劉佩蓉，張 瑜，劉 奇，刁 樞

(上海市第七人民醫(yī)院，上海200137)

胃腸道腫瘤手術(shù)創(chuàng)傷大，術(shù)后劇烈疼痛將導致機體發(fā)生免疫抑制［1，2］;同時，腹部手術(shù)患者術(shù)后易出現(xiàn)胃腸功能紊亂，影響患者康復(fù)。超前鎮(zhèn)痛和多模式鎮(zhèn)痛是近年提出的新的鎮(zhèn)痛觀念，帕瑞昔布鈉是一種新型的選擇性COX-2抑制劑，聯(lián)合阿片類藥物術(shù)后鎮(zhèn)痛效果確切［3］。2012年1月～2013年6月，我們將帕瑞昔布鈉術(shù)前用藥聯(lián)合芬太尼自控鎮(zhèn)痛(PCA)應(yīng)用在胃腸道腫瘤手術(shù)中，觀察細胞免疫功能變化及腸功能恢復(fù)情況。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1．1 臨床資料 擬擇期在全麻下行胃腸道腫瘤根治術(shù)患者60例，男35例、女25例，年齡38～60歲，體質(zhì)量46～75 kg，身高150～178 cm，ASAⅠ ～Ⅱ級。排除術(shù)前化療或放療，內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)疾病，慢性疼痛，非甾體類藥物過敏史，圍術(shù)期輸血者，手術(shù)時間＞5 h或術(shù)中失血＞1 000 mL者。將患者隨機均分為P、F組各30例。

1．2 方法

1．2．1 麻醉方法 不用術(shù)前給藥，患者進入手術(shù)室后監(jiān)測ECG、BP和SpO2。靜注芬太尼3μg/kg、咪達唑侖0．05 mg/kg、丙泊酚1～2 mg/kg和順式阿曲庫銨0．2 mg/kg誘導麻醉。插管后行間歇正壓通氣(IPPV)，VT 6～8 mL/kg，RR 12～14次/min，維持PETCO235～45 mmHg。術(shù)中吸入2% ～3%七氟醚，間斷靜脈注射芬太尼和順式阿曲庫銨維持麻醉，術(shù)中維持BIS值40～60，避免應(yīng)用皮質(zhì)激素。

1．2．2 鎮(zhèn)痛方法 術(shù)前30 min P組靜注帕瑞昔布鈉40 mg(用生理鹽水稀釋至2 mL)，F(xiàn)組靜注生理鹽水2 mL，首劑后12 h重復(fù)用藥1次。手術(shù)結(jié)束，即刻連接百特AP-Ⅱ型電子靜脈泵。鎮(zhèn)痛泵的配置方法:芬太尼20μg/kg+生理鹽水稀釋至100 mL，持續(xù)輸注劑量 0．5 mL/h［0．1 μg/(kg·h)］，單項PCA 劑量 2 mL(0．4 μg/kg)，鎖定時間15 min，最大劑量4 mL/h［0．8 μg/(kg·h)］。

1．2．3 觀察項目 術(shù)后2、6、12、24 h，評價靜息和翻身時VAS。記錄術(shù)后12、24 h芬太尼用量。分別于術(shù)前、術(shù)畢及術(shù)后6、24 h抽取外周靜脈血2 mL，待血液凝固后離心取血漿，保存于-70℃冰箱待測，采用流式細胞儀測定T淋巴細胞亞群(、、和)。記錄手術(shù)時間、術(shù)中芬太尼用量、術(shù)中輸液量、出血量及術(shù)后肛門首次排氣時間，即手術(shù)醫(yī)生切口縫合畢至患者術(shù)后首次出現(xiàn)肛門排氣的時間。記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況，如惡心嘔吐、頭暈、嗜睡、腹脹、呼吸抑制、皮膚瘙癢、過敏反應(yīng)等。

1．2．4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS15．0統(tǒng)計軟件。計量資料以ˉx±s表示，組內(nèi)和組間比較采用方差分析;計數(shù)資料采用χ2檢驗。P≤0．05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2．1 兩組手術(shù)時間及術(shù)中芬太尼用量、輸液量、出血量比較 兩組手術(shù)時間及術(shù)中芬太尼用量、輸液量、出血量比較，P均＞0．05。見表1。

表1 兩組手術(shù)時間及術(shù)中芬太尼用量、輸液量、出血量比較(n=30，ˉx ± s)

2．2 兩組術(shù)后不同時點靜息和翻身時VAS比較見表2。

2．3 兩組術(shù)后12、24 h芬太尼用量比較 P組術(shù)后12、24 h 芬太尼用量分別為(5．8 ±0．8)、(10．0 ±1．0)μg/kg，均小于 F 組的(6．9 ±0．9)、(11．2 ±1．0)μg/kg，P 均 ＜0．05。

2．4 兩組不同間點T淋巴細胞亞群比較 見表3。

2．5 兩組術(shù)后首次肛門排氣時間比較 P組術(shù)后肛門首次排氣時間為(70．7±11．2)h，短于F組的(78．7 ±12．1)h，P ＜0．05。

表2 兩組術(shù)后不同時點靜息和翻身時VAS 比較(n=30，ˉx ±s)

表3 兩組術(shù)后不同間點T淋巴細胞亞群比較(n=30，ˉx±s)

2．6 兩組不良反應(yīng)比較 P組術(shù)后出現(xiàn)惡心嘔吐4例、頭暈1例、嗜睡0例、腹脹2例，F(xiàn)組分別為6、1、1、4例，P均＞0．05。兩組術(shù)后鎮(zhèn)痛期間均無心律失常、呼吸抑制、皮膚瘙癢、異常出血和過敏反應(yīng)等不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

術(shù)后鎮(zhèn)痛可以抑制手術(shù)和疼痛引起的應(yīng)激反應(yīng)，但鎮(zhèn)痛藥物本身會對免疫系統(tǒng)功能產(chǎn)生直接或間接的影響［4，5］。因此，術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物的選擇不僅要減輕患者的疼痛感覺，還應(yīng)有利于調(diào)節(jié)術(shù)后細胞免疫的平衡。

T淋巴細胞是具有多種免疫功能的細胞群體，T淋巴細胞亞群水平可作為檢測腫瘤細胞免疫狀況及免疫調(diào)節(jié)水平的標志。手術(shù)創(chuàng)傷引起的T淋巴細胞數(shù)量的下降以及CD+4/CD+8的降低，可以導致胃腸道腫瘤患者癌細胞的轉(zhuǎn)移和擴散［6］。因此，動態(tài)觀察T淋巴細胞亞群變化有助于考核療效和判斷預(yù)后［7］。

帕瑞昔布鈉是全球第一種注射用的選擇性COX-2抑制劑，靜注后迅速轉(zhuǎn)化為伐地昔布，給藥后達峰時間為30 min。COX-2是誘導酶，產(chǎn)生的前列腺素參與炎癥反應(yīng)，在組織損傷部位，不需要疼痛激發(fā)前列腺素就能使傷害感受器致敏，增強疼痛在中樞的傳導［8］。近年研究顯示［9］，COX-2 源性的前列腺素還參與了腫瘤生長、免疫反應(yīng)抑制以及腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移等。帕瑞昔布鈉不僅能抑制外周COX-2的表達，而且能透過血腦屏障，抑制中樞COX-2的表達，具有外周和中樞雙重優(yōu)勢。我們以往的研究顯示，帕瑞昔布鈉聯(lián)合芬太尼PCA可提高術(shù)后鎮(zhèn)痛質(zhì)量，減少芬太尼用量［10］。本研究中，帕瑞昔布鈉靜脈注射時間為術(shù)前30 min，12 h后重復(fù)1次，盡量使藥物發(fā)揮較好的效應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，兩組術(shù)后各時間點CD+3、

目前，芬太尼是臨床上常用的阿片類麻醉鎮(zhèn)痛藥。研究顯示［12］，不同劑量芬太尼(5、10、20 μg/kg)用于食管癌患者術(shù)后鎮(zhèn)痛，20μg/kg組CD+3、CD+4和NK細胞活性在術(shù)后48 h下降更顯著，提示芬太尼對機體免疫功能的抑制程度可能隨劑量的增加而增強。本研究中，帕瑞昔布鈉組術(shù)后芬太尼用量的減少以及術(shù)后疼痛程度的減輕可能也在一定程度上減輕了免疫抑制［13］。

腹部手術(shù)患者術(shù)后易出現(xiàn)胃腸功能紊亂，雖然這種紊亂有一定的自限性，但會致患者不適、延長住院時間和增加術(shù)后并發(fā)癥等［1］。本研究結(jié)果顯示，P組術(shù)后肛門首次排氣時間短于F組，表明帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛能促進術(shù)后腸功能的恢復(fù)。一方面，阿片類藥對迷走神經(jīng)的興奮作用和對平滑肌的直接作用，可增加胃腸道平滑肌和括約肌的張力，減弱消化道的推進性腸蠕動;帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛減少了術(shù)后芬太尼的用量，從而減輕了阿片類藥對術(shù)后胃腸道蠕動功能的抑制作用。另一方面，帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛可抑制前列腺素的產(chǎn)生。

為盡量保證兩組之間具有可比性，本研究術(shù)中維持BIS值40～60，排除了手術(shù)時間長或出血多的患者，并避免應(yīng)用皮質(zhì)激素。當然，本研究也有一定的局限性，術(shù)后細胞免疫抑制的減輕能否改善胃腸道腫瘤術(shù)后感染和腫瘤轉(zhuǎn)移，有待進一步觀察和長期隨訪。

綜上所述，預(yù)注帕瑞昔布鈉聯(lián)合芬太尼PCA鎮(zhèn)痛用于胃腸道腫瘤手術(shù)患者能提高術(shù)后鎮(zhèn)痛質(zhì)量，減少術(shù)后芬太尼PCA的用量，減輕術(shù)后T淋巴細胞亞群下降的程度，改善機體細胞免疫功能，促進術(shù)后腸功能的恢復(fù)，值得臨床應(yīng)用和推廣。

［1］Xu Y，Tan Z，Chen J，et al．Intravenous flurbiprofen axetil accelerates restoration of bowel function after colorectal surgery［J］．Can J Anaesth，2008，55(7):414-422．

［2］吳樹寧，丁漢琳，李明強，等．曲馬多對胃腸道腫瘤患者術(shù)中免疫功能的影響［J］．臨床麻醉學雜志，2011，27(1):27-29．

［3］吳新民，岳云，張利萍，等．術(shù)后鎮(zhèn)痛中帕瑞昔布鈉對嗎啡用量的節(jié)儉作用和安全性—前瞻性、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行分組研究［J］．中華麻醉學雜志，2007，27(1):7-10．

［4］李瓊珍，朱濤．術(shù)后鎮(zhèn)痛對免疫功能的影響［J］．實用醫(yī)學雜志，2010，26(12):2251-2252．

［5］Zou W，Guo Q，Wang E，et al．Intrathecal morphine suppresses immune function in rats with inflammatory-induced pain［J］．Int Med Res，2007，35(5):626-636．

［6］Milasiene V，Stratilatovas E，Norkiene V．The importance of T-lymphocyte subsets on overall survival of colorectal and gastric cancer patients［J］．Medicina(Kaunas)，2007，43(7):548-554．

［7］維拉，姜莉莉，宣斐．曲馬多和嗎啡術(shù)后鎮(zhèn)痛對胃癌手術(shù)患者免疫功能的影響［J］．臨床麻醉學雜志，2010，27(10):979-981．

［8］崔向麗，趙志剛，陳麗，等．新型注射用選擇性COX-2抑制劑帕瑞昔布鈉［J］．中國新藥雜志，2009，18(14):1283-1286．

［9］de Souza Pereira R．Selective cyclooxygenase-2(COX-2)inhibitors used for preventing or regressing cancer［J］．Recent Pat Anticancer Drug Discov，2009，4(2):157-163．

［10］劉佩蓉，馬宇，熊源長．帕瑞昔布鈉對脊柱側(cè)凸矯形術(shù)后芬太尼鎮(zhèn)痛效果的影響［J］．臨床麻醉學雜志，2010，26(5):415-417．

［11］季淑娟，黃禮兵，楊光，等．帕瑞昔布鈉對腫瘤術(shù)后T細胞亞群的影響［J］．臨床麻醉學雜志，2011，27(10):959-961．

［12］李偉，湯惠珍，蔣艷波，等．不同劑量芬太尼對食管癌根治術(shù)患者術(shù)前術(shù)后T淋巴細胞亞群、NK細胞的影響［J］．癌癥，2003，22(6):634-636．

［13］Sacerdote P．Opioid-induced immunosuppression［J］．Curr Opin Support Palliat Care，2008，2(1):14-18．