張曉曉,黃龍江,滕大為

(青島科技大學化工學院,山東青島266042)

光活環(huán)二肽環(huán)(L-脯-L-丙)和環(huán)(L-脯-L-纈)的合成

張曉曉,黃龍江,滕大為

(青島科技大學化工學院,山東青島266042)

以L-脯氨酸、L-丙氨酸和L-纈氨酸為原料,先用芐氧羰基保護L-脯氨酸的N端,再與C端保護的L-丙氨酸甲酯/L-纈氨酸甲酯縮合,得直鏈肽,再經Pd/C催化氫化脫保護基,以仲丁醇為溶劑回流關環(huán),得到光活純的環(huán)二肽(L-脯-L-丙)/環(huán)(L-脯-L-纈)。該方法耗時短、產率較高、不發(fā)生消旋,是一種通用的光活含脯氨酸環(huán)二肽的合成方法。

L-脯氨酸;L-丙氨酸;L-纈氨酸;環(huán)(L-脯-L-丙);環(huán)(L-脯-L-纈)

環(huán)二肽是2,5-二酮哌嗪的衍生物,自從1979年發(fā)現其具有良好的不對稱催化氰醇反應的效果、并成功應用于不對稱催化合成光活氰醇這類重要的手性合成中間體之后,逐漸受到重視[1]。自然界中的環(huán)二肽主要存在于真菌中,在人、脊椎動物、無脊椎動物、細菌和植物中也有發(fā)現。由于環(huán)二肽結構較簡單,并且具有多種生物活性,如增強免疫性[2]、抗菌性[3]、鈣效應[4]、抗腫瘤活性[2,5,6]等,使其在相關領域的研究成為熱點。

環(huán)二肽的結構很特殊,其通用的合成方法是將N端游離的直鏈肽酯在極性溶劑中回流而得到目標產物。Fischer等在甲醇胺中氨解線性二肽甲酯得到環(huán)二肽,但產物易消旋;Nitecki等以丁醇和甲苯的混合物作為溶劑得到的環(huán)二肽不發(fā)生消旋,但副反應較多; Cook等[7]以1,2-乙二醇作溶劑,得到了兩種非對映異構體環(huán)二肽;Uada等[8]以甲醇作溶劑進行回流,得到了收率較高的環(huán)二肽。雖然關于環(huán)二肽的合成已有許多報道,但大都集中在單環(huán)環(huán)二肽的合成,而且很少有研究涉及環(huán)二肽的光學純度。

為尋求通用的光活含脯氨酸環(huán)二肽的合成方法,作者以L-脯氨酸、L-丙氨酸、L-纈氨酸為原料,合成了兩種從藥用植物金鐵鎖中分離得到的天然環(huán)二肽環(huán)(L-脯-L-丙)和環(huán)(L-脯-L-纈),并證實該方法是一種通用的光活含脯氨酸環(huán)二肽的合成方法。合成路線如圖1所示。

圖1 環(huán)二肽合成路線Fig.1 The synthetic route of cyclodipeptides

1 實驗

1.1 試劑與儀器

L-脯氨酸、L-纈氨酸、L-苯丙氨酸、L-丙氨酸、氯甲酸芐酯,分析純,上海吉爾生化有限公司;所用溶劑均經常規(guī)干燥。

WRS21B型數字熔點儀(溫度計未校正);AV 500型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內標);PE 22000型傅立葉變換紅外光譜儀;PE-241型自動旋光儀。

1.2 方法

1.2.1 化合物Ⅰ的合成

在2 L圓底燒瓶中加入75 g(0.6514 mol)L-脯氨酸、700 m L水和138 g(1.3028 mol)碳酸鈉,攪拌使其溶解,在0℃以下滴加111 g(0.6514 mol)氯甲酸芐酯,冰浴下攪拌反應1 h,再室溫攪拌反應12 h。反應液用無水乙醚萃取,水相用6 mol·L-1的鹽酸溶液調p H值為3.0后用乙酸乙酯萃取(500 m L×2),萃取液用5%的氯化鈉溶液洗2次(200 m L×2),乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥,減壓除去溶劑,得淡黃綠色清亮粘稠液體160 g,即化合物Ⅰ。無需純化直接用于下一步反應。

1.2.2 化合物Ⅲa/Ⅲb的合成

在干燥的圓底燒瓶中加入100 g(1.12 mol)L-丙氨酸(Ⅱa)、400 m L甲醇,攪拌使其溶解并冷卻至0℃,控制溫度低于0℃,攪拌下滴加163 m L(2.24 mmol)氯化亞砜,然后室溫攪拌反應24 h。TLC檢測,展開劑為甲醇∶氯仿=5∶95,茚三酮顯色。待反應完全后,減壓濃縮,再用甲醇反復減壓濃縮以除去微量的氯化亞砜,得無色結晶Ⅲa 156 g,產率100%。此鹽酸鹽無需純化,直接用于下一步反應。

以L-纈氨酸(Ⅱb)代替L-丙氨酸,用類似方法制得無色結晶Ⅲb,產率100%。

1.2.3 化合物Ⅳa/Ⅳb的合成

在干燥的圓底燒瓶中裝入87 g(0.624 mol)Ⅲa和600 m L干燥的二氯甲烷,在0℃下滴加60.6 g (0.624 mol)三乙胺,待中和完畢后加入155.4 g(0.624 mol)化合物Ⅰ,攪拌均勻并冷卻到0℃,滴加141.4 g (0.686 mol)DCC的二氯甲烷溶液,滴加完畢后,室溫攪拌12 h,TLC監(jiān)測反應完成,過濾,濾液旋干后加入乙酸乙酯,再次過濾,濾液分別用0.1 mol·L-1鹽酸溶液、飽和碳酸氫鈉溶液、飽和食鹽水洗滌,干燥,粗品放置固化,所得固體用石油醚洗滌以去除過量的DCC,得到淺黃色固體Ⅳa 185.7 g,產率89.1%。所得產品無需純化直接用于下一步反應。

以Ⅲb代替Ⅲa,用類似方法制得淺黃色固體Ⅳb,產率80%。

1.2.4 化合物Ⅴa/Ⅴb的合成

取21.5 g化合物Ⅳa溶于100 m L無水甲醇中,加入1.2 g 10%的Pd/C催化劑,常溫氫化10 h,濾去催化劑,旋轉蒸發(fā)蒸干甲醇,加入仲丁醇,回流反應24 h,TLC監(jiān)測反應完成,蒸去溶劑,所得粗品加入乙酸乙酯,過濾,得到白色固體,即純品Ⅴa。

以Ⅳb代替Ⅳa,用類似方法制得白色固體Ⅴb。

2 結果與討論

2.1 產物結構表征

2.2 討論

2.2.1 環(huán)化過程所用溶劑的選擇

環(huán)二肽合成的關鍵步驟為關環(huán),為避免關環(huán)時發(fā)生消旋[8],在單環(huán)環(huán)二肽的合成中,一般都采用甲醇為溶劑回流,不會發(fā)生消旋。但在合成含脯氨酸的雙環(huán)環(huán)二肽時,采用甲醇為溶劑回流關環(huán),反應至5 d以后,仍然反應不完全。為此,首先嘗試文獻[10]報道的方法合成環(huán)(脯-苯丙)二肽,產率仍然很低。轉而嘗試了沸點更高的極性溶劑,最后發(fā)現用仲丁醇效果最好,耗時短、產率高,最關鍵的是關環(huán)過程中氨基酸不發(fā)生消旋。

2.2.2 方法通用性的驗證

基于上述研究進一步合成了一系列光活的含脯氨酸環(huán)二肽:環(huán)(L-脯-L-色)、環(huán)(L-脯-L-絲)、環(huán)(L-脯-L-蘇)、環(huán)(L-脯-L-組)、環(huán)(L-脯-D-苯甘),證實該方法是一種通用的合成光活含脯氨酸環(huán)二肽的方法。

3 結論

以L-脯氨酸、L-丙氨酸、L-纈氨酸為原料,以仲丁醇為關環(huán)溶劑,合成了環(huán)(L-脯-L-丙)和環(huán)(L-脯-L-纈),由此建立了一種通用的光活含脯氨酸環(huán)二肽的合成方法,該法耗時短、產率較高,不發(fā)生消旋。

[1] Davie E A,Mennen S M,Xu Y,et al.Asymmetric catalysis mediated by synthetic peptides[J].Chem Rev,2007,107(12):5759-5812.

[2] 林永成,龍康侯,王軍,等.環(huán)苯丙-精二肽鹽酸鹽水合物的合成及生理活性研究[J].中山大學學報(自然科學版),1992,31(3): 44-48.

[3] Santamaria A,Cabezas N,Avwndano C.Synthesis of tryptophandehydrobutyrine diketopiperazines and analogues[J].Tetrahedron,1999,55(4):1173-1186.

[4] 汪有初,周俊,譚寧華,等.五味子的環(huán)二肽及其合成[J].藥學學報,1999,34(1):19-22.

[5] Yang L,Tang R X,Wang Q,et al.Angifungal cyclopeptides from Halobacillus litoralis YS3106 of marine origine[J].Tetrahedron Letters,2002,43(37):6545-6548.

[6] 胡永美,汪豪,葉文才,等.繁縷中的水溶性化學成分[J].中國藥科大學學報,2005,36(6):523-525.

[7] Cook B,Hillr R R,Jeffs G E.Efficient one-step synthesis of diastereoisomeric cyclic dipeptides from amino acids:Three diastereoisomers of cyclo-L-isoleucyl-L-isoleucine[J].J Chem Soc Perkin Trans l,1992,(10):1199-1201.

[8] Uada T,Saito M,Kato T,et al.Facile synthesis of cyclic dipeptides and detection of racemization[J].Bull Chem Soc Jpn,1983, 56(2):568-572.

[9] 丁中濤,保志娟,楊雪瓊,等.金鐵鎖根中的3個環(huán)二肽[J].中國中藥雜志,2003,28(4):337-339.

[10] Le T X H,Bussolari J C,Murray W V.2,5-Dikeopiperazines, new chiral auxiliaries for asymmetric Diels-Alder reaction[J]. Tetrahedron Letters,1997,38(22):3849-3852.

Synthesis of Chiral Cyclodipeptides Cyclo(L-Pro-L-Ala)and Cyclo(L-Pro-L-Val)

ZHANG Xiao-xiao,HUANG Long-jiang,TENG Da-wei
(College of Chemical Engineering,Qingdao University of Science and Technology,Qingdao 266042,China)

The two chiral cyclodipeptides cyclo(L-Pro-L-Ala)and cyclo(L-Pro-L-Val)were synthesized by condensation of N-Cbz proline with methyl L-alanine or methyl L-valine,removal of protection group and cyclization with 2-butanol as solvent,respectively.The method is rapid with relatively high yield and without racemization,and it is proved to be suitable for synthesis of different kinds of chiral cyclodipeptides containing L-proline.

L-proline;L-analine;L-valine;cyclo(L-Pro-L-Ala);cyclo(L-Pro-L-Val)

O 626.24

A

1672-5425(2013)03-0061-03

10.3969/j.issn.1672-5425.2013.03.016

2012-11-30

張曉曉(1988-),女,河北石家莊人,碩士研究生,研究方向:精細化工,E-mail:xxzhang925@163.com;通訊作者:滕大為,教授,E-mail:dteng@qust.edu.cn。