鮑磊 張錚 何小衛(wèi) 季偉 沈華 徐英 馬明洲 秦海東

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是全世界范圍內(nèi)一種發(fā)病率和死亡率較高的重要疾病，尤其對老年患者造成嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)和社會負(fù)擔(dān)。最新的2011 年COPD 全球策略修訂版對COPD 的定義進(jìn)行了更新，即“COPD是一種可以預(yù)防和可以治療的常見疾病，其特征是持續(xù)存在的氣流受限。氣流受限呈進(jìn)行性發(fā)展，伴有氣道和肺對有害顆?；驓怏w所致慢性炎癥反應(yīng)的增加。急性加重和合并癥影響患者整體疾病的嚴(yán)重程度”。研究發(fā)現(xiàn)，COPD 具有高凝狀態(tài)(hypercoagulabi-lity state，HCT)或血栓前狀態(tài)(prethrombotic state，PTS)［1］，因此，COPD 的抗凝治療也逐漸在臨床中開展應(yīng)用。本文旨在觀察低分子肝素(LMWH)對COPD 急性加重(AECOPD)患者P-選擇素水平的影響，以評估LMWH 在AECOPD 患者的臨床應(yīng)用價值及意義。

1 對象與方法

1.1 病例選擇 選擇2011 年9 月至2012 年9 月我院急診ICU 住院的老年COPD 患者38 例，其中男24例，女14 例，年齡60 ～91 歲，平均(74.58 ±9.01)歲。診斷均符合中華醫(yī)學(xué)會2007 年COPD 診治指南，需行有創(chuàng)呼吸支持。所有患者的病情均處于急性發(fā)作期。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)未控制的高血壓患者;(2)既往有糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、高脂血癥、免疫性疾病、癌癥、動靜脈血栓病史、外周血管性疾病;(3)有近期手術(shù)史及其他出血性疾病史禁用抗凝藥物者;(4)嚴(yán)重肝、腎功能障礙者;(5)LMWH 過敏者;(6)入院前2 周內(nèi)使用過抗血小板或抗凝藥物者?；颊唠S機(jī)分為常規(guī)治療組16 例，年齡60 ～88 歲，平均(73.16 ±8.00)歲和LMWH 治療組22 例，年齡60 ～91 歲，平均(74.77 ±9.03)歲，2 組在年齡、性別上無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P ＞0.05)，2 組在治療期間無死亡病例，未見出血等不良反應(yīng)的發(fā)生，在試驗(yàn)開始前取得了所有受試患者的知情同意。

1.2 治療方法 (1)常規(guī)治療組:機(jī)械通氣，控制感染，化痰、解除氣道痙攣，及時糾正酸堿平衡及電解質(zhì)紊亂，積極防治并發(fā)癥，不使用抗凝藥物。(2)LMWH治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用LMWH 100 U/kg 微泵靜脈注射24 h 維持，連用7 d。

1.3 觀察指標(biāo)及檢測方法 根據(jù)患者的臨床癥狀、體征對2 組患者在入院的第1 天(治療前)、第7 天(治療后)對患者病情進(jìn)行APACHEⅡ評分，并記錄機(jī)械通氣時間，同時抽取動脈血檢測血?dú)猓⒊槿§o脈血檢測以下指標(biāo)。(1)血漿P-選擇素(P-selectin)測定:采用邦得公司的P-選擇素試劑盒，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)(Elisa)檢測;(2)D-二聚體測定:同樣方法采集外周靜脈血2 ml，乳膠凝集法立即檢測，試劑由上海太陽生物制品有限公司提供。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 定量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(ˉx ±s)表示。用Stata 9.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。首先對各參數(shù)進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，組間比較采用成組t 檢驗(yàn);組內(nèi)比較采用配對t 檢驗(yàn)。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組治療前后動脈血?dú)夥治鲎兓?2 組治療后動脈血二氧化碳分壓(PaCO2)均下降(P ＜0.05)，動脈血氧分壓(PaO2)均上升(P ＜0.05)。與常規(guī)治療組相比，LMWH 治療組經(jīng)治療后PaCO2下降更明顯(P ＜0.05)，PaO2上升更顯著(P ＜0.05)。見表1。

表1 2 組治療前后動脈血?dú)夥治鲎兓?±s)

表1 2 組治療前后動脈血?dú)夥治鲎兓?±s)

注:與治療前比較，* P ＜0.05;與常規(guī)治療組比較，△P ＜0.05

組別pHPaO2(mmHg)PaCO2(mmHg)7.21 ±0.0261.67 ±1.6980.17 ±2.25(n=16)治療后7.29 ±0.0165.22 ±0.79*75.11 ±1.39*LMWH 治療組治療前7.21 ±0.0257.41 ±1.4676.36 ±3.01(n=22)治療后7.42 ±0.01*88.36 ±3.88＊△58.14 ±1.41常規(guī)治療組治療前＊△

2.2 2 組有創(chuàng)機(jī)械通氣時間比較 LMWH 治療組有創(chuàng)機(jī)械通氣時間為(2.72 ±0.19)d，顯著短于常規(guī)治療組(4.78 ±0.48)d(P ＜0.05)。

2.3 2 組治療前后APACHE Ⅱ評分比較 2 組治療后APACHEⅡ評分都有顯著改善(P ＜0.05)，LMWH治療組優(yōu)于常規(guī)治療組(P ＜0.05)。見表2。

2.4 2 組治療前后血液中P-選擇素及D-二聚體水平比較 2 組經(jīng)治療后均有P-選擇素和D-二聚體表達(dá)水平的下降(P ＜0.05)。與常規(guī)治療組相比，LMWH治療組的變化更為明顯(P ＜0.05)。見表2。

表2 2 組血液中P-選擇素及D-二聚體水平變化(±s)

表2 2 組血液中P-選擇素及D-二聚體水平變化(±s)

注:與治療前比較，* P ＜0.05;與常規(guī)治療組比較，△P ＜0.05

組別APACHE Ⅱ評分(分)P-選擇素D-二聚體(mg/L)36.83 ±0.9877.44 ±3.792.56 ±0.21(n=16)治療后29.11 ±0.57*55.16 ±4.33*1.44 ±0.17*LMWH 治療組治療前30.78 ±0.6177.28 ±3.152.14 ±0.12(n=22)治療后17.32 ±1.00＊△35.89 ±1.70＊△0.58 ±0.06常規(guī)治療組治療前＊△

3 討論

COPD 患者由于長期缺氧，紅細(xì)胞繼發(fā)增多，血液黏稠度增加，又因嚴(yán)重感染、酸中毒等原因使血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，膠原組織暴露，刺激血小板附著和聚集，從而激活凝血系統(tǒng)，血液的這種高黏、高凝、血栓前狀態(tài)成為肺內(nèi)廣泛細(xì)小動脈血栓形成的基礎(chǔ)。目前研究發(fā)現(xiàn)，COPD 的血栓前狀態(tài)表現(xiàn)為［2］:(1)血管內(nèi)皮細(xì)胞受損或被刺激;(2)血小板與白細(xì)胞被激活或功能亢進(jìn);(3)凝血蛋白(凝血因子)含量增加或被活化;(4)抗凝蛋白(抗凝因子)含量降低或結(jié)構(gòu)異常;(5)纖溶因子含量減少或功能減弱;(6)血液黏度增加或血流減慢等。

許多研究表明:中性粒細(xì)胞在COPD 患者肺內(nèi)聚集，產(chǎn)生多種炎癥介質(zhì)和氧自由基，對肺組織造成慢性損傷［3-4］。P-選擇素在中性粒細(xì)胞的粘附、聚集過程中起著重要的作用，其與血小板的粘附和細(xì)胞的初始及繼發(fā)活化均需要P-選擇素。P-選擇素又稱GMP-140，是血小板顆粒膜上的一種特有蛋白，是血小板活化的特異性標(biāo)志物，在血栓形成過程中，P-選擇素起始動作用，具有介導(dǎo)活化血小板或內(nèi)皮細(xì)胞與中性粒細(xì)胞及單核細(xì)胞黏附的作用，使血小板與中性粒細(xì)胞黏附、聚集，形成血栓［5］。我們在此研究中發(fā)現(xiàn)，在AECOPD的患者中均存在P-選擇素的過度表達(dá)，推測這與P-選擇素參與中性粒細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞、血小板黏附有關(guān)，是血管內(nèi)皮細(xì)胞炎性反應(yīng)的標(biāo)志。而LMWH 是由普通肝素經(jīng)化學(xué)或酶解聚的方法得到的低分子質(zhì)量的肝素片段。已有的研究顯示，LMWH 在AECOPD 患者PTS 的治療中主要有以下作用:(1)可預(yù)防和治療肺細(xì)小動脈原位血栓形成;(2)AECOPD 患者易并發(fā)心腦血管事件，LMWH 可用于預(yù)防該類疾病的發(fā)生;(3)LMWH 能改善肺血管重構(gòu)，干預(yù)肺動脈高壓和肺源性心臟病的進(jìn)程［6］。

已有的研究顯示，針對老年肺部感染患者體內(nèi)存在著凝血系統(tǒng)功能紊亂，血液HCT 及纖溶活性異常，通過LMWH 輔助治療重癥的老年肺部感染，可以明顯改善患者缺氧，減少住院天數(shù)及住院費(fèi)用，并且不良反應(yīng)少［7-8］。本研究應(yīng)用LMWH 治療老年AECOPD，結(jié)果顯示，LMWH 的抗凝治療，通過改善患者的HCT 和微循環(huán)，可以使肺的通氣/血流比值增加，有利于O2和CO2的氣體交換，從而改善患者的肺通氣功能。LMWH 治療組患者經(jīng)低分子肝素鈣抗凝治療7 d 后，予以復(fù)查相關(guān)指標(biāo)，血漿中D-二聚體、P-選擇素水平較治療前均明顯下降，且較常規(guī)治療組下降顯著，說明應(yīng)用低分子肝素鈣抗凝治療AECOPD能明顯改善患者的PTS。在有創(chuàng)機(jī)械通氣時間上較常規(guī)治療組縮短，節(jié)省了醫(yī)療費(fèi)用。并通過對2 組患者的APACHEⅡ評分進(jìn)行比較，觀察發(fā)現(xiàn)LMWH治療可以改善患者預(yù)后，顯著提高AECOPD 患者的臨床治療有效率。

綜上所述，在老年AECOPD 患者的治療中，在予以常規(guī)吸氧、抗感染、解痙、平喘、祛痰等治療的基礎(chǔ)上可適時給予低分子肝素鈣等藥物進(jìn)行抗凝治療，以改善患者的HCT，降低AECOPD 老年患者的病死率，縮短有創(chuàng)通氣時間和住院時間，減輕個人和社會負(fù)擔(dān)，并能顯著提高患者的臨床療效。

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