陳 平 綜述 陳曉宇 審校

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院消化內(nèi)科 上海市消化疾病研究所(200001)

近半個世紀(jì)以來，全球范圍內(nèi)非賁門胃癌的發(fā)病率逐漸下降，而食管胃交界腺癌(adenocarcinoma of esophagogastric junction，AEG)的發(fā)病率呈明顯上升趨勢［1］，尤以西方國家為著，引起較多學(xué)者關(guān)注。一項日本的研究［2］顯示，1962～2005年間日本地區(qū)AEG發(fā)病率逐年升高，與美國相似。然而一項韓國的研究［3］顯示，韓國地區(qū)未觀察到AEG發(fā)病率顯著升高的情況。我國有關(guān)AEG發(fā)病率的報道較少，研究多限于賁門癌。AEG對化療敏感性欠佳，預(yù)后差，5年生存率為14% ～22%［4，5］，早期診斷和治療對改善預(yù)后具有重要意義。本文就AEG的最新研究進展作一綜述。

一、概念和分類

AEG是指發(fā)生于食管和胃交界區(qū)域的腺癌，包括食管遠端腺癌和賁門癌。解剖學(xué)上賁門位于下食管括約肌下緣，距門齒40～45 cm，為食管與胃的分界線;組織學(xué)上以食管鱗狀上皮與胃柱狀上皮交界處的齒狀線(Z線)作為分界線。Z線的位置并不與食管胃交界處絕對一致，如Barrett’s食管(Barrett’s esophagus，BE)鱗-柱狀上皮交界可上移，原發(fā)于該處的腫瘤常浸潤食管下段和賁門下方近端胃，使食管遠端腺癌、賁門癌分類不清。部分學(xué)者認為，近年來賁門部腺癌的發(fā)病率上升可能是由于對食管遠端和賁門部腺癌的理解和分類欠缺所致，而非真正意義上的發(fā)病率增高［6］。對AEG合理分類是流行病學(xué)研究、手術(shù)以及治療方案選擇的前提。

目前AEG的分類主要有Siewert分類和WHO分類兩種，兩種方法均為解剖學(xué)分類，尚無基于病因?qū)W、分子生物學(xué)的分類方法。Siewert分類作為外科手術(shù)方式選擇的依據(jù)已逐漸被臨床認可。Siewert分為3型:Ⅰ型為食管遠端腺癌，腫瘤中心位于食管胃交界(esophagogastric junction，EGJ)線以上1～5 cm;Ⅱ型為賁門癌，腫瘤中心位于EGJ線以上1 cm至以下2 cm;Ⅲ型為賁門下胃癌，腫瘤中心位于EGJ線以下2～5 cm。腫瘤中心位于EGJ線以上或以下5 cm分別定義為食管癌和胃非賁門腺癌［7］。

2010年消化系統(tǒng)腫瘤WHO分類系基于歐美EGJ的定義對AEG進行分類:腫瘤橫跨EGJ線，且在EGJ線以上或以下5 cm內(nèi)(包括5 cm)的腺癌為AEG;腫瘤完全位于EGJ線以上＞5 cm的腺癌為食管起源;腫瘤完全位于EGJ線以下＞5 cm的腺癌為胃起源，對胃起源的腺癌不贊成應(yīng)用“賁門癌”一詞，而采用“近端胃癌”［8］。因此，AEG可能起源于遠端食管，向下生長穿過EGJ到達近端胃，或起源于近端胃，向上生長穿過EGJ到達遠端食管。

AEG與食管下段在BE基礎(chǔ)上發(fā)生的腺癌在流行病學(xué)、臨床腫瘤學(xué)、組織病理學(xué)、分子病理學(xué)等方面相似。部分學(xué)者認為 AEG與 BE腺癌是同一類型的腺癌［9，10］。2010年UICC/AJCC腫瘤分期指南［10］進一步在腫瘤中心位置是否涉及EGJ的基礎(chǔ)上對近端胃癌分類進行簡化，指出若腫瘤中心在胸腔下段食管或在胃近端距EGJ線≤5 cm且擴散至EGJ或食管遠端則為食管腺癌;若腫瘤中心在胃部距EGJ線＞5 cm或距EGJ線≤5 cm但未擴散至EGJ或食管遠端則為胃腺癌。該指南將賁門癌從胃癌章節(jié)移至食管癌章節(jié)中，建議病理醫(yī)師、臨床醫(yī)師按食管腺癌的規(guī)定對賁門癌進行分期和治療。目前，這一分類仍面臨一些挑戰(zhàn)。有學(xué)者對中美兩國AEG研究進行比較分析，結(jié)果顯示該病在兩國的流行病學(xué)、病理學(xué)、癌前病變以及預(yù)后等方面均存在一定差異［11］。按照UICC/AJCC指南分析我國AEG患者，發(fā)現(xiàn)其TNM分期與患者預(yù)后不一致，提示該分類不適用于國人。亦有國外學(xué)者用食管癌或胃癌分期對AEGⅡ、Ⅲ型進行分析，發(fā)現(xiàn)對于賁門癌，兩個分期標(biāo)準(zhǔn)均不完全適用［12］。

二、流行病學(xué)

從19世紀(jì)70年代起，美國AEG的發(fā)病率明顯升高，伴明顯的種族和性別差異，中年白種人發(fā)病率高，黑種人發(fā)病率不及白種人的1/3［13］。同時，加拿大、瑞典、英國以及許多歐洲國家報道該病發(fā)病率明顯增高［14］。美國一項研究［13］顯示，1973～1992年間AEG的發(fā)病率增加2.5倍，近20年則保持穩(wěn)定狀態(tài)。近年，我國亦有研究［15］顯示，2000～2009年間Ⅰ型AEG發(fā)病率逐漸升高，而Ⅱ、Ⅲ型AEG發(fā)病率隨時間變化呈波動趨勢。

三、危險因素

胃食管反流病(GERD)、吸煙和肥胖是AEG的主要致病因素。研究［13，15］表明，AEG發(fā)病率升高與反流性食管炎(RE)呈明顯正相關(guān)，且與反流頻率和嚴重程度有關(guān)。非甾體消炎藥(NASIDs)可降低AEG發(fā)病率，硝酸甘油、鈣通道阻滯劑、抗膽堿藥、β-腎上腺素能受體激動劑等能舒張下食管括約肌，導(dǎo)致胃食管反流，從而增加AEG的發(fā)生風(fēng)險。研究［16］顯示幽門螺桿菌(Hp)感染可降低AEG的發(fā)病率，但具體機制尚未明了。由于AEG的男女患病率差異顯著，亦有學(xué)者推測生殖和性激素等相關(guān)因素對疾病的發(fā)生具有潛在作用［13］。

四、發(fā)病機制

AEG的發(fā)生可能有兩條通路。①BE通路(在BE基礎(chǔ)上發(fā)生腺癌):GERD導(dǎo)致食管炎，在此基礎(chǔ)上經(jīng)柱狀上皮化生演變?yōu)锽E，進一步經(jīng)異型增生發(fā)展為食管遠端腺癌。②胃通路(近端胃發(fā)生腺癌):大部分在慢性萎縮性胃炎的基礎(chǔ)上由異型增生導(dǎo)致。此外，關(guān)于AEG的發(fā)生是否存在一個獨立的交界區(qū)通路尚有爭議。

BE是食管腺癌和AEG的癌前病變，約60%的食管腺癌與BE有關(guān)。西方國家食管腺癌的患者數(shù)量已超過食管鱗狀細胞癌(esophageal squamous cancer，ESC)［11］。我國 BE和食管腺癌不常見。食管遠端腺癌僅占所有遠端食管癌的1%，且AEG腫瘤中心主要位于近端胃［17］。大多數(shù)中國患者的BE為短段或超短段，即縱向長度＜3 cm，惡變可能性低。65%以上胃近端腫瘤患者的食管遠端黏膜發(fā)生柱狀上皮化生，絕大多數(shù)長度＜1 cm，常由慢性胃炎和Hp感染所致［11］。中國地區(qū)近年來食管腺癌發(fā)病率平穩(wěn)，未見明顯改變，香港地區(qū)甚至呈現(xiàn)下降趨勢，內(nèi)地以ESC為主。Horii等［18］對BE相關(guān)AEG和非BE相關(guān)AEG患者進行Hp感染和胃泌素檢測，結(jié)果顯示AEG中高胃酸所致的BE相關(guān)腺癌和低胃酸相關(guān)的胃癌可能混合存在。組織學(xué)上EGJ有兩種不同類型的癌前病變:①腺瘤型，與胃腸道其他部位的管狀腺瘤相似，可表達腸型黏蛋白如MUC2以及CDX2和絨毛蛋白;②小凹形異型增生，表現(xiàn)為絨毛狀結(jié)構(gòu)，伴較多嗜酸性極化細胞，可表達小凹型黏蛋白如 MUC5［19］。此外，研究［20］發(fā)現(xiàn)Ⅰ、Ⅱ型AEG的免疫組化和分子生物學(xué)標(biāo)記表達不同，說明兩者的發(fā)生有不同病理機制參與。上述研究證實AEG的形成過程存在兩條通路。

AEG的發(fā)生涉及多種基因、蛋白質(zhì)的變化。p53、p16等抑癌基因改變是化生-異型增生-腺癌演變過程中的早期事件，其后出現(xiàn)細胞周期調(diào)控因子、生長因子及其受體的變化。此外，研究［21，22］發(fā)現(xiàn) AEG 常出現(xiàn)染色體 1q32、7q21、8p23 擴增以及14q31-32缺失。

五、治療方法

AEG對放療、化療的敏感性較差，以手術(shù)治療為主。以Siewert分類為基礎(chǔ)的外科手術(shù)聯(lián)合區(qū)域淋巴結(jié)切除術(shù)是主要治療方法，應(yīng)根據(jù)AEG的類型采取不同的手術(shù)入路和方式。最近一項回顧性研究［23］發(fā)現(xiàn)，與僅進行外科切除術(shù)相比，未出現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶的AEG患者于手術(shù)前(后)接受化療和(或)放療均可改善患者預(yù)后，且術(shù)前行放療聯(lián)合化療較僅行化療效果顯著。

新輔助療法是治療AEG的重要手段，常用的有放療聯(lián)合5-氟尿嘧啶(5-Fu)為基礎(chǔ)的化療、12 d誘導(dǎo)放療聯(lián)合順鉑和5-Fu化療、以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案等。Ge等［24］對以5-Fu為基礎(chǔ)的新輔助療法治療胃癌和AEG的有效性行meta分析，發(fā)現(xiàn)新輔助治療可提高患者總體生存率、降低腫瘤分期和改善R0切除率，同時發(fā)現(xiàn)與亞洲國家患者相比，新輔助治療對西方國家患者的療效更為顯著。目前，對腫瘤體積較大的AEG患者建議選擇輔助治療，新輔助治療推薦用于以食管為主的AEG患者。

Her2原癌基因位于染色體17q21，編碼相對分子質(zhì)量為185 kDa(1 Da=0.9921 u)的跨膜酪氨酸激酶受體 Her2，是表皮生長因子受體超家族成員。Her2與配體結(jié)合后形成二聚體，通過MAPK和PI3K通路調(diào)節(jié)細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。20%以上的胃癌和30%以上的AEG(主要是腸型腺癌)存在Her2過表達且預(yù)后較差［25］。曲妥珠單抗是Her2陽性AEG有效的新型靶向治療藥物，可誘導(dǎo)抗體依賴的細胞毒性，有效延長患者的生存期和無病間隔期［26］。Her2陽性程度越強，接受靶向治療后的平均生存期越長。拉帕替尼也是Her2陽性腫瘤的靶向治療藥物，其作用靶點為人類表皮生長因子受體(EGFR)和Her2，可抑制兩者的酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域，引起細胞凋亡和增殖抑制。Wainberg等［27］的研究發(fā)現(xiàn)，拉帕替尼單獨或與曲妥珠單抗聯(lián)合用藥對治療存在Her2擴增的上消化道癌癥有顯著療效，然而該藥處于臨床試驗階段，其對Her2陽性AEG的療效有待觀察。

EGFR基因位于染色體7q11-13，編碼相對分子質(zhì)量為179 kDa的酪氨酸蛋白激酶膜蛋白，與表皮生長因子(EGF)或轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-α等配體結(jié)合后激活細胞內(nèi)酪氨酸激酶活動域，從而激活下游生物信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，調(diào)節(jié)細胞增殖。EGFR擴增和過表達主要發(fā)生于賁門型AEG［20］。吉非替尼是EGFR抑制劑。研究［28］證明只有EGFR-TK突變的腫瘤細胞對吉非替尼有良好的應(yīng)答。AEG發(fā)生EGFR突變較罕見，特別是與吉非替尼相關(guān)的突變?nèi)鏛858R或delE746-A750，提示以吉非替尼為基礎(chǔ)的靶向治療不適用于AEG。西妥昔單抗和帕尼單抗也是抗EGFR的單克隆抗體，然而帕尼單抗抗EGFR靶向治療晚期食管胃腫瘤的臨床試驗顯示，接受該方案患者的中位生存期較僅行化療方案更短，西妥昔單抗與其他化療藥物聯(lián)合使用時易誘發(fā)急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)［29］，故目前尚缺乏抗EGFR靶向治療AEG的相關(guān)證據(jù)。

血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)通過與VEGF受體相互作用參與腫瘤血管生成。貝伐單抗是人源化的抗VEGF單克隆抗體，與其他化療方案聯(lián)合應(yīng)用治療食管癌、AEG以及胃癌可延長患者的中位生存期，但療效具有地域性差異，具體機制尚未明了［29］。此外，近期研究［30］顯示，賁門癌患者存在SIRT1過表達，可促進腫瘤細胞生長和增殖，與p53有負反饋作用，并與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期以及預(yù)后相關(guān)，提示SIRT1有望作為AEG基因治療的靶點。

六、結(jié)語

我國AEG以近端胃癌(賁門癌)居多，西方國家以食管遠端腺癌多見，因而東西方國家AEG的分期、診斷、處理以及預(yù)后有一定差異。近半個世紀(jì)以來，AEG的發(fā)病率明顯升高，預(yù)后較差，引起較多學(xué)者關(guān)注。然而，目前尚無明確統(tǒng)一的分類標(biāo)準(zhǔn)適用于外科手術(shù)、內(nèi)鏡處理、放化療方案的選擇以及流行病學(xué)研究?？偟膩碚f，東西方國家對AEG的研究結(jié)果存在爭議，其病因、臨床病理特點、生物學(xué)行為、分子生物學(xué)特點以及治療方法等仍有待進一步研究，從而為臨床治療提供理論基礎(chǔ)。

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