張學(xué)林王瑞元

1曲阜師范大學(xué)體育科學(xué)學(xué)院（山東曲阜273165）

2北京體育大學(xué)運(yùn)動人體科學(xué)學(xué)院

過度使用性損傷（overuse injuries）是一種常見的運(yùn)動和/或職業(yè)骨骼-肌肉系統(tǒng)疾病，源于組織長期受到重復(fù)應(yīng)力、沒有足夠時(shí)間恢復(fù)造成慢性損傷（chronic injuries）的結(jié)果[1-4]。 患者通常存在疼痛、麻木、無力等疾病癥狀[1]，嚴(yán)重干擾了日常生活與工作。因此，如何預(yù)防和治療過度使用性損傷一直是醫(yī)學(xué)界的研究重點(diǎn)、難點(diǎn)。普遍認(rèn)為過度使用性損傷是組織重復(fù)性微損傷的結(jié)果，但其形成機(jī)制仍不十分清楚。依據(jù)近年來骨骼肌組織結(jié)構(gòu)與功能的研究成果[5-9]，本研究把骨骼-肌肉系統(tǒng)作為一個(gè)張力整合復(fù)合體研究過度使用性損傷的成因，從整體上探討過度使用性損傷的發(fā)病機(jī)制。

1 過度使用性損傷概念

“過度使用性損傷”概念最早由澳大利亞的Fry提出，試圖用“過度使用癥候群”（overuse syndrome）一詞解釋音樂人手臂無力和疼痛癥狀的原因[10]。但過度使用性損傷癥狀不僅發(fā)生在音樂人身上，它是一種常見的職業(yè)疾病，過度使用身體任何部位都會誘發(fā)過度使用性損傷的不適癥狀。鑒于過度使用性損傷對職業(yè)勞動者的危害性，美國勞工部職業(yè)安全和健康管理局 （The Occupational Safety and Health Administration）于2000年把由職業(yè)勞動引起的肌肉、神經(jīng)、肌腱、韌帶、關(guān)節(jié)、軟骨、血管和椎間盤疾病定義為工作性骨骼-肌肉疾病 （work-related musculoskeletal disorders，MSD），其風(fēng)險(xiǎn)因素包括重復(fù)性工作、長久單一的固定姿勢工作[11]。過度使用性損傷也是常見的運(yùn)動性損傷，最早采用“過度使用癥候群”解釋運(yùn)動性損傷的研究可以追溯到1967年[12]。鑒于過度使用性損傷對運(yùn)動員的危害性，國際足球聯(lián)合會醫(yī)學(xué)評價(jià)和研究中心于2006年發(fā)表了運(yùn)動損傷評價(jià)“共識文件（consensus statement）”，首次明確提出競技運(yùn)動“overuse injuries”概念，定義為重復(fù)性微損傷（repeated microtrauma）造成的損傷[13]。

綜上所述，過度使用性損傷是競技運(yùn)動和職業(yè)勞動共有的現(xiàn)象。目前，過度使用性損傷已經(jīng)被定性為病理性變化，包括骨骼肌細(xì)胞周圍過度的膠原纖維沉積、纖維化、細(xì)胞死亡、炎癥因子浸潤、增加的細(xì)胞因子表達(dá)，以及肌腱和神經(jīng)損傷、慢性炎癥反應(yīng)、殘余性纖維化（residual fibrosis，是指不可吸收的纖維化組織或瘢痕組織）等癥狀[14]，普遍認(rèn)為是組織重復(fù)性微損傷累積的結(jié)果。

2 過度使用性損傷的發(fā)生機(jī)制

目前，過度使用性損傷發(fā)病機(jī)制仍不十分清楚，主要學(xué)說包括組織重復(fù)性微損傷學(xué)說[15，16]、慢性炎癥反應(yīng)學(xué)說[1，16]。

2.1 組織重復(fù)性微損傷學(xué)說

組織重復(fù)性微損傷導(dǎo)致了過度使用性損傷癥狀。諸多學(xué)者從研究過度使用性損傷患者的組織結(jié)構(gòu)變化入手，探討其發(fā)生機(jī)制[15，16]。 Dennett和Fry[17]研究手腕部骨骼肌過度使用性損傷癥狀組織結(jié)構(gòu)變化，募集了29名患有手腕部慢性疼痛勞損癥狀的女性，并對第一骨間背側(cè)肌進(jìn)行活檢采樣，發(fā)現(xiàn)Ⅰ型肌纖維增加而Ⅱ型肌纖維減少、肥大，肌纖維內(nèi)側(cè)核增加，肌纖維內(nèi)線粒體異常、肌膜下線粒體聚積，定性為嚴(yán)重的臨床病理性變化。Kadi等[18]募集了10名患有肩頸部不適癥狀的男性做肌肉活檢檢查，研究結(jié)果支持了Dennett和Fry[17]的觀點(diǎn)。 Glazebrook等[19]采用過度使用性損傷動物模型，研究了跟腱過度使用性損傷組織結(jié)構(gòu)變化，讓大鼠在10°的跑臺上以17m/min、每周5次的上坡跑運(yùn)動負(fù)荷訓(xùn)練12周（選擇上坡跑運(yùn)動的原因是:與下坡跑運(yùn)動相比較，上坡跑運(yùn)動更能造成跟腱離心運(yùn)動性微損傷），發(fā)現(xiàn)跟腱結(jié)構(gòu)出現(xiàn)病理性變化，膠原纖維排列次序紊亂、膠原纖維增生。Clark等[20]研究了過度使用性損傷對神經(jīng)的影響，采用過度使用性損傷動物模型研究神經(jīng)炎癥反應(yīng)，通過特殊的設(shè)計(jì)，讓大鼠獲取食物時(shí)前肢做重復(fù)性抓握動作，訓(xùn)練12周，發(fā)現(xiàn)其正中神經(jīng)傳導(dǎo)速度下降，且正中神經(jīng)組織周圍出現(xiàn)大量ED1巨噬細(xì)胞，表明神經(jīng)組織受到損傷。Larsson等[21]研究了組織重復(fù)性微損傷與疼痛的關(guān)系，試圖尋找過度使用性損傷疼痛機(jī)制，募集了17名患有慢性斜方肌疼痛的患者（16名女性，1名男性），發(fā)現(xiàn)肌疼與減少的肌肉內(nèi)血流、破碎的紅細(xì)胞 （也稱蓬毛樣紅纖維，ragged red fibers，是指線粒體功能異常后，在大多數(shù)情況下出現(xiàn)線粒體數(shù)量增加和形態(tài)學(xué)改變，冷凍切片的HE染色呈青紫色，用改良的Gomori染色技術(shù)顯色最好，是紅色，有時(shí)異常的線粒體內(nèi)含有大量脂肪滴或糖原，在冷凍切片時(shí)成破裂狀，形成小空泡，給人以破碎的感覺，所以命名為“ragged”，即破碎的，因是染成紅色，定義為破碎的紅色細(xì)胞）有關(guān)。這提示組織重復(fù)性微損傷導(dǎo)致了過度使用性損傷癥狀。然而，這些研究僅關(guān)注組織病變本身，而忽視病變組織發(fā)病機(jī)制與周圍組織的關(guān)系，即沒有從整體角度探討過度使用性損傷發(fā)病機(jī)制，具有一定的局限性。

2.2 慢性炎癥反應(yīng)學(xué)說

骨骼肌病理性變化必然造成慢性炎癥反應(yīng)。Barbe等[1]認(rèn)為這些慢性炎癥反應(yīng)進(jìn)而會形成殘余性瘢痕（residual scarring，是指不可吸收的瘢痕組織或纖維化組織），造成肌肉、神經(jīng)功能障礙，其試圖以慢性炎癥反應(yīng)作為主線，把骨骼-肌肉系統(tǒng)作為整體，解釋過度使用性損傷的成因。隨后，Barbe等[1]圍繞此觀點(diǎn)展開了研究，采用過度使用性損傷動物模型（特殊的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，讓大鼠獲取食物時(shí)前肢作重復(fù)性抓握動作，訓(xùn)練8周），發(fā)現(xiàn)ED1巨噬細(xì)胞在前肢肌肉、肌腱尤其是疏松結(jié)締組織部位數(shù)量增加，在第5、6周達(dá)到峰值，第8周數(shù)量減少；ED2巨噬細(xì)胞在疏松結(jié)締組織、肌腱、肌腱-肌肉接頭部位8周內(nèi)數(shù)量持續(xù)增加，而在肌腹部位沒有增加。研究者認(rèn)為，組織持續(xù)增加巨噬細(xì)胞數(shù)量是慢性炎癥反應(yīng)的標(biāo)志，慢性炎癥反應(yīng)阻礙了組織損傷修復(fù)，即過度使用性損傷機(jī)制是慢性炎癥反應(yīng)的結(jié)果。研究者試圖用慢性炎癥反應(yīng)解釋過度使用性損傷發(fā)生機(jī)制。然而，Barbe等[1]的研究仍存在局限性，原因是ED2吞噬細(xì)胞在過度使用性損傷的骨骼肌肌腹數(shù)量沒有變化，Glazebrook等[19]發(fā)現(xiàn)過度使用性損傷的跟腱也沒有炎癥因子浸潤，與Barbe等[1]的觀點(diǎn)相矛盾。提示慢性炎癥反應(yīng)學(xué)說同組織重復(fù)性微損傷學(xué)說一樣，具有一定的局限性。

雖然慢性炎癥反應(yīng)學(xué)說存在一定局限性，但其研究理念給我們很大啟發(fā)，即從眾多的勞損因素中找出一條主線，尋找過度使用性損傷的成因。盧鼎厚[22]研究發(fā)現(xiàn)，骨骼肌結(jié)構(gòu)變化形成的硬條索能導(dǎo)致腰部、膝關(guān)節(jié)疼痛，硬條索軟化后，附帶的腰疼、膝關(guān)節(jié)疼痛癥狀消失。這表明在骨骼-肌肉系統(tǒng)中，一種組織結(jié)構(gòu)的變化可以誘發(fā)另一組織結(jié)構(gòu)變化，這支持了在眾多的過度使用損傷因素中存在一條主線的觀點(diǎn)，這為研究過度使用性損傷機(jī)制提供了新的思路。以往對過度使用損傷的機(jī)制研究僅關(guān)注損傷部位本身而忽視損傷部位與周圍其他組織結(jié)構(gòu)的關(guān)系，這可能掩蓋了過勞性損傷發(fā)病起因。故提示應(yīng)該從骨骼-肌肉系統(tǒng)整體的角度研究過度使用性損傷成因的主線，打破孤立研究某一局部問題的常規(guī)思維方法。依據(jù)近來骨骼肌組織結(jié)構(gòu)與功能的研究結(jié)果[5-9]，骨骼肌細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)變化可能是骨骼-肌肉系統(tǒng)過度使用性損傷的成因主線。

3 骨骼肌組織結(jié)構(gòu)變化與骨骼-肌肉系統(tǒng)過度使用性損傷的關(guān)系

Bolgla等[23]研究了髕骨疼痛癥候群（patello femoral pain syndrome）的發(fā)生機(jī)制，認(rèn)為其與股四頭肌無力、膝關(guān)節(jié)軟組織過分僵硬等原因有關(guān)。Brown等[24]研究了多裂肌超微結(jié)構(gòu)損傷與椎間盤退變的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)椎間盤退變與多裂肌硬度增加有關(guān)，推測是多裂肌的膠原纖維增生所致。Carpenter等[25]研究表明，肌腱周圍的組織結(jié)構(gòu)張力變化等因素能導(dǎo)致肌腱勞損。Langevin等[26]通過超聲成像觀察腰痛患者背部結(jié)締組織結(jié)構(gòu)變化，發(fā)現(xiàn)腰痛患者背部結(jié)締組織結(jié)構(gòu)不正常、厚度增加。這提示骨骼肌組織結(jié)構(gòu)變化能造成遠(yuǎn)端的肌腱、關(guān)節(jié)、韌帶、骨等組織結(jié)構(gòu)發(fā)生變化。Barbe等[1]的研究結(jié)果在某種意義上支持了此觀點(diǎn)，采用8周過度使用性損傷動物模型研究炎癥反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)ED2巨噬細(xì)胞在肌腹部位沒有增加，而在疏松結(jié)締組織、肌腱、肌腱-肌肉接頭部位持續(xù)增加。ED2巨噬細(xì)胞在肌腹部位沒有增加，有兩種可能性:（1）過度使用性損傷沒有導(dǎo)致骨骼肌細(xì)胞損傷；（2）取材時(shí)間是在3～6周，猜測錯(cuò)過了ED2巨噬細(xì)胞增加高峰的1～2周，很可能在3～6周ED2巨噬細(xì)胞數(shù)量已經(jīng)下降。第一種可能性不大，因?yàn)榇罅垦芯勘砻?，過度使用性損傷導(dǎo)致骨骼肌損傷。僅有第2種可能性存在，ED2巨噬細(xì)胞在1～2周數(shù)量增加，3～6周ED2巨噬細(xì)胞由于某種原因數(shù)量減少。表明肌腹與疏松結(jié)締組織、肌腱、肌腱-肌肉接頭部位過度使用性損傷發(fā)生時(shí)間存在先后。假性軟骨發(fā)育不全（Pseudoachondroplasia:PSACH）和多發(fā)性骨骺發(fā)育不良（multiple epiphyseal dysplasia:MED）均為骨發(fā)育不良性疾病的家族成員之一。這些病人經(jīng)常存在血清肌酸激酶增加、肌纖維大小不一，并伴隨少量肌萎縮。懷疑骨發(fā)育不良與骨骼肌結(jié)構(gòu)變化有關(guān)。Piróg等[27]采用PSACH基因突變小鼠證實(shí)了此觀點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)基因突變小鼠肌肉力量逐漸減弱，肌束膜和肌肉-肌腱接頭周圍肌細(xì)胞出現(xiàn)內(nèi)側(cè)核（損傷指標(biāo)），肌腱和韌帶膠原纖維直徑增加。其作者認(rèn)為骨發(fā)育不良癥與肌腱傳遞力量變化有關(guān)，直接造成韌帶結(jié)構(gòu)損傷，誘發(fā)了骨疾病。Piróg等[27]研究結(jié)果證明骨骼-肌肉系統(tǒng)疾病與張力傳遞變化有關(guān)，間接支持了過度使用性損傷源于骨骼肌結(jié)構(gòu)變化的觀點(diǎn)，即骨骼肌組織結(jié)構(gòu)變化能造成遠(yuǎn)端的肌腱、關(guān)節(jié)、韌帶、骨等組織結(jié)構(gòu)發(fā)生變化。近來研究表明，骨骼肌肌節(jié)存在張力感受器，而肌束膜是骨骼肌張力傳遞的樞紐[6]。結(jié)合以上研究結(jié)果，提示骨骼肌組織結(jié)構(gòu)變化是張力變化的結(jié)果，過度使用性損傷與骨骼肌組織張力變化有關(guān)。

4 骨骼肌張力整合復(fù)合體學(xué)說

4.1 骨骼肌具有感受機(jī)械張力的功能

骨骼肌肌節(jié)正常狀態(tài)呈非常規(guī)律的橫紋狀。然而，離心運(yùn)動極易導(dǎo)致骨骼肌肌節(jié)結(jié)構(gòu)改變，如Z線呈水紋狀變化，Z線斷裂、消失等。通常認(rèn)為這些超微結(jié)構(gòu)變化是肌節(jié)損傷的結(jié)果，近來研究表明，這不是損傷而是骨骼肌細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)適應(yīng)機(jī)械張力的結(jié)果[6]。大量研究表明，骨骼肌肌節(jié)存在許多機(jī)械感受器，能感受外來機(jī)械應(yīng)激，使骨架蛋白結(jié)構(gòu)發(fā)生變化以抵消外來機(jī)械張力，如Z線上的蛋白依據(jù)機(jī)械應(yīng)激、細(xì)胞外信號，有時(shí)錨靠在Z線上，有時(shí)出現(xiàn)在胞漿中，具有驚人的動態(tài)交換能力，這些蛋白包括以前被稱為Z線靜態(tài)結(jié)構(gòu)成分的α-actinin或myotilin蛋白；不僅如此，Z盤、M帶上許多蛋白及肌聯(lián)蛋白titin具有機(jī)械感受器功能，能感受肌節(jié)、M帶的張力變化，及時(shí)調(diào)節(jié)肌節(jié)的結(jié)構(gòu)形狀以適應(yīng)環(huán)境的要求[6]；肌膜外基質(zhì)膜同樣存在機(jī)械感受器，Urso等[28]發(fā)現(xiàn)離心運(yùn)動導(dǎo)致了骨骼肌IV型膠原纖維蛋白合成增加，而骨骼肌制動（Immobilization）僅48 h造成IV型膠原纖維蛋白降解。另外，跨膜（肌膜）蛋白整合素α7β1 integrin一方面與細(xì)胞外基質(zhì)成分成纖維細(xì)胞結(jié)合，使成纖維細(xì)胞黏附于基質(zhì)；另一方面把肌膜內(nèi)外機(jī)械信號轉(zhuǎn)換為化學(xué)信號的雙向調(diào)節(jié)作用，起到穩(wěn)定肌膜、肌節(jié)結(jié)構(gòu)的作用[29]。近來的實(shí)證研究支持了骨骼肌機(jī)械張力受體對肌細(xì)胞的保護(hù)作用。Costa等[30]采用免疫組化染色骨骼肌纖連蛋白 （fibronectin）和結(jié)蛋白（desmin），分析肌膜損傷程度，研究長期離心運(yùn)動對人體骨骼肌肌膜完整性的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肌膜的完整性不受影響。Piitulainen等[31]讓受試者在特殊的雪橇功率儀上做單腿SSC （stretch-shortening cycle）跳躍運(yùn)動至力竭，同樣發(fā)現(xiàn)肌膜完整性沒有破壞。通常認(rèn)為離心運(yùn)動高機(jī)械張力導(dǎo)致骨骼肌細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)損傷，但高機(jī)械張力在使肌細(xì)胞內(nèi)超微結(jié)構(gòu)受到損傷的同時(shí)，也應(yīng)該撕裂肌膜和基質(zhì)膜，但事實(shí)并非如此。這提示單獨(dú)的機(jī)械張力學(xué)說不能解釋骨骼肌細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)損傷而肌膜沒有損傷的矛盾現(xiàn)象。這支持了骨骼肌具有機(jī)械張力受體的觀點(diǎn)，骨骼肌細(xì)胞內(nèi)超微結(jié)構(gòu)與細(xì)胞外基質(zhì)膜是動態(tài)結(jié)構(gòu)，通過肌膜上的機(jī)械張力受體交換細(xì)胞內(nèi)外機(jī)械張力變化信息，使得肌節(jié)、肌膜與基質(zhì)膜形成一個(gè)整體，當(dāng)骨骼肌受到機(jī)械應(yīng)激時(shí)，肌細(xì)胞骨架蛋白作為機(jī)械受體，感受細(xì)胞內(nèi)外張力變化，骨架蛋白結(jié)構(gòu)改變，避免骨骼肌細(xì)胞遭受機(jī)械性損害。

4.2 肌束膜是骨骼肌組織機(jī)械張力的傳遞樞紐

Passerieux等[32，33]采用NaOH 6N消化肌肉技術(shù)，部分地除去包裹鄰近肌纖維的肌內(nèi)膜，以便能直接觀察肌束膜的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)和與肌纖維表面接合的部位，發(fā)現(xiàn)肌束膜由相互纏繞的膠原纖維構(gòu)成，相互纏繞的膠原纖維網(wǎng)絡(luò)由與肌細(xì)胞平行的部分和與肌細(xì)胞呈60°角方向的末端彎曲部分組成的許多分枝叢（a plexus of thin branches）構(gòu)成，分枝叢再分成若干小枝。平行部分結(jié)合在一起形成蜂窩狀（honeycomb structures）管狀結(jié)構(gòu)包裹肌纖維，管狀結(jié)構(gòu)末端與肌腱銜接在一起，而末端彎曲部分于空間任何方位通過肌束膜連接板（perimysial junctional plate）與肌細(xì)胞大概成60°的角度附著于肌細(xì)胞表面。歸納肌束膜結(jié)構(gòu)有4個(gè)部分:（1）肌束膜連接板（把每個(gè)肌束膜分枝附著于肌細(xì)胞表面的部位稱為肌束膜連接板），構(gòu)成了肌束膜與肌內(nèi)膜之間的粘附點(diǎn)；（2）粘附相鄰肌細(xì)胞的膠原纖維分枝叢；（3）交互纏繞的疏松膠原纖維網(wǎng)絡(luò)；（4）連接肌腱的蜂窩管。依據(jù)肌束膜的空間排列結(jié)構(gòu)，骨骼肌是由肌束膜為樞紐的從肌細(xì)胞到肌腱、相鄰肌纖維之間的橫向張力傳導(dǎo)復(fù)合體。這提示肌束膜通過連接板與肌內(nèi)膜結(jié)合、通過管狀結(jié)構(gòu)與肌腱結(jié)合，把骨骼肌組織連結(jié)為一個(gè)整體，是機(jī)械張力傳遞的樞紐。近來的研究結(jié)果支持了此觀點(diǎn)。Ramaswamy等[34]研究了骨骼肌結(jié)締組織傳遞張力的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)肌節(jié)收縮產(chǎn)生的張力能通過位于肋狀體（costameres） 的 DGC （the dystrophin-associated glycoprotein complex）橫向傳遞至肌內(nèi)膜，進(jìn)而通過肌內(nèi)膜、肌束膜、肌外膜把張力傳遞至肌腱。另有研究發(fā)現(xiàn)，骨骼肌受到不習(xí)慣的機(jī)械張力應(yīng)激時(shí)，在骨骼肌超微結(jié)構(gòu)變化的同時(shí)，DGC復(fù)合體dystrophin丟失[35]，致使骨骼肌橫向傳遞張力的機(jī)制受到限制[34]；與此同時(shí)，骨骼肌α7 integrin表達(dá)增加，且過表達(dá)α7β1 integrin轉(zhuǎn)基因小鼠骨骼肌較野生型肌膜結(jié)構(gòu)完整性更好[36]。依據(jù)骨骼肌肌節(jié)長度不均一理論，離心運(yùn)動時(shí)，由于肌節(jié)被動拉長的長度不均一，極易導(dǎo)致較弱肌節(jié)被撕裂或撕斷[6]。然而，離心運(yùn)動時(shí)，dystrophin丟失，切斷了DGC橫向傳遞肌節(jié)收縮張力的通道，進(jìn)而增加了肌膜的順應(yīng)性，起到防止肌膜撕裂的作用。為了加強(qiáng)保護(hù)順應(yīng)性增強(qiáng)的肌膜，α7β1 integrin表達(dá)增加，用于保持肌膜內(nèi)外信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。這解釋了為何離心運(yùn)動極易導(dǎo)致dystrophin丟失，而α7β1 integrin表達(dá)增加的研究結(jié)果，也證實(shí)了骨骼肌可以橫向傳遞肌節(jié)收縮張力的觀點(diǎn)。Heinemeier等[37]采用電刺激（50 Hz）大鼠坐骨神經(jīng)方式，讓大鼠做離心運(yùn)動、等長運(yùn)動和向心運(yùn)動，取腓腸肌內(nèi)側(cè)和跟腱，發(fā)現(xiàn)三種類型訓(xùn)練導(dǎo)致了腓腸肌內(nèi)側(cè)和跟腱TGF-β1（transforming growth factor-β1，轉(zhuǎn)化生長因子-β1），Ⅰ、Ⅲ型膠原纖維蛋白基因表達(dá)增加，但與等長運(yùn)動和向心運(yùn)動相比，離心運(yùn)動（不習(xí)慣的骨骼肌機(jī)械張力應(yīng)激）組腓腸肌內(nèi)側(cè)基因表達(dá)量最大。這表明骨骼肌遭受機(jī)械張力應(yīng)激時(shí)，肌內(nèi)膜、肌束膜、肌腱由于承擔(dān)機(jī)械張力導(dǎo)致Ⅰ、Ⅲ型膠原纖維蛋白濃度增加，證實(shí)肌束膜銜接肌內(nèi)膜、肌外膜和肌腱，是骨骼肌組織機(jī)械張力傳遞樞紐。骨骼肌受到不習(xí)慣的機(jī)械張力應(yīng)激時(shí)，肌腹的肌內(nèi)膜、肌束膜和肌外膜首先承受張力，以減輕肌膜高機(jī)械張力的應(yīng)激，避免肌膜遭受機(jī)械撕裂損傷。

歸納4.1和4.2研究結(jié)果，骨骼肌以肌束膜為主線構(gòu)成了一個(gè)張力整合復(fù)合體，把骨骼肌細(xì)胞內(nèi)骨架蛋白、肌膜、肌內(nèi)膜、肌束膜、肌外膜和肌腱緊密連接成為一個(gè)整體，肌束膜是傳遞骨骼肌細(xì)胞與肌腱之間張力的橋梁[32，33]，而整合素integrin是維持張力整合復(fù)合體的跨膜機(jī)械信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受體。在這個(gè)體系中，骨骼肌細(xì)胞內(nèi)骨架蛋白產(chǎn)生的預(yù)張力是唯一產(chǎn)生內(nèi)在張力的因素，骨骼肌受到機(jī)械張力應(yīng)激時(shí)，肌細(xì)胞內(nèi)骨架蛋白結(jié)構(gòu)改變，輔之以dystrophin丟失，切斷DGC橫向傳遞肌節(jié)收縮張力的通道，二者共同作用，以維持骨骼肌張力整合復(fù)合體的穩(wěn)定性。如果連續(xù)的機(jī)械張力導(dǎo)致骨骼肌細(xì)胞骨架蛋白結(jié)構(gòu)長期處于變化之中，將導(dǎo)致骨骼肌張力整合復(fù)合體失衡，過度使用性損傷發(fā)生。這提示過度使用性損傷與骨骼肌張力整合復(fù)合體失衡有關(guān)。

5 骨骼肌張力整合復(fù)合體失衡導(dǎo)致過度使用性損傷發(fā)生

5.1 機(jī)械張力應(yīng)激性骨骼肌超微結(jié)構(gòu)變化對骨骼肌張力整合復(fù)合體穩(wěn)態(tài)的影響

骨骼肌組織是一個(gè)張力整合復(fù)合體。在這個(gè)張力整合復(fù)合體中，肌束膜通過連接板（perimysial junctional plate）與肌內(nèi)膜結(jié)合，通過蜂窩管（管狀結(jié)構(gòu)）與肌腱結(jié)合，而后通過位于肌膜肋狀體（costameres） 的 DGC （the dystrophin-associated glycoprotein complex）把肌節(jié)收縮產(chǎn)生的張力橫向傳遞至肌內(nèi)膜、肌束膜、肌外膜，最后把肌節(jié)收縮的張力傳遞至肌腱，即肌束膜在肌腹銜接每一孔肌內(nèi)膜，在兩末端與肌腱銜接，是骨骼肌張力傳遞的樞紐。骨骼肌受到機(jī)械應(yīng)激時(shí)，肌節(jié)機(jī)械感受器把肌膜外機(jī)械信號轉(zhuǎn)換為化學(xué)信號，及時(shí)調(diào)節(jié)肌節(jié)的結(jié)構(gòu)形狀以適應(yīng)環(huán)境的要求，同時(shí)骨骼肌DGC復(fù)合體dystrophin丟失，肌節(jié)順應(yīng)性增加，進(jìn)而防止肌膜撕裂，而肌膜α7β1 integrin代償性表達(dá)增加，進(jìn)一步保護(hù)dystrophin丟失后肌膜的完整性。這解釋了不習(xí)慣運(yùn)動尤其是離心運(yùn)動極易造成骨骼肌超微結(jié)構(gòu)變化的原因。

然而，骨骼肌細(xì)胞內(nèi)骨架蛋白變化后，由于細(xì)胞內(nèi)部對抗應(yīng)激能力不能匹配外界的應(yīng)激，導(dǎo)致細(xì)胞對外界刺激的敏感性下降[38]。這提示如果骨骼肌長期受到不習(xí)慣的姿勢或機(jī)械張力應(yīng)激時(shí)，變化的肌細(xì)胞內(nèi)骨架蛋白由于不能重新組裝而會降解，由結(jié)構(gòu)主動變化的良性適應(yīng)階段轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)構(gòu)損傷累積的不良適應(yīng)階段。 Dennett和Fry[17]研究了過度使用性損傷的骨骼肌細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)變化，發(fā)現(xiàn)患有骨骼肌慢性疼痛勞損癥狀的患者，骨骼肌肌原纖維降解，出現(xiàn)肌原纖維降解的電子密度小體 （降解的肌原纖維被溶酶體自噬后的產(chǎn)物）和線粒體異常，出現(xiàn)肌膜下線粒體聚集、肌原纖維內(nèi)晶格狀樣線粒體?；加袊?yán)重疲勞癥狀（嚴(yán)重疲勞癥狀表現(xiàn)為肌肉僵硬、無力、酸痛、獲得性耐力耐受能力下降、慢性疲勞等癥狀）的耐力項(xiàng)目運(yùn)動員骨骼肌出現(xiàn)了同樣的病理性變化，Z線水紋狀、肌原纖維降解、線粒體腫脹且橫跨兩個(gè)Z線、肌膜下線粒體聚積[39]。以上的研究結(jié)果表明，過度使用性骨骼肌出現(xiàn)了超微結(jié)構(gòu)損傷累積的不良性適應(yīng)現(xiàn)象。另有研究發(fā)現(xiàn)，膝關(guān)節(jié)炎患者股外肌p65 NF-κB（nuclear factor κB，核因子κB）濃度大幅度增加[40]，且NF-κB上調(diào)了泛素-蛋白酶體系統(tǒng) （the ubiquitinproteasome system）、下調(diào)了生肌調(diào)節(jié)因子MyoD[41]。這提示過度使用性損傷患者肌細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)損傷累積，其機(jī)制可能與肌膜內(nèi)外信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路紊亂，造成NF-κB過度激活，使得分解代謝增強(qiáng)。 Crane等[42]間接研究了骨骼肌受到不習(xí)慣的機(jī)械應(yīng)激后NF-κB過度激活的機(jī)制，讓受試者進(jìn)行功率自行車運(yùn)動，采用85%VO2peak峰值有氧工作能力（peak aerobic capacity）運(yùn)動2 min，間歇期采用60%VO2peak峰值有氧工作能力運(yùn)動2 min，交替進(jìn)行直至力竭。運(yùn)動后即刻，一條腿股四頭肌按摩10 min，另一條腿作為對照。按摩后在股外肌活檢取樣，發(fā)現(xiàn)被按摩的股外肌與對照組比較，p65 NF-κB濃度顯著下調(diào)，但機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)信號通路粘著斑激酶 （focal adhesion kinase，F(xiàn)AK）和細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶1/2（extracellular signal–regulated kinase 1/2，ERK1/2）酶活性（磷酸化程度）顯著增加。另有研究表明，骨骼肌肌膜跨膜蛋白α7β1 integrin能被機(jī)械應(yīng)激激活，激活的α7β1 integrin反過來又激活其下游信號通路FAK和ERK1/2[43]。依據(jù)Crane等[42]研究結(jié)果，沒有按摩的運(yùn)動腿股外肌FAK和ERK1/2酶活性顯著下調(diào)，而p65 NF-κB濃度顯著上調(diào)。這提示骨骼肌受到一次不習(xí)慣的機(jī)械張力應(yīng)激后，其跨膜蛋白α7β1 integrin活性部分受到抑制。這解釋了急性離心運(yùn)動后骨骼肌跨膜蛋白α7β1 integrin表達(dá)增加的原因，一方面是代償性彌補(bǔ)dystrophin丟失；另一方面是為了彌補(bǔ)其活性部分受到抑制，意欲恢復(fù)肌膜內(nèi)外正常的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。然而，骨骼肌長期受到機(jī)械張力應(yīng)激時(shí)，代償性增加的α7β1 integrin表達(dá)量可能不能匹配活性抑制的α7β1 integrin，導(dǎo)致NF-κB過度激活，結(jié)構(gòu)改變的肌細(xì)胞內(nèi)骨架蛋白降解速度加快，由結(jié)構(gòu)主動變化的良性適應(yīng)階段轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)構(gòu)損傷累積的不良適應(yīng)階段，骨骼肌張力復(fù)合體的內(nèi)在調(diào)節(jié)因素受到限制，這將影響張力復(fù)合體的穩(wěn)態(tài)。

5.2 骨骼肌結(jié)締組織結(jié)構(gòu)變化對骨骼肌張力整合復(fù)合體穩(wěn)態(tài)的影響

骨骼肌每受到一次機(jī)械張力應(yīng)激，dystrophin丟失，切斷傳遞肌節(jié)的收縮力至肌內(nèi)膜的中間通路，起到減輕肌膜的機(jī)械張力的作用。然而，骨骼肌是一張力整合復(fù)合體。推測骨骼肌每受到一次機(jī)械張力應(yīng)激，都會調(diào)整一次張力復(fù)合體，以維持張力整合復(fù)合體平衡。 Koskinen等[44]讓W(xué)istar大鼠單側(cè)腿脛骨前肌進(jìn)行240次離心運(yùn)動，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動后腫脹和再生的肌細(xì)胞周圍collagenⅠ、Ⅲ、Ⅳ濃度增加；Mackey等[45]電刺激受試者腓腸肌30 min（60 Hz刺激、300 μs脈寬），發(fā)現(xiàn)刺激后48 h collagenⅠ、Ⅲ的mRNA濃度增加，30 d后達(dá)到最大值。該研究者認(rèn)為，骨骼肌受到不習(xí)慣的機(jī)械張力應(yīng)激后，結(jié)締組織濃度增加是為了保護(hù)骨骼肌，避免其進(jìn)一步受到損傷。這提示骨骼肌每受到一次機(jī)械張力應(yīng)激后，為了維持由于肌細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)變化導(dǎo)致的張力整合復(fù)合體失衡，需增加骨骼肌結(jié)締組織濃度重新調(diào)整張力整合復(fù)合體穩(wěn)態(tài)。

Maas等[46]研究了骨骼肌在不同機(jī)械張力應(yīng)激環(huán)境中結(jié)締組織傳遞張力的作用，發(fā)現(xiàn)強(qiáng)直性收縮的骨骼肌中，結(jié)締組織在張力傳遞中占有主要地位，而在隨意收縮骨骼肌中，結(jié)締組織在張力傳遞中作用較小。這表明在特定的機(jī)械張力環(huán)境中，骨骼肌結(jié)締組織在傳遞張力過程中占有主要地位，目的可能是為了維持張力整合復(fù)合體穩(wěn)態(tài)。近來的研究支持了此觀點(diǎn)。Stauber等[47]讓大鼠在麻醉狀態(tài)下、電刺激踝跖肌的同時(shí)，在大鼠踝關(guān)節(jié)正常的移動范圍內(nèi)，強(qiáng)行牽拉大鼠后肢背側(cè)的主動收縮肌，4周后肌內(nèi)膜、肌束膜厚度增加，膠原纖維沉積，肌細(xì)胞死亡被膠原纖維替代，呈纖維化癥狀，這與Willems等[48]研究結(jié)果類似。 Willems等[48]采用電刺激（70 Hz，0.2 ms串長）雌性大鼠跖屈肌，讓踝關(guān)節(jié)在40°～140°范圍內(nèi)做離心運(yùn)動，每天1次，每次50次，訓(xùn)練6周，發(fā)現(xiàn)跖屈肌肌纖維面積減少，而結(jié)締組織包括肌束膜面積增加。Langevin等[26]通過超聲成像觀察腰疼患者背部結(jié)締組織結(jié)構(gòu)變化，發(fā)現(xiàn)腰疼患者背部結(jié)締組織結(jié)構(gòu)不正常、厚度增加。Brown等[24]研究了多裂肌超微結(jié)構(gòu)損傷與椎間盤退變的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)椎間盤退變與多裂肌硬度增加有關(guān)，推測是多裂肌的膠原纖維增生所致。張學(xué)林等[49]研究了長期離心運(yùn)動對骨骼肌結(jié)締組織結(jié)構(gòu)的影響，讓大鼠進(jìn)行4周下坡跑離心運(yùn)動（動物跑臺、-16°、16～20 m/min、60～90 min/d，5 d/wk），結(jié)果發(fā)現(xiàn)4周離心運(yùn)動造成骨骼肌肌束膜厚度大幅度增加、膠原纖維沉積，呈纖維化癥狀。這表明骨骼肌連續(xù)受到不習(xí)慣的機(jī)械張力應(yīng)激時(shí)，骨骼肌結(jié)締組織濃度增加用于維持張力整合復(fù)合體穩(wěn)態(tài)。然而，骨骼肌結(jié)締組織尤其是肌束膜含有高密度的肌成纖維細(xì)胞（myofibroblasts），其具有平滑肌樣蛋白收縮特性，能夠進(jìn)行主動收縮，其收縮力量足以能夠影響骨骼肌的收縮能力，且肌束膜能匹配機(jī)械張力應(yīng)激程度使其硬度逐漸增加[50]。如果不習(xí)慣的機(jī)械張力應(yīng)激過分地施加于骨骼肌結(jié)締組織 （肌束膜），將使骨骼肌結(jié)締組織（肌束膜）硬度過度增加，導(dǎo)致其主動收縮能力增加，由于兩側(cè)末端與肌腱銜接，造成肌肉-肌腱接頭、肌腱反復(fù)被強(qiáng)力牽拉，進(jìn)而造成肌腱附著的關(guān)節(jié)、韌帶微損傷累積；與此同時(shí)，由于結(jié)締組織（肌束膜）包埋豐富的神經(jīng)束和血管[46]，硬度增加的結(jié)締組織（肌束膜）反復(fù)擠壓、牽拉神經(jīng)和血管，造成神經(jīng)、血管微損傷累積。張學(xué)林等[49]研究支持了此觀點(diǎn)，讓大鼠進(jìn)行4周下坡跑離心運(yùn)動后，發(fā)現(xiàn)骨骼肌肌束膜纖維化的同時(shí)，骨骼肌內(nèi)神經(jīng)束膜被破壞，膠原纖維增生、纖維化，神經(jīng)纖維圓柱體形狀變形，軸突和髓鞘結(jié)構(gòu)改變；骨骼肌組織內(nèi)血管閉鎖，血管壁皺縮，厚度增加，管腔變小，被紅細(xì)胞堵塞，血管壁周圍被膠原纖維包裹、纖維化。這提示骨骼肌結(jié)締組織濃度增加到一定程度時(shí)，張力復(fù)合體的自調(diào)節(jié)能力喪失，骨骼-肌肉組織微損傷累積。

5.3 骨骼肌結(jié)締組織形態(tài)結(jié)構(gòu)變化對骨骼肌先天免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)的影響

大量研究表明，巨噬細(xì)胞對骨骼肌損傷修復(fù)至關(guān)重要。通常認(rèn)為，骨骼肌損傷后，ED1巨噬細(xì)胞首先吞噬死亡的肌細(xì)胞，之后ED2巨噬細(xì)胞移位至損傷部位進(jìn)行修復(fù)。協(xié)調(diào)這一過程的是內(nèi)血管監(jiān)控單核細(xì)胞機(jī)制（endovascular-patrolling monocytes）。 然而，Brigitte等[51]的研究結(jié)果出乎意料，巨噬細(xì)胞的調(diào)控機(jī)制是由肌外膜和肌束膜協(xié)調(diào)調(diào)控。Brigitte等[51]對C57BL/6小鼠脛骨前肌和豎脊肌注射虎蛇毒素notexin，誘發(fā)肌肉損傷，觀察髓系細(xì)胞反應(yīng)，并采用骨髓移植方法（Bone marrow transplantation）辨別常駐巨噬細(xì)胞（resident macrophages，源于骨骼?。┖蜐B出巨噬細(xì)胞（exudate macrophages，源于循環(huán)血中單核細(xì)胞）。研究發(fā)現(xiàn)，虎蛇毒素誘發(fā)肌肉損傷后，肌外膜和肌束膜顯示了強(qiáng)大的常駐巨噬細(xì)胞群，包括CD11b+F4/80+CD11c-Ly-6C-CX3CR1。這些常駐巨噬細(xì)胞是趨化循環(huán)血中白細(xì)胞的向心遷移通路，選擇性釋放兩種趨化因子:細(xì)胞因子誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞趨化蛋白和單核細(xì)胞趨化蛋白1，從循環(huán)血中募集中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞。中性粒細(xì)胞首先出現(xiàn)在肌外膜和肌束膜中靜脈血管周圍 （損傷后約30 min），單核/巨噬細(xì)胞內(nèi)流稍微滯后，損傷后90 min首先出現(xiàn)在肌外膜和肌束膜，損傷后6 h才出現(xiàn)在肌內(nèi)膜中，損傷后12 h，深層損傷部位出現(xiàn)大量巨噬細(xì)胞聚積。這提示骨骼肌肌外膜和肌束膜常駐巨噬細(xì)胞協(xié)調(diào)了骨骼肌損傷后的先天免疫反應(yīng)。骨骼肌損傷后巨噬細(xì)胞到達(dá)損傷部位具有嚴(yán)格的秩序性，首先出現(xiàn)在肌外膜和肌束膜，而后出現(xiàn)在肌內(nèi)膜，最后大量出現(xiàn)在深層損傷部位，結(jié)合骨骼肌結(jié)締組織構(gòu)成情況，肌束膜銜接每一肌內(nèi)膜，而肌內(nèi)膜銜接基質(zhì)膜和肌膜，表明巨噬細(xì)胞可能是首先通過肌束膜與肌內(nèi)膜的連接板銜接點(diǎn)把巨噬細(xì)胞輸送到肌內(nèi)膜，之后肌內(nèi)膜再通過與基質(zhì)膜的銜接點(diǎn)將其輸送到基質(zhì)膜，最后到達(dá)肌細(xì)胞。如果環(huán)節(jié)銜接點(diǎn)出現(xiàn)問題，那么巨噬細(xì)胞的輸送通路將受到妨礙，意味著骨骼肌損傷修復(fù)能力下降，損傷加劇。

歸納5.1、5.2和5.3的研究結(jié)果，過度使用性損傷與骨骼肌張力整合復(fù)合體失衡有關(guān)。如果骨骼肌長期受到不習(xí)慣機(jī)械張力應(yīng)激，變化的骨骼肌超微結(jié)構(gòu)沒有足夠的時(shí)間重塑，勢必造成肌束膜承受更大的機(jī)械張力應(yīng)激，導(dǎo)致膠原纖維沉積。肌束膜膠原纖維沉積導(dǎo)致兩方面負(fù)面影響，一方面是肌束膜硬度增加、彈性減少，使遠(yuǎn)端的肌腱及附帶的韌帶、關(guān)節(jié)、骨受力改變，機(jī)械微損傷累積；另一方面是肌束膜膠原纖維增生影響了骨骼肌先天免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)，妨礙了骨骼肌超微結(jié)構(gòu)損傷修復(fù)過程，這更加重了肌束膜的受力程度，進(jìn)而形成骨骼肌細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)損傷→肌束膜微損傷→肌束膜膠原纖維沉積→骨骼肌先天免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)能力下降→骨骼肌超微結(jié)構(gòu)損傷修復(fù)能力減弱→肌束膜微損傷加重→骨骼肌細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)損傷加劇的惡性循環(huán)，最終形成骨骼-肌肉系統(tǒng)過度使用性損傷癥狀。

6 結(jié)論與建議

骨骼肌以肌束膜為主線構(gòu)成了一個(gè)張力整合復(fù)合體，把骨骼肌細(xì)胞內(nèi)骨架蛋白、肌膜、肌內(nèi)膜、肌束膜、肌外膜和肌腱緊密連接成為一體，其中肌束膜是傳遞骨骼肌細(xì)胞與肌腱之間張力的橋梁，而整合素是維持張力整合復(fù)合體的跨膜機(jī)械信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受體。在這個(gè)體系中，骨骼肌細(xì)胞內(nèi)骨架蛋白產(chǎn)生的預(yù)張力是唯一的產(chǎn)生內(nèi)在張力的因素，骨骼肌受到機(jī)械應(yīng)激時(shí)，肌細(xì)胞內(nèi)骨架蛋白結(jié)構(gòu)改變，用以維持張力整合復(fù)合體的穩(wěn)態(tài)。連續(xù)的機(jī)械張力應(yīng)激導(dǎo)致骨骼肌細(xì)胞骨架蛋白結(jié)構(gòu)長期處于變化之中，致使肌束膜承受更大的張力，進(jìn)而導(dǎo)致肌束膜膠原纖維沉積、硬度增加，其主動收縮能力增加，由于兩側(cè)末端與肌腱銜接，造成肌肉-肌腱接頭、肌腱反復(fù)被強(qiáng)力牽拉，進(jìn)而造成肌腱附著的關(guān)節(jié)、韌帶微損傷累積。肌束膜也包埋豐富的神經(jīng)束和血管，硬度增加的肌束膜也造成神經(jīng)、血管反復(fù)被擠壓、牽拉，進(jìn)而造成神經(jīng)、血管微損傷累積，最終形成骨骼-肌肉系統(tǒng)過度使用性損傷癥狀。過度使用性損傷與骨骼肌張力整合復(fù)合體失衡有關(guān)。

[1]Barbe MF，Barr AE，Gorzelany I，et al.Chronic repetitive reaching and grasping results in decreased motor performance and widespread tissue responses in a rat model of MSD.J Orthop Res，2003，21（1）:167-176.

[2]Soprano JV.Musculoskeletal injuries in the pediatric and adolescent athlete.Curr Sports Med Rep，2005，4 （6）:329-334.

[3]Bahr R.No injuries，but plenty of pain? On the methodology for recording overuse symptoms in sports.Br J Sports Med，2009，43（13）:966-972.

[4]d’Hemecourt P.Overuse injuries in the young athlete.Acta Paediatr，2009，98（11）:1727-1728.

[5]Rowe RWD.Collagen fibre arrangement in intramuscular connective tissue. Changes associated with muscle shortening and their possible relevance to raw meat toughness measurements.J Fd Technol，1974，9（4）:501–508.

[6]張祥，張學(xué)林，許壽生.運(yùn)動與骨骼肌結(jié)構(gòu)變化.中國運(yùn)動醫(yī)學(xué)雜志，2010，29（1）:109-113.

[7]McQuibban GA，Gong JH，Wong JP，et al.Matrix metalloproteinase processing of monocyte chemoattractant proteins generates CC chemokine receptor antagonists with anti-inflammatory properties in vivo.Blood，2002，100（4）:1160-1167.

[8]Brigitte M，Schilte C，Plonquet A，et al.Muscle resident macrophages control the immune cell reaction in a mouse model of notexin-induced myoinjury.Arthritis Rheum，2010，62（1）:268-279.

[9]Chazaud B，Brigitte M，Yacoub-Youssef H，et al.Dual and beneficial roles of macrophages during skeletal muscle regeneration.Exerc Sport Sci Rev，2009，37（1）:18-22.

[10]Semple JC. Tenosynovitis，repetitive strain injury，cumulative trauma disorder，and overuse syndrome，et cetera.J Bone Joint Surg Br，1991，73（4）:536-538.

[11]OSHA.Ergonomics Program;Final Rule:29 CFR Part 1910，Department of Labor，Occupational Safety and Health Administration.Inflammation，2000，64 （Part II）:68262–68870.

[12]Corrigan AB.The overuse syndrome in athletes.Med J Aust，1967，22;2（4）:148-153.

[13]Fuller CW，Ekstrand J，Junge A，et al.Consensus state ment on injury definitions and data collection procedures in studies of football （soccer） injuries.Br J Sports Med，2006，40（3）:193-201.

[14]Rani S，Barbe MF，Barr AE，Litvin J.Induction of periostin-like factor and periostin in forearm muscle，tendon，and nerve in an animal model of work-related musculoskeletal disorder.J Histochem Cytochem，2009，57（11）:1061-1073.

[15]Barr AE，Barbe MF.Pathophysiological tissue changes associated with repetitive movement:a review of the evidence.Phys Ther，2002，82（2）:173-187.

[16]Barbe MF，Barr AE.Inflammation and the pathophysiology of work-related musculoskeletal disorders.Brain Behav Immun，2006，20（5）:423-429.

[17]Dennett X，F(xiàn)ry HJ.Overuse syndrome:a muscle biopsy study.Lancet，1988，1（8591）:905-908.

[18]Kadi F，Hagg G，Hakansson R，et al.Structural changes in male trapezius muscle with work-related myalgia.Acta Neuropathol，1998，95（4）:352-360.

[19]Glazebrook MA，Wright JR Jr，Langman M，et al.Histological analysis of achilles tendons in an overuse rat model.J Orthop Res，2008，26（6）:840-846.

[20]Clark BD，Barr AE，Safadi FF，et al.Median nerve trauma in a rat model of work-related musculoskeletal disorder.J Neurotrauma，2003，20（7）:681-695.

[21]Larsson SE，Bodegard L，Henriksson KG，et al.Chronic trapezius myalgia.Morphology and blood flow studied in 17 patients.Acta Orthop Scand，1990，61（5）:394-398.

[22]盧鼎厚.人體運(yùn)動功能和肌肉損傷.體育與科學(xué)，2006，27（5）:65-70.

[23]Bolgla LA，Boling MC.An update for the conservative management of patellofemoral pain syndrome:a systematic review of the literature from 2000 to 2010.Int J Sports Phys Ther，2011，6（2）:112-125.

[24]Brown SH，Gregory DE，Carr JA，et al.Adaptations to the Multifidus Muscle in Response to Experimentally Induced Intervertebral Disc Degeneration.Spine （Phila Pa 1976），2011，36（21）:1728-1736.

[25]Carpenter JE，F(xiàn)lanagan CL，Thomopoulos S，et al.The effects of overuse combined with intrinsic or extrinsic alterations in an animal model of rotator cuff tendinosis.Am J Sports Med，1998，26（6）:801-807.

[26]Langevin HM，Stevens-Tuttle D，F(xiàn)ox JR，et al.Ultrasound evidence of altered lumbar connective tissue structure in human subjects with chronic low back pain.BMC Musculoskelet Disord，2009，10:151-159.

[27]Piróg KA，Jaka O，Katakura Y，et al.A mouse model offers novel insights into the myopathy and tendinopathy often associated with pseudoachondroplasia and multiple epiphyseal dysplasia.Hum Mol Genet，2010，19 （1）:52-64.

[28]Urso ML，Scrimgeour AG，Chen YW，et al.Analysis of human skeletal muscle after 48 h immobilization reveals alterations in mRNA and protein for extracellular matrix components.J Appl Physiol，2006，101（4）:1136-1148.

[29]Perkins AD，Ellis SJ，Asghari P，et al.Integrin-mediated adhesion maintains sarcomeric integrity.Dev Biol，2010，338（1）:15-27.

[30]Costa A，Orosz Z，Apor P，et al.Impact of repeated bouts of eccentric exercise on sarcolemma disruption in human skeletal muscle.Acta Physiol Hung，2009，96 （2）:189-202.

[31]Piitulainen H，R，Komi P，et al. Molecular adaptations of voltage-gated sodium ion channel related proteins after fatiguing stretch-shortening cycle exercise.Scand J Med Sci Sports，2008，18（5）:636-642.

[32]Passerieux E，Rossignol R，Chopard A，et al.Structural organization of the perimysium in bovine skeletal muscle:Junctional plates and associated intracellular subdomains.J Struct Biol，2006，154（2）:206-216.

[33]Passerieux E，Rossignol R，Letellier T，et al.Physical continuity of the perimysium from myofibers to tendons:involvement in lateral force transmission in skeletal muscle.J Struct Biol，2007，159（1）:19-28.

[34]Ramaswamy KS，Palmer ML，van der Meulen JH，et al.Lateral transmission of force is impaired in skeletal muscles of dystrophic mice and very old rats.J Physiol，2011，589（Pt 5）:1195-1208.

[35]Zhang BT，Whitehead NP，Gervasio OL，et al.Pathways of Ca2+entry and cytoskeletal damage following eccentric contractions in mouse skeletal muscle.J Appl Physiol，2012，112（12）:2077-2086.

[36]Boppart MD，Burkin DJ，Kaufman SJ.Alpha7beta1-integrin regulates mechanotransduction and prevents skeletal muscle injury.Am J Physiol Cell Physiol，2006，290（6）:C1660-1665.

[37]Heinemeier KM，Olesen JL，Haddad F，et al.Expression of collagen and related growth factors in rat tendon and skeletal muscle in response to specific contraction types.J Physiol，2007，582（Pt 3）:1303-1316.

[39]Grobler LA，Collins M，Lambert MI，et al.Skeletal muscle pathology in endurance athletes with acquired training intolerance.Br J Sports Med，2004，38（6）:697-703.

[40]Levinger P，Caldow MK，F(xiàn)eller JA，et al.Association between skeletal muscle inflammatory markers and walking pattern in people with knee osteoarthritis.Arthritis Care Res （Hoboken），2011，63（12）:1715-1721.

[41]Judge AR，Powers SK，F(xiàn)erreira LF，et al. Meeting synopsis:advances in skeletal muscle biology in health and disease （gainesville，F(xiàn)lorida，february 22nd to 24th 2012） -day 2:"muscle diseases and regeneration"and"clinical/translational research".Front Physiol，2012，3:201.

[42]Crane JD，Ogborn DI，Cupido C，et al.Massage therapy attenuates inflammatory signaling after exercise-induced muscle damage.Sci Transl Med，2012，4（119）:119ra13.

[43]Carson JA，Wei L.Integrin signaling’s potential for mediating gene expression in hypertrophying skeletal muscle.J Appl Physiol，2000，88（1）:337-343.

[44]Koskinen SO，Ahtikoski AM，Komulainen J，et al.Shortterm effects of forced eccentric contractions on collagen synthesis and degradation in rat skeletal muscle.Pflugers Arch，2002，444（1-2）:59-72.

[45]Mackey AL，Brandstetter S，Schjerling P，et al.Sequenced response of extracellular matrix deadhesion and fibrotic regulators after muscle damage is involved in protection against future injury in human skeletal muscle.FASEB J，2011，25（6）:1943-1959.

[46]Maas H，Sandercock TG.Force transmission between synergistic skeletal muscles through connective tissue linkages.J Biomed Biotechnol，2010，2010:575672.

[47]Stauber WT，Knack KK，Miller GR，Grimmett JG.Fibrosis and intercellular collagen connections from four weeks of muscle strains.Muscle Nerve，1996，19（4）:423-430.

[48]Willems ME，Miller GR，Stauber FD，et al.Effects of repeated lengthening contractions on skeletal muscle adaptations in female rats.J Physiol Sci，2010，60 （2）:143-50.

[49]張學(xué)林，高曉娟，史冀鵬，等.離心運(yùn)動引起的骨骼肌過度使用損傷的機(jī)理研究.中國運(yùn)動醫(yī)學(xué)雜志，2012，31（12）:1064-1074.

[50]Schleip R，Naylor IL，Ursu D，et al.Passive muscle stiffness may be influenced by active contractility of intramuscular connective tissue.Med Hypotheses，2006，66（1）:66-71.

[51]Brigitte M，Schilte C，Plonquet A，et al.Muscle resident macrophages control the immune cell reaction in a mouse model of notexin-induced myoinjury.Arthritis Rheum，2010，62（1）:268-279.