周立平 劉尚忠

（廣東省韶關(guān)市粵北人民醫(yī)院，廣東 韶關(guān) 512000）

益生菌在使用抗生素后肝硬化患者中的臨床研究

周立平 劉尚忠

（廣東省韶關(guān)市粵北人民醫(yī)院，廣東 韶關(guān) 512000）

目的 探討益生菌在使用抗生素后的肝硬化患者中的臨床效果。方法 分析肝硬化患者60例臨床資料，隨機(jī)分配成對(duì)照組和研究組，另選住院后1個(gè)月內(nèi)未使用抗生素及益生菌的肝硬化患者30例為正常對(duì)照組。結(jié)果 研究組益生菌使用后LPS、ALT、AST、ALB、TBIL均明顯優(yōu)于對(duì)照組，研究組自發(fā)性腹膜炎、肝性腦病、上消化道出血發(fā)生率均優(yōu)于對(duì)照組，P＜0.05，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 肝硬化患者規(guī)律服用益生菌后可以改善肝硬化患者的臨床癥狀，降低內(nèi)毒素水平，值得臨床推廣應(yīng)用。

益生菌；使用抗生素；肝硬化

肝硬化是消化科最常見(jiàn)且危害最大的疾病之一，患者常死于感染（如自發(fā)性腹膜炎）、上消化道出血、肝癌、肝性腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥；肝硬化患者免疫功能下降，機(jī)體抵抗力不足,而近來(lái)國(guó)內(nèi)、國(guó)外許多研究表明：肝硬化患者均有不同程度的腸道菌群失調(diào)，一旦腸黏膜屏障受損、腸道細(xì)菌移位，易并發(fā)嚴(yán)重感染，而感染又會(huì)加大肝臟負(fù)荷、加重病情，而腸屏障功能障礙又可進(jìn)一步加重原發(fā)病的病情，甚至導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合征、多器官功能障礙綜合征、以及多系統(tǒng)器官衰竭；由腸道屏障損傷造成的細(xì)菌移位、及繼發(fā)的腸道內(nèi)毒素血癥會(huì)引起一系列炎癥，導(dǎo)致肝臟的損傷及惡性并發(fā)癥[1]。筆者擬探討益生菌在使用抗生素后的肝硬化患者中的臨床效果及其作用機(jī)制，為更有效的治療肝硬化及減少抗生素使用對(duì)肝硬化患者的影響提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇本院2011年9月至2013年1月以來(lái)收治的肝硬化患者，從中選取因各種原因使用過(guò)抗生素的患者60例，隨機(jī)分配成對(duì)照組和研究組，另選住院后1個(gè)月內(nèi)未使用抗生素及益生菌的肝硬化患者30例為正常對(duì)照組。

1.2 方法

所有觀察者均給予保肝、營(yíng)養(yǎng)肝細(xì)胞、對(duì)癥和支持等常規(guī)治療；研究組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上，在停止使用抗生素2周后加用雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片，包含長(zhǎng)型雙歧桿菌、保加利亞乳桿菌、嗜熱鏈球菌 （商品名：金雙岐，內(nèi)蒙古雙奇藥業(yè)股份有限公司提供，規(guī)格210mg/粒，含活菌各 5000000個(gè)/片），每日3次，每次4片，共治療28d。

1.3 觀察指標(biāo)

①觀察三組研究對(duì)象的內(nèi)毒素和肝功能情況：研究組于抗生素使用前、抗生素停止使用后、益生菌使用前、益生菌使用后分別抽血查內(nèi)毒素、肝功能；對(duì)照組于抗生素使用前、抗生素停止使用后分別抽血查內(nèi)毒素、肝功能；正常對(duì)照組于入院后查內(nèi)毒素、肝功能。其中肝功能主要包括丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、谷氨酸轉(zhuǎn)氨酶、白蛋白和總膽紅素。血漿內(nèi)毒素水平的檢測(cè)：采用改良鱟試驗(yàn)法，試劑盒購(gòu)自上海伊華臨床醫(yī)學(xué)科技公司，操作按試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。②觀察兩組研究對(duì)象自發(fā)性腹膜炎、肝性腦病、上消化道出血等并發(fā)癥出現(xiàn)率情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS11.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，組間均數(shù)比較采用兩因素方差分析，組內(nèi)比較采用q檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 觀察三組研究對(duì)象的內(nèi)毒素和肝功能情況（表1），研究組益生菌使用后LPS、ALT、AST、ALB、TBIL均明顯優(yōu)于對(duì)照組，P＜0.05，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 觀察三組研究對(duì)象的內(nèi)毒素和肝功能情況

2.2 兩組研究對(duì)象自發(fā)性腹膜炎、肝性腦病、上消化道出血發(fā)生率情況（表2），研究組自發(fā)性腹膜炎、肝性腦病、上消化道出血發(fā)生率均優(yōu)于對(duì)照組，P＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 兩組研究對(duì)象自發(fā)性腹膜炎、肝性腦病、上消化道出血發(fā)生率情況

3 討 論

內(nèi)毒素（LPS）存在于革蘭陰性（G-）桿菌細(xì)胞壁外層，在細(xì)胞死亡細(xì)胞壁崩裂時(shí)釋放或由活菌以發(fā)泡形式將其釋出。肝硬化時(shí)腸道內(nèi)毒素血癥極為常見(jiàn)，可達(dá)90%，有研究已證實(shí)其與腸道微生態(tài)失調(diào)密切相關(guān)[2]。在肝硬化病情進(jìn)展時(shí)，腸道發(fā)生菌群失調(diào)，部分G-桿菌過(guò)量增殖，產(chǎn)生大量?jī)?nèi)毒素；由于此時(shí)肝臟功能受損，無(wú)法完全清除內(nèi)毒素而致其進(jìn)入體循環(huán)；同時(shí)因?yàn)槟c道黏膜屏障的結(jié)構(gòu)破壞和功能減退，腸道細(xì)菌易位到小腸近端或胃內(nèi)繁殖并產(chǎn)生大量?jī)?nèi)毒素，兩種原因最終導(dǎo)致腸道內(nèi)毒素血癥。內(nèi)毒素誘導(dǎo)機(jī)體巨噬細(xì)胞合成并分泌白細(xì)胞介素（IL）-2、IL-6及腫瘤壞死因子（TNF）α等多種具有生物活性的細(xì)胞因子，導(dǎo)致肝細(xì)胞大量壞死或凋亡，進(jìn)一步加重患者臨床癥狀，誘發(fā)自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、肝性腦病和肝肺綜合征，甚至肝癌[3,4]，嚴(yán)重影響肝硬化患者的預(yù)后和恢復(fù)。益生菌是利用對(duì)宿主有益無(wú)害的正常微生物或其促進(jìn)物質(zhì)制成的生態(tài)制劑，可以有效調(diào)整腸道失調(diào)菌群，恢復(fù)腸道微生態(tài)環(huán)境，抑制G-桿菌過(guò)量增殖，明顯降低血清內(nèi)毒素水平。在細(xì)胞因子水平上，微生態(tài)調(diào)節(jié)劑能夠降低TNF-α、IL-6含量，升高IL-10、IL-2水平，抑制炎性介質(zhì)的產(chǎn)生和減輕免疫反應(yīng)對(duì)肝細(xì)胞的損傷，從而改善慢性肝病患者的臨床癥狀和肝功能。Zhang等在兔模型中發(fā)現(xiàn)雙歧桿菌和腸球菌聯(lián)用可以明顯降低內(nèi)毒素水平，改善凝血及肝臟功能，并且雙歧桿菌和腸球菌的作用要優(yōu)于乳酸桿菌。肝硬化患者免疫功能低下，加之腸道微生態(tài)失調(diào)，臨床上容易發(fā)生各種形式的感染，故患者需用不同種類的抗生素控制感染。但是抗生素的使用，尤其是長(zhǎng)期廣譜抗生素應(yīng)用可引起腸道微生態(tài)失調(diào)，加重腸道內(nèi)毒素血癥[5]。因此，如何有效應(yīng)用抗生素控制感染，同時(shí)積極防治腸道微生態(tài)失調(diào)是一個(gè)比較困難和存在爭(zhēng)議的問(wèn)題。從人腸道微生態(tài)學(xué)的角度，要求首選不干擾正常菌群定植抗力的抗生素，在控制感染的前提下，不應(yīng)長(zhǎng)期使用廣譜抗生素。停用抗生素后，需用微生態(tài)調(diào)節(jié)劑盡快扶持，恢復(fù)腸道微生態(tài)平衡。吳曉雷的研究顯示慢性重型肝炎患者早期、短時(shí)間使用抗生素聯(lián)合選擇性腸道凈化，隨后加用整腸生口服，更能有效地預(yù)防或治療感染并且能夠避免抗生素對(duì)腸道微生態(tài)的影響。Rishi等在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，將益生元與益生菌聯(lián)用可以有效減少腸道菌群易位，對(duì)小鼠的肝衰竭具有保護(hù)作用。占國(guó)清等觀察到整腸生和乳果糖聯(lián)合使用會(huì)明顯改善慢性肝病患者的臨床癥狀，降低內(nèi)毒素血癥水平，減少自發(fā)性腹膜炎、肝性腦病和肝腎綜合征等并發(fā)癥的發(fā)生率和病死率。腸道微生態(tài)失調(diào)與肝硬化內(nèi)毒素血癥的發(fā)生密切相關(guān)，而抗生素大量、廣泛的使用更進(jìn)一步加重其進(jìn)程。腸道過(guò)度繁殖的G-桿菌產(chǎn)生的內(nèi)毒素在肝硬化的病程中起著加速器樣的作用。所以在綜合治療肝硬化時(shí)不應(yīng)忽視腸道微生態(tài)失調(diào)的作用，尤其是由抗生素引起的微生態(tài)失調(diào)，利用微生態(tài)調(diào)節(jié)劑維護(hù)腸道微生態(tài)平衡，抑制這種加速器作用，對(duì)治療肝硬化有著積極的作用，可為防治肝硬化開(kāi)辟一條新的途徑。

綜上所述，對(duì)因感染使用抗生素的肝硬化患者規(guī)律服用益生菌后進(jìn)行臨床觀察，了解其實(shí)際臨床效果，為改善肝硬化患者的臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及減少抗生素使用帶來(lái)的不良影響等提供理論基礎(chǔ)和現(xiàn)實(shí)依據(jù)，可取得較好的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)效益。

[1] Norman K,Pirlich M.Gastrointestinal tract in liver disease:which organ is sick?[J].Curr Opin Clin Nutr Metab Care,2008,11(6):613-619.

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[3] Bernardi M.Spontaneous bacterial peritonitis:from pathophysiology to prevention[J].Intern Emerg Med,2010,5(1):37-44.

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[9] Robinson CJ,Young VB.Antibiotic administration alters the community structure of the gastrointestinal micobiota[J].Gut Microbes, 2010,1(4):279-284.

The Clinical Research of Liver Cirrhosis Patients After Antibiotics by Probiotics

ZHOU Li-ping, LIU Shang-zhong

(Yuebei People′s Hospital, Shaoguan 512000, China)

Objective To approach clinical research of liver cirrhosis patients after antibiotics by Probiotics. Method To analyze liver cirrhosis patients 60 cases clinical data, which was to divided into control group and detection group, In patients with liver cirrhosis in hospital after 1 months without use of antibiotics and probiotics in 30 cases of normal control group. Result The LPS, ALT, AST, ALB, TBIL after antibiotics by Probiotics of detection group were better than control group, the Spontaneous bacterial peritonitis, hepatic encephalopathy, gastrointestinal bleeding rate of detection group were better than control group, P＜0.05, the difference were statistical significance. Conclusion Rules in patients with liver cirrhosis after taking probiotics can improve clinical symptoms in patients with liver cirrhosis, reducing endotoxin levels, which was to be used.

Probiotics; Antibiotics; Liver cirrhosis

R657.3+1

B

1671-8194（2013）21-0035-03