學(xué)意義外，其余差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，這些結(jié)果說明早期青光眼視乳頭的解剖結(jié)構(gòu)的確存在一些改變，而OCT能及早發(fā)現(xiàn)這些改變。

對于視神經(jīng)纖維層參數(shù)，除8點位、9點位RNFL的差異在各組間無統(tǒng)計學(xué)意義外，其余差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，說明在青光眼患者的早期，乳頭黃斑束的功能可能未受損害。亞組分析顯示:高眼壓組與對照組比較，下方、7點位、11點位的平均RNFL變薄且有統(tǒng)計學(xué)意義。對側(cè)眼組、視野損害前期組與正常對照組除8點位、9點位RNFL差異無統(tǒng)計學(xué)意義外，其余參數(shù)對比均有統(tǒng)計學(xué)意義。Bowd等［6］報道高眼壓患者的RNFL較正常人減少15%，Schwartz等［8］運用立體照相分析儀檢查發(fā)現(xiàn)OHT患者RNFL較正常人減少18%，Anton等［3］采用激光掃描儀檢測發(fā)現(xiàn)OHT患者RNFL較正常人減少7%。在我們的研究中，高眼壓組、視野損害前期組、對側(cè)眼組的平均RNFL分別變薄了4%、17.5%、13.0%，這說明RNFL厚度的變化存在于早青光眼患者人群中。

我們進一步的ROC研究分析顯示，整體上RNFL參數(shù)診斷效力明顯優(yōu)于ONH參數(shù)的診斷效力。對于RNFL參數(shù)，可疑青光眼組診斷效力最高的為下方RNFL厚度，對側(cè)眼組及視野損害眼組診斷效力最高的為平均RNFL厚度。下方RNFL被認(rèn)為是發(fā)現(xiàn)早期POAG視神經(jīng)損害的敏感指標(biāo)，Chen等［9］研究發(fā)現(xiàn)下方平均RNFL對早期青光眼的診斷效能最好。Kim等［10］發(fā)現(xiàn)在SAP正常而FDT異常的患者中下方RNFL厚度顯著薄于正常人，提示下方RNFL對早期POAG的改變較敏感。對于ONH參數(shù)，可疑青光眼組診斷效力最高為垂直杯盤比(AUC=0.775)。亞組結(jié)果:視野損害前期組與對側(cè)眼組診斷效力最高的為垂直杯盤比，高眼壓組診斷效力最高的為盤沿面積。由于視野損害前期組納入條件即為視乳頭解剖形態(tài)學(xué)異常的患者，所以該組的AUC值比其他組的AUC值相比更具有臨床意義。Ferreras等［11］認(rèn)為單一的ONH參數(shù)在診斷早期青光眼時的結(jié)果十分理想，所有 AUC值均大于0.8，Medeiros等［4］的結(jié)果亦與其相似。本研究納入的對象均為視野未受損害眼，所以AUC值與這些結(jié)果相比略低，但仍具有較大的臨床意義。

我們利用逐步回歸的方法，篩選出相對敏感的OCT參數(shù)進入函數(shù)，可以看到，7點位、11點位RNFL參數(shù)被選入函數(shù)中，這兩點位分別代表了視乳頭顳上和顳下兩個青光眼RNFL易損區(qū)，許多研究亦表明了早期視乳頭主要變化為上方、顳下方盤沿變窄，出現(xiàn)切跡乃至消失［5，6］。被選入函數(shù)的參數(shù)還有垂直杯盤比、盤沿面積這2個ONH相關(guān)參數(shù)，作為診斷青光眼的敏感指標(biāo)，垂直杯盤比無論是在早期還是晚期青光眼均顯示出較好的診斷價值［12，13］，而盤沿面積被選入函數(shù)說明早期青光眼的損害亦可通過盤沿面積表現(xiàn)出來，Bowd等［6］在對比高眼壓癥與對照組差別的時候，發(fā)現(xiàn)盤沿面積與盤沿容積間的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，Iester等［14］報告視杯面積、杯盤面積比、盤沿面積、盤沿容積等均與視野平均缺損(MD)相關(guān)，其中最顯著的相關(guān)關(guān)系在盤沿面積和MD之間，盤沿面積每減少1 mm2，MD絕對值增加8.081 dB。最終建立起的判別函數(shù)包括個5個RNFL參數(shù)，2個ONH參數(shù)，AUC結(jié)果顯示綜合了這些指標(biāo)的判別函數(shù)在診斷效能上優(yōu)于其他任何單一參數(shù)，在85%特異度下，能獲得80%的敏感性，說明所構(gòu)建的判別函數(shù)具有較高的篩選能力，且結(jié)果可靠。但本研究亦存在一些缺點:該研究設(shè)計為回顧性研究，而非前瞻性研究;一般來說，建立判別函數(shù)前要將樣本隨機分為兩個部分，前者用于建立判別函數(shù)(稱訓(xùn)練樣本)，后者用于考核判別函數(shù)的判別效果(稱驗證樣本);本研究因納入樣本例數(shù)有限，訓(xùn)練樣本與驗證樣本均為同一個總體，所以采用交叉核實法來驗證誤判概率，存在一定的偏差。

綜上所述，在診斷青光眼的效力上，RNFL參數(shù)整體優(yōu)于ONH參數(shù)。與單一的參數(shù)評估相比，判別函數(shù)能進一步提高OCT篩查青光眼的能力。我們希望利用非視野缺損眼資料建立的判別函數(shù)對可疑人群做大規(guī)模的篩查，從而篩選出早期青光眼患者，該函數(shù)亦將在大樣本人群中得到進一步檢驗和完善。

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