黃 勤

南京鼓樓醫(yī)院病理科(210008) 美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院 波士頓退伍軍人醫(yī)療中心病理科

目前，胃癌在世界范圍內(nèi)仍為最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，居癌癥死亡原因的第二位。世界衛(wèi)生組織估計(jì)2008年發(fā)生在中國(guó)的胃癌病例高達(dá)46.3萬(wàn)例，死亡病例在35萬(wàn)例以上，分別占全世界胃癌發(fā)病率的47%和死亡率的48%［1］。盡管近年來(lái)醫(yī)療技術(shù)有了顯著的進(jìn)步，但胃癌患者的預(yù)后仍然很差，5年存活率在晚期胃癌患者一直在20%以下。但如果胃癌能在發(fā)病早期就被檢出，通過(guò)及時(shí)有效的治療，5年存活率在Ⅰ期胃癌患者可望達(dá)到57%以上。由此可見(jiàn)，采取適當(dāng)有效措施預(yù)防胃癌的發(fā)生，就有可能從源頭上防止或延緩胃癌的發(fā)生。

本文從臨床病理學(xué)的角度，結(jié)合作者多年來(lái)對(duì)胃癌的病理學(xué)研究結(jié)果，綜述最新文獻(xiàn)資料，提出預(yù)防胃癌的新思路，以促進(jìn)對(duì)胃癌的研究成果和防治的交流。

一、不同類型胃癌的發(fā)病機(jī)制亦不一樣

在病理學(xué)上，胃的惡性腫瘤包括起源于上皮的癌、發(fā)生于間葉組織的肉瘤和來(lái)自淋巴造血系統(tǒng)的淋巴瘤等，其中絕大多數(shù)為癌，尤其是腺癌。按照Lauren分類，胃癌主要分為兩大類，即腸型和彌漫型癌，以及同時(shí)具有兩種類型比例大致相同的混合型癌。絕大多數(shù)(70%～80%)胃腺癌為腸型，此類癌好發(fā)于中老年男性，與環(huán)境致癌因子關(guān)系密切，多發(fā)生于胃癌的高危地區(qū)，如中國(guó)、日本等。隨著近年生活和醫(yī)療水平的提高，如冰箱的普及應(yīng)用、針對(duì)胃幽門螺桿菌(Hp)的根除治療等，此類胃癌的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)大幅下降。彌漫型胃癌較少見(jiàn)(20%)，常見(jiàn)于年輕人，男女發(fā)病率相當(dāng)，與環(huán)境因素關(guān)系不密切，預(yù)后較腸型胃癌差，在世界范圍內(nèi)發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。

胃不同部位發(fā)生的癌其臨床病理和分子遺傳學(xué)特點(diǎn)亦不相同。根據(jù)筆者在南京市鼓樓醫(yī)院的研究［2，3］結(jié)果，發(fā)生在近端胃賁門部的癌與其他部位的胃癌不同，主要表現(xiàn)在患者以中、老年為主，男性居多，男女比在3以上。其發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，已占近年新發(fā)胃癌的40%～50%。在組織病理學(xué)上，近端胃賁門癌的分化較好。這些基于中國(guó)人群的研究發(fā)現(xiàn)與日本、韓國(guó)以及西方國(guó)家研究的結(jié)果類似，但也存在不同，如西方國(guó)家近端胃癌患者預(yù)后差、與Hp感染關(guān)系不大，但與吸煙、酗酒、肥胖癥等環(huán)境因素關(guān)系密切。2011年美國(guó)紐約紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center，MSKCC)的一個(gè)研究小組通過(guò)基因組學(xué)研究比較了近端胃賁門癌和遠(yuǎn)端胃癌，發(fā)現(xiàn)兩者之間基因組改變差異很大，不能相提并論［4］。

綜上所述，胃癌在目前可以分為三大類:①近端胃賁門癌，多見(jiàn)于老年男性，與吸煙、肥胖癥等關(guān)系密切，發(fā)病率在近年呈上升趨勢(shì)。②非近端胃癌(近端胃賁門部以外的胃癌)，各年齡段均可發(fā)生，男性稍多見(jiàn)，與Hp感染關(guān)系密切，組織學(xué)上分化較差、以腸型為主，發(fā)病率在近年呈下降趨勢(shì)。③彌漫浸潤(rùn)型胃癌，年輕人多見(jiàn)，無(wú)性別差異，多發(fā)生在胃體和遠(yuǎn)端胃，預(yù)后很差，可能與遺傳因素有關(guān)。

二、癌前病變過(guò)程漫長(zhǎng)、逐步進(jìn)展

盡管胃癌仍是當(dāng)前國(guó)內(nèi)外癌癥研究的熱點(diǎn)之一，但關(guān)于胃癌發(fā)生、發(fā)展的詳細(xì)機(jī)制仍不清楚。目前絕大多數(shù)研究焦點(diǎn)集中在腸型胃癌，初步認(rèn)為這種胃癌的發(fā)生與Hp感染有關(guān)，遵循所謂的Correa通路，經(jīng)歷下述幾個(gè)主要環(huán)節(jié)，最終進(jìn)展為浸潤(rùn)型胃癌［5］。

1.在長(zhǎng)期Hp感染作用下，胃黏膜腺體受到破壞，再生修復(fù)。在修復(fù)過(guò)程中發(fā)生腸上皮化生，此時(shí)正常腺上皮分泌胃酸等功能消失，導(dǎo)致胃酸分泌減少，胃內(nèi)pH值上升，十二指腸液反流入胃，促進(jìn)腸上皮化生。

2.胃黏膜萎縮。在Hp感染破壞作用下，胃黏膜固有腺體數(shù)目減少，加上腸上皮化生，使胃分泌胃酸和功能蛋白質(zhì)的水平下降。

3.上皮內(nèi)瘤變或上皮異型增生。在長(zhǎng)期Hp感染、腸上皮化生、萎縮的作用下，殘留上皮細(xì)胞發(fā)生上皮內(nèi)瘤變(癌前病變)，但此時(shí)病變尚無(wú)浸潤(rùn)。根據(jù)病變組織學(xué)特點(diǎn)和與浸潤(rùn)型胃癌的關(guān)系，上皮內(nèi)瘤變又分為低、高兩種級(jí)別。一般認(rèn)為，低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變(異型增生)首先發(fā)生，如不及時(shí)治療，病變將進(jìn)展為高級(jí)別。研究［6］顯示，低級(jí)別和高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變(異型增生)在隨后幾年中進(jìn)展為浸潤(rùn)性胃癌的可能性分別在20%和50%以上，故對(duì)此病變絕不能置之不理。

上述Hp感染→腸上皮化生→胃黏膜萎縮→低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變→高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變→原位癌→浸潤(rùn)型胃癌的過(guò)程漫長(zhǎng)，大都不可逆轉(zhuǎn)，但可在適當(dāng)?shù)沫h(huán)境條件和醫(yī)療干預(yù)下穩(wěn)定在某個(gè)階段，這就是進(jìn)行有效預(yù)防措施的重要性所在［7］。

相比較而言，對(duì)近端胃賁門癌和彌漫浸潤(rùn)型胃癌的癌前病變特點(diǎn)至今仍知之甚少，這也是目前研究焦點(diǎn)之一。

三、導(dǎo)致胃癌發(fā)生的高危因素

流行病學(xué)研究［8］發(fā)現(xiàn)，胃癌的發(fā)生呈現(xiàn)明顯的區(qū)域性和人種差異。來(lái)自東亞，即日本、韓國(guó)和中國(guó)等胃癌高危地區(qū)的居民，移民到歐美等胃癌低危地區(qū)生活一段時(shí)間后，發(fā)生胃癌的危險(xiǎn)會(huì)有所下降。由此可見(jiàn)，環(huán)境因素在胃癌的發(fā)生中起著極其關(guān)鍵的作用。以下為目前所知的主要胃癌致危因子:

1.高鹽飲食。如以食鹽為主要腌漬成份的腌制肉、魚、蔬菜等食物，在長(zhǎng)期食用這類食物的人群中，胃癌發(fā)生率顯著上升［9］。因此，高鹽食品于2007年被歸為胃癌的高危因子［10］。

2.亞硝酸鹽化合物，其致胃癌作用經(jīng)三方面得到證明:①當(dāng)胃酸分泌減少，胃內(nèi)亞硝酸鹽濃度增加，與癌前病變關(guān)系密切。②在歐洲進(jìn)行的前瞻性胃癌與營(yíng)養(yǎng)的研究［11］發(fā)現(xiàn)，內(nèi)源性胃亞硝酸鹽和胃癌的發(fā)生密切相關(guān)。③Meta分析結(jié)果［12］表明，高亞硝酸鹽食物的攝入量與患胃癌的危險(xiǎn)性顯著相關(guān)，尤其是對(duì)Hp感染者。

3.新鮮蔬菜和水果的攝入量減少可顯著增加胃癌的患病風(fēng)險(xiǎn)，達(dá)44%［13］。對(duì)胃癌的預(yù)防作用尤其表現(xiàn)在富含維生素C的水果，這可能與維生素C可減少胃內(nèi)亞硝酸鹽的生成量有關(guān)［14］。

4.肥胖癥，尤其是體重指數(shù)(BMI)＞25 kg/m2時(shí)，可顯著增加胃癌的危險(xiǎn)性［15］。

5.吸煙，包括被動(dòng)吸煙，能顯著增加發(fā)生胃癌的危險(xiǎn)性。研究［16］認(rèn)為，18%以上的胃癌與吸煙有關(guān)。與此相關(guān)的Meta分析發(fā)現(xiàn)，吸煙能使男性煙民發(fā)生胃癌的風(fēng)險(xiǎn)增加1.5倍以上。

6.Hp感染可導(dǎo)致胃炎、腸上皮化生、胃黏膜腺體萎縮、上皮細(xì)胞異型增生、癌變，增加非賁門胃癌的危險(xiǎn)達(dá)6倍以上，尤其是那些高鹽飲食攝入人群。為此，世界衛(wèi)生組織已將Hp列為Ⅰ類致癌物［17］。

7.酗酒。最近發(fā)表的對(duì)34500例胃癌患者的Meta分析［18］發(fā)現(xiàn)，中-重度酗酒能增加胃癌的危險(xiǎn)性，尤其是非近端胃癌。

8.EB病毒感染可在13%以上的韓國(guó)胃癌病例中檢出［19］。研究［20］發(fā)現(xiàn)，在世界范圍內(nèi)，約 10%的胃癌與此病毒感染有關(guān)，主要累及男性、近端胃賁門癌和殘胃癌。

9.低收入人群發(fā)生遠(yuǎn)端胃癌的危險(xiǎn)性增加2倍以上;相比較而言，高收入人群發(fā)生近端胃賁門癌的危險(xiǎn)性較高［21，22］。

10.胃部分切除術(shù)后30年在手術(shù)切緣部位發(fā)生胃癌的危險(xiǎn)性增加，這可能與十二指腸液反流有關(guān)［23］。

11.男性在除彌漫浸潤(rùn)型胃癌以外的胃癌中發(fā)生率高于女性，尤其是近端胃賁門癌。在南京鼓樓醫(yī)院經(jīng)手術(shù)切除的腫瘤最大徑在2 cm以下的胃癌中，男女之比高達(dá)3以上［2，3］，這可能是因?yàn)榕约に貙?duì)胃黏膜上皮有保護(hù)作用。

12.A型血人群發(fā)生胃癌的可能性高于其他血型的人群，可能與Hp感染有關(guān)［24］。

13.有家族性癌癥病史的人群發(fā)生胃癌的危險(xiǎn)性顯著高于對(duì)照人群，尤其是癌癥易感綜合征，如Lynch綜合征、家族性腺瘤性息肉病、Peutz-Jeghers綜合征以及遺傳性彌漫型胃癌等［25，26］。發(fā)生食管鱗癌的患者常常伴發(fā)近端胃賁門癌［27］。

14.良性胃潰瘍是常見(jiàn)的胃癌危險(xiǎn)因子。根據(jù)在瑞典的大樣本隨訪研究［28］，良性胃潰瘍可增加患胃癌的危險(xiǎn)性。相比之下，十二指腸潰瘍與胃癌關(guān)系不密切。筆者的研究［2］發(fā)現(xiàn)，約60%直徑＜2 cm的胃癌是潰瘍型。因此，對(duì)胃潰瘍不能掉以輕心。

15.惡性貧血能使患腸型胃癌的風(fēng)險(xiǎn)增加6.8倍［29］，這是因?yàn)樽陨砻庖咝钥贵w破壞胃黏膜腺體，促進(jìn)胃黏膜萎縮，內(nèi)因子生成減少，導(dǎo)致惡性貧血。此階段中，胃黏膜中內(nèi)分泌細(xì)胞代償性增生，甚至可發(fā)展為胃內(nèi)分泌細(xì)胞腫瘤和腸型胃癌。

總之，胃癌是在許多環(huán)境因素作用下易感人群中一部分人發(fā)生的胃黏膜上皮癌變。目前，絕大多數(shù)在中國(guó)進(jìn)行的流行病學(xué)研究結(jié)果表明，Hp感染在我國(guó)人群中極其普遍，高鹽飲食和吸煙也是許多國(guó)人的傳統(tǒng)習(xí)慣。高鹽飲食能破壞胃黏膜保護(hù)屏障，促進(jìn)Hp感染和擴(kuò)散，導(dǎo)致胃黏膜腺體上皮腸化生、萎縮、異型增生，最后發(fā)展為浸潤(rùn)型癌。為扭轉(zhuǎn)這一局面，應(yīng)改變不良的生活習(xí)慣，全民戒煙，提倡健康生活方式，從源頭上預(yù)防胃癌的發(fā)生。

四、胃癌的預(yù)防措施

胃癌的發(fā)生是一個(gè)緩慢、循序漸進(jìn)的過(guò)程。在早期，癌前病變和隨之發(fā)展的早期浸潤(rùn)型胃癌常常不引起癥狀，或僅表現(xiàn)為非特異性消化不良。同時(shí)，目前缺乏高敏感、高特異性的方法檢出早期胃癌。所以在胃鏡下對(duì)可疑黏膜進(jìn)行活檢，行組織病理學(xué)檢查，仍為診斷早期胃癌的金標(biāo)準(zhǔn)。以下是一些可行的胃癌預(yù)防措施:

1.加強(qiáng)公眾健康知識(shí)教育和普及，實(shí)行全民戒煙，提倡進(jìn)食新鮮蔬菜和水果，低鹽飲食，少食富含亞硝酸鹽的腌制食品。堅(jiān)持每日鍛煉身體，增強(qiáng)體質(zhì)。對(duì)有家族性癌癥病史的人群盡早行早癌普查。

2.及時(shí)檢出并根除Hp感染對(duì)防治胃癌極其重要。Hp感染的檢查方法有很多，目前比較成熟，治療費(fèi)用亦低。來(lái)自福建的大樣本臨床研究［30］發(fā)現(xiàn)，Hp根除治療的人群在長(zhǎng)達(dá)平均7.5年的隨訪期間發(fā)生胃癌前病變的病例數(shù)顯著低于未行Hp根除治療的對(duì)照組。顯而易見(jiàn)，應(yīng)對(duì)所有易感人群進(jìn)行Hp檢測(cè)，對(duì)陽(yáng)性患者必須及時(shí)進(jìn)行根除治療。

3.年齡＞50歲的高危人群可每日服用小劑量(81 mg)阿司匹林以預(yù)防胃癌，這對(duì)Hp感染陽(yáng)性患者尤為明顯。阿司匹林類藥物作用于環(huán)氧合酶(COX)，能抑制因COX-2升高而致的胃黏膜炎癥和上皮細(xì)胞癌變。自上世紀(jì)70年代發(fā)現(xiàn)這類藥物能抑制消化道癌變以來(lái)，幾乎所有臨床研究均得到比較一致的結(jié)果:阿司匹林類藥物可抑制胃癌的發(fā)生和發(fā)展［31，32］。在腸型胃癌，Hp感染能引起 COX-2生成增加，加速胃黏膜上皮癌變。因此，阿司匹林類藥物能通過(guò)抑制COX-2生成達(dá)到預(yù)防胃癌的作用，可減少非賁門胃癌的發(fā)病率達(dá)30%～45%。除預(yù)防胃癌外，長(zhǎng)期服用小劑量阿司匹林類藥物亦可預(yù)防其他消化道腫瘤，如食管癌、結(jié)直腸癌等［32］。

4.胃鏡檢查是目前為止最重要、最有效的檢出早期胃癌的方法。目前胃鏡已在全國(guó)普及，檢查費(fèi)相對(duì)較低。應(yīng)用胃鏡對(duì)高危人群進(jìn)行篩查已在日本、韓國(guó)等胃癌高危地區(qū)實(shí)施，大幅減少了晚期胃癌的發(fā)病率，使早期胃癌檢出率和治療有效率大幅上升［33，34］。雖然X線鋇餐檢查亦用于胃癌的篩查，但因其不能對(duì)黏膜進(jìn)行活檢，未廣泛用于臨床。根據(jù)韓國(guó)和日本通過(guò)胃鏡篩查高危人群的經(jīng)驗(yàn)，下述情況應(yīng)每年行一次胃鏡檢查:①年齡在50歲以上，尤其是男性吸煙者和Hp感染者。②有家族性胃癌、食管癌病史。③部分胃切除術(shù)20年后。④胃黏膜活檢發(fā)現(xiàn)有癌前病變。⑤中-重度萎縮性胃炎。⑥惡性貧血患者，尤其是胃內(nèi)分泌腫瘤患者。⑦有遺傳性癌癥綜合征，如Lynch綜合征、家族性腺瘤性息肉病、Peutz-Jeghers綜合征、乳腺癌基因BRCA1和 BRCA2 攜帶者等［7］。

應(yīng)強(qiáng)調(diào)的是，每次胃鏡檢查應(yīng)至少在賁門小彎側(cè)、胃角、胃竇小彎側(cè)、胃竇等5個(gè)以上部位行活檢，并檢測(cè)Hp感染情況。所有內(nèi)鏡下發(fā)現(xiàn)有異常的黏膜均應(yīng)活檢。在行組織病理學(xué)檢查時(shí)，一旦發(fā)現(xiàn)胃黏膜上皮細(xì)胞有異型增生，應(yīng)立即采取措施。對(duì)低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變，可在6～10個(gè)月內(nèi)復(fù)查，直至發(fā)現(xiàn)高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變。對(duì)所有高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變，應(yīng)在消化專科病理醫(yī)師復(fù)驗(yàn)確診后，進(jìn)一步排除淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，以便在內(nèi)鏡下行病變黏膜切除術(shù)，可有效防止早期胃癌的發(fā)展［7］。對(duì)于遺傳性彌漫型胃癌的高危人群，則應(yīng)行預(yù)防性全胃切除術(shù)。

1 GLOBOCAN Cancer 2008，International Agency for Research on Cancer.Stomach CancerIncidence and Mortality Worldwide Summary.http://globocan.iarc.fr/factsheets/cancers/stomach.asp.

2 Huang Q，Shi J，Sun Q，et al.Small(≤2 cm)carcinomas in the proximal stomach demonstrate distinct clinicopathologic features from those in the distal and corpus:A proposal for classification of gastric cancer by location［J］.Mod Pathol，2013，26(Suppl 2):155A.

3 Zhang LH，Huang Q.Changes in incidences of gastric cardiac-gastroesophageal junctional and sub-cardiac carcinomas in Nanjing of China:20-year retrospective study from a single tertiary medical center［J］.N A J Med Sci，2009，2(1):35-38.

4 Shah MA，Khanin R，Tang L，et al.Molecular classification of gastric cancer:a new paradigm［J］.Clin Cancer Res，2011，17(9):2693-2701.

5 Correa P，Piazuelo MB.The gastric precancerous cascade［J］.J Dig Dis，2012，13(1):2-9.

6 Rugge M，F(xiàn)arinati F，Baffa R，et al.Gastric epithelial dysplasia in the natural history of gastric cancer:a multicenter prospective follow-up study.Interdisciplinary Group on Gastric Epithelial Dysplasia［J］.Gastroenterology，1994，107(5):1288-1296.

7 黃勤，房靜遠(yuǎn)，于成功，等.慢性胃炎的臨床與病理學(xué)診斷進(jìn)展［J］.胃腸病學(xué)，2013，18(2):65-70.

8 Kamineni A，Williams MA，Schwartz SM，et al.The incidence of gastric carcinoma in Asian migrants to the United States and their descendants［J］.Cancer Causes Control，1999，10(1):77-83.

9 Joossens JV，Hill MJ，Elliott P，et al.Dietary salt，nitrate and stomach cancer mortality in 24 countries.European Cancer Prevention(ECP)and the INTERSALT Cooperative Research Group［J］.Int J Epidemiol，1996，25(3):494-504.

10 Wiseman M.The second World Cancer Research Fund/American Institute for Cancer Research expert report.Food，nutrition，physical activity，and the prevention of cancer:a global perspective［J］.Proc Nutr Soc，2008，67(3):253-256.

11 Jakszyn P，Bingham S，Pera G，et al.Endogenous versus exogenous exposure to N-nitroso compounds and gastric cancer risk in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition(EPIC-EURGAST)study［J］.Carcinogenesis，2006，27(7):1497-1501.

12 Larsson SC，Orsini N，Wolk A.Processed meat consumption and stomach cancer risk:a meta-analysis［J］.J Natl Cancer Inst，2006，98(15):1078-1087.

13 Larsson SC，Bergkvist L，Wolk A.Fruit and vegetable consumption and incidence of gastric cancer:a prospective study［J］.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2006，15(10):1998-2001.

14 Liu C，Russell RM.Nutrition and gastric cancer risk:an update［J］.Nutr Rev，2008，66(5):237-249.

15 Chen Y，Liu L，Wang X，et al.Body mass index and risk of gastric cancer:A meta-analysis of a population with more than ten million from 24 prospective studies［J］.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2013，22(8):1395-1408.

16 González CA，Pera G，Agudo A，et al.Smoking and the risk ofgastric cancerin the European Prospective Investigation Into Cancer and Nutrition(EPIC)［J］.Int J Cancer，2003，107(4):629-634.

17 IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Schistosomes， liver flukes and Helicobacter pylori.IARC Monogr Eval Carcinog Risks Hum［M］.France:Lyon，1994.61:1-241.

18 Tramacere I，Negri E，Pelucchi C，et al.A meta-analysis on alcohol drinking and gastric cancer risk［J］.Ann Oncol，2012，23(1):28-36.

19 Shin WS，Kang MW，Kang JH，et al.Epstein-Barr virusassociated gastric adenocarcinomas among Koreans［J］.Am J Clin Pathol，1996，105(2):174-181.

20 Fukayama M，Ushiku T.Epstein-Barr virus-associated gastric carcinoma［J］. Pathol Res Pract，2011，207(9):529-537.

21 Barker DJ，Coggon D，Osmond C，et al.Poor housing in childhood and high rates of stomach cancer in England and Wales［J］.Br J Cancer，1990，61(4):575-578.

22 Powell J，McConkey CC.Increasing incidence of adenocarcinoma of the gastric cardia and adjacent sites［J］.Br J Cancer，1990，62(3):440-443.

23 Lagergren J，Lindam A，Mason RM.Gastric stump cancer after distal gastrectomy for benign gastric ulcer in a population-based study［J］.Int J Cancer，2012，131(6):E1048-E1052.

24 Wang Z，Liu L，Ji J，et al.ABO Blood Group System and Gastric Cancer:A Case-Control Study and Meta-Analysis［J］.Int J Mol Sci，2012，13(10):13308-13321.

25 Palli D，Galli M，Caporaso NE，et al.Family history and risk of stomach cancer in Italy［J］.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，1994，3(1):15-18.

26 Zhao L，Blot WJ，Liu WD，et al.Familial predisposition to precancerous gastric lesions in a high-risk area of China［J］.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，1994，3(6):461-464.

27 Wen DG，Yang Y，Wen XD，et al.Despite shared susceptibility loci，esophageal squamous cell carcinoma embraces more familial cancer than gastric cardia adenocarcinoma in the Taihang Mountains high-risk region of northern central China［J］.Chin Med J(Engl)，2013，126(1):55-60.

28 Hansson LE，Nyrén O，Hsing AW，et al.The risk of stomach cancer in patients with gastric or duodenal ulcer disease［J］.N Engl J Med，1996，335(4):242-249.

29 Vannella L，Lahner E，Osborn J，et al.Systematic review:gastric cancerincidence in perniciousanaemia［J］.Aliment Pharmacol Ther，2013，37(4):375-382.

30 Wong BC，Lam SK，Wong WM，et al;China Gastric Cancer Study Group.Helicobacter pylori eradication to prevent gastric cancer in a high-risk region of China:a randomized controlled trial［J］.JAMA，2004，291(2):187-194.

31 Wu CY，Wu MS，Kuo KN，et al.Effective reduction of gastric cancer risk with regular use of nonsteroidal antiinflammatory drugs in Helicobacter pylori-infected patients［J］.J Clin Oncol，2010，28(18):2952-2957.

32 Epplein M，Nomura AM，Wilkens LR，et al.Nonsteroidal antiinflammatory drugs and risk of gastric adenocarcinoma:the multiethnic cohort study［J］.Am J Epidemiol，2009，170(4):507-514.

33 Mizoue T，Yoshimura T，Tokui N，et al;Japan Collaborative Cohort Study Group.Prospective study of screening for stomach cancer in Japan［J］.Int J Cancer，2003，106(1):103-107.

34 Nam JH，Choi IJ，Cho SJ，et al.Association of the interval between endoscopies with gastric cancer stage at diagnosis in a region of high prevalence［J］.Cancer，2012，118(20):4953-4960.