于 慧 崔維珍 綜述 本刊審校

應(yīng)激是機(jī)體在各種內(nèi)外環(huán)境因素及社會(huì)、心理因素刺激時(shí)所產(chǎn)生的非特異性適應(yīng)反應(yīng)。應(yīng)激時(shí)機(jī)體穩(wěn)態(tài)失衡，產(chǎn)生神經(jīng)內(nèi)分泌、免疫、神經(jīng)生化等一系列改變，導(dǎo)致器官功能甚至結(jié)構(gòu)的改變。海馬是與學(xué)習(xí)、記憶、認(rèn)知、行為和情緒密切相關(guān)的重要腦區(qū)，在應(yīng)激過程中極易受損，為此，現(xiàn)將應(yīng)激損傷海馬的機(jī)制概述于后。

1 慢性應(yīng)激對海馬的影響

1.1 慢性應(yīng)激對海馬結(jié)構(gòu)的影響 眾多研究發(fā)現(xiàn)，慢性應(yīng)激能夠減少或抑制大鼠海馬CA1、CA3區(qū)和齒狀回細(xì)胞的生長，減少齒狀回的神經(jīng)生發(fā)，從而導(dǎo)致海馬體積縮小［1，2］?；A(chǔ)和臨床研究都顯示，慢性應(yīng)激可引起海馬CA3 區(qū)錐體細(xì)胞的萎縮或(和)丟失，束縛應(yīng)激的大鼠出現(xiàn)海馬CA3 區(qū)錐體細(xì)胞萎縮，樹突的長度以及分枝數(shù)目減少，而底樹突、海馬CA1、CA2 和齒狀回顆粒細(xì)胞則未發(fā)生類似改變;4 周的慢性應(yīng)激后，海馬CA3 區(qū)的錐體細(xì)胞頂樹突明顯縮短，數(shù)目顯著減少，在電鏡下可見細(xì)胞固縮、核膜皺縮、線粒體嵴模糊，還可見空泡樣變性、粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)模糊不清等改變［3，4］。慢性應(yīng)激還可明顯降低海馬CA3 區(qū)錐體細(xì)胞的功能，影響其存活能力［5］。海馬齒狀回的形成從妊娠開始至產(chǎn)后，在成年期仍具有再生能力，可進(jìn)行結(jié)構(gòu)重建。Gould的研究顯示，慢性應(yīng)激比單次急性應(yīng)激對齒狀回顆粒細(xì)胞的抑制更嚴(yán)重，在慢性應(yīng)激中齒狀回的體積減小了30%，而細(xì)胞的數(shù)目表現(xiàn)出了減少的趨勢，由此可以推測齒狀回體積的減小主要是由于新生成細(xì)胞數(shù)量減少引起［6］。顆粒細(xì)胞再生及齒狀回重構(gòu)可被慢性應(yīng)激或高糖皮質(zhì)激素血癥所抑制，從而導(dǎo)致齒狀回顆粒細(xì)胞樹突總長度和數(shù)量的減少［7］。

1.2 慢性應(yīng)激對海馬功能的影響 海馬調(diào)節(jié)生物的學(xué)習(xí)記憶與認(rèn)知功能，適度的應(yīng)激有利于記憶和學(xué)習(xí)，而強(qiáng)烈的應(yīng)激則會(huì)影響記憶和學(xué)習(xí)。研究證實(shí)，慢性應(yīng)激可導(dǎo)致大鼠定位航行和空間搜索得分降低，證明大鼠在慢性應(yīng)激后空間學(xué)習(xí)和記憶能力降低［8］;4 周的強(qiáng)迫游泳明顯減弱了大鼠記憶保留實(shí)驗(yàn)成績，提示慢性應(yīng)激損傷了大鼠長時(shí)記憶的存儲(chǔ)，而短期應(yīng)激對大鼠長時(shí)記憶無影響，提示長期的應(yīng)激導(dǎo)致適應(yīng)不良而損害記憶的儲(chǔ)存［5］。慢性應(yīng)激時(shí)，海馬CA1 區(qū)和齒狀回的長時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)(LTP)誘發(fā)受抑制，同時(shí)伴有認(rèn)知功能損傷［9］。突觸傳遞的LTP 效應(yīng)是學(xué)習(xí)記憶的神經(jīng)細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)，也是衡量海馬神經(jīng)突觸可塑性和學(xué)習(xí)記憶能力的重要指標(biāo)。研究還顯示，21 天的慢性束縛應(yīng)激使海馬CA3 區(qū)神經(jīng)元樹突萎縮、齒狀回LTP的誘發(fā)受抑制，神經(jīng)突觸可塑性發(fā)生變化，表明慢性應(yīng)激可使空間記憶和認(rèn)知能力明顯下降，說明慢性應(yīng)激通過影響海馬神經(jīng)元的可塑性而影響了學(xué)習(xí)記憶。

2 慢性應(yīng)激引起海馬損傷的機(jī)制

2.1 糖皮質(zhì)激素的效應(yīng) 中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)有兩類皮質(zhì)類固醇受體:Ⅰ型-鹽皮質(zhì)類固醇受體(MR)和Ⅱ型-糖皮質(zhì)類固醇受體(GR)，MR 主要分布于邊緣系統(tǒng)(例如海馬)，GR 則在整個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中均有分布，皮質(zhì)酮是嚙類動(dòng)物主要的糖皮質(zhì)激素(GC)，很容易通過血腦屏障分布到表達(dá)MR 與GR的各個(gè)腦區(qū)［11］。超過生理需要量的GC 作用于海馬上的糖皮質(zhì)激素受體，使得海馬得到信息發(fā)出負(fù)反饋指令，抑制HPA 軸的活性，達(dá)到降低體內(nèi)過高糖皮質(zhì)激素水平的目的，從而維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)。海馬富含GR，對應(yīng)激最為敏感，極易受高濃度糖皮質(zhì)激素的攻擊而損傷。在應(yīng)激中HPA 軸持續(xù)激活，引起持續(xù)高糖皮質(zhì)激素血癥，GC 與GR 結(jié)合，使GR 活化，興奮性氨基酸(excitatory amino acids，EAA)釋放增多，過多的EAA 在突觸后膜堆積，促使利于神經(jīng)元生存的基因表達(dá)下調(diào)，同時(shí)促使導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡的基因上調(diào)，繼而引起神經(jīng)元的凋亡。因海馬齒狀回的神經(jīng)生發(fā)參與學(xué)習(xí)記憶過程，糖皮質(zhì)激素維持在過高的水平，便會(huì)使齒狀回的神經(jīng)生發(fā)減少，從而影響海馬功能的發(fā)揮。

2.2 BDNF的作用 腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)隸屬于神經(jīng)營養(yǎng)因子(neurotrophin)家族，主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。BDNF 不僅可營養(yǎng)神經(jīng)元，促進(jìn)神經(jīng)元的分化、增殖和神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)營養(yǎng)因子的合成，還可影響LTP 和學(xué)習(xí)記憶功能。慢性應(yīng)激能降低大鼠海馬BDNF 表達(dá)，而動(dòng)物的齒狀回BDNF 基因被敲除后，則出現(xiàn)明顯的抑郁樣行為［12］。體外細(xì)胞培養(yǎng)也證實(shí)［13］，給予抗抑郁藥丙咪嗪能上調(diào)BDNF的表達(dá)，對源于海馬的神經(jīng)干細(xì)胞有顯著的保護(hù)作用。慢性應(yīng)激主要通過以下兩種途徑影響學(xué)習(xí)記憶功能:①慢性應(yīng)激可通過下調(diào)BDNF表達(dá)，進(jìn)而減少抑制磷酸肌醇3 -激酶/Akt 和Ras/MAPK 等細(xì)胞凋亡通路因子，從而促進(jìn)凋亡并損傷海馬;②慢性應(yīng)激也可通過下調(diào)BDNF 直接降低神經(jīng)元可塑性而導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。

2.3 N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methy -D-aspartate receptor，NMDAR)與興奮性氨基酸的毒性作用 谷氨酸(glumatic acid，Glu)是海馬中主要的興奮性氨基酸，Glu 對突觸的可塑性、學(xué)習(xí)和記憶有重要的作用。Glu 為興奮HPA 軸的重要物質(zhì)，應(yīng)激時(shí)HPA 軸激活，過量的GC 會(huì)使Glu 釋放增加，對海馬產(chǎn)生毒性作用;細(xì)胞外高水平的Glu 又使HPA 軸功能亢進(jìn)，進(jìn)一步升高GC 水平［14］。慢性應(yīng)激及高糖皮質(zhì)激素血癥導(dǎo)致Glu在細(xì)胞外聚集，促使NMDAR 通道結(jié)合位點(diǎn)數(shù)目上調(diào)，從而增加Glu 與NMDAR的結(jié)合并激活受體，NMDAR 過度激活可介導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞Ca2+超載，與鈣調(diào)蛋白結(jié)合后激活一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)，進(jìn)而生成過量的NO 產(chǎn)生神經(jīng)毒性。NO的毒性代謝產(chǎn)物ONOO 可以損傷線粒體，加速神經(jīng)元的變性和死亡，過量的NO 進(jìn)一步升高GC，繼續(xù)損傷海馬。因此，NO 既可通過自身毒性直接損害海馬，又可間接加重GC 對海馬的損害。有報(bào)道［15］，給予NMDAR 拮抗劑后能夠阻止GC 對海馬齒狀回神經(jīng)生發(fā)的抑制作用，故NMDAR 可能介導(dǎo)了GC 對神經(jīng)元的損傷。

2.4 葡萄糖吸收代謝障礙 神經(jīng)元以葡萄糖作為主要能量來源，且其儲(chǔ)存有限，故神經(jīng)元對能量減少非常敏感。應(yīng)激可使GC 升高，高糖皮質(zhì)激素血癥使神經(jīng)元對葡萄糖攝取發(fā)生障礙，神經(jīng)元因缺乏能量而萎縮、死亡。GR 介導(dǎo)糖轉(zhuǎn)運(yùn)體在血腦屏障和神經(jīng)元膜上的表達(dá)，應(yīng)激中的GC 水平升高，高糖皮質(zhì)激素血癥抑制了葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體的生成，并促進(jìn)其從細(xì)胞膜轉(zhuǎn)移至細(xì)胞間隙，損傷了胞膜對糖的攝取過程。同時(shí)，能量供應(yīng)不足造成EAA 在突觸后膜進(jìn)一步的蓄積，加重了EAA 對神經(jīng)元的毒性作用［16］。

綜上所述，慢性應(yīng)激可導(dǎo)致海馬結(jié)構(gòu)以及功能的改變，主要表現(xiàn)為齒狀回顆粒細(xì)胞再生的減少和CA3 區(qū)錐體細(xì)胞的萎縮丟失，LTP 受抑制引起學(xué)習(xí)記憶障礙。慢性應(yīng)激損傷海馬的機(jī)制目前尚未完全明確，可能由于應(yīng)激激活HPA 軸，導(dǎo)致過量EAA 蓄積，促使BDNF mRNA 表達(dá)下調(diào)，并通過Glu-NMDAR -NOS 通路損傷線粒體，促使神經(jīng)元變性、死亡。同時(shí)，慢性應(yīng)激又可通過引起海馬神經(jīng)元能量的缺乏促進(jìn)其萎縮死亡。多種機(jī)制共同作用，相互促進(jìn)，最終導(dǎo)致海馬損傷及其功能障礙。

1 Isgor C，，Kabbaj M，Akil H.et al.Delayed effects of chronic variable stress during peripubertal -juvenile period on hippocampal morphology and on cognitive and stress axis fuctions in rats［J］.Hippocampus，2004，14(10):636～648.

2 McLaughlin KJ，Gomez J，Baran SE.et al.The effects of chronic stress on hippocampal morphology and function:an evaluation of chronic restraint paradigms［J］.Brain Res，2007，1161:56～64.

3 Jo?ls M.Functional actions of corticosteroids in the hippocampus［J］.Eur J Pharmacol，2008，583(4):312～321.

4 Conrad CD.A critical review of chronic stress effects on spatial learning and memory［J］.Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry，2010，34(5):742～755.

5 鄭暉，馬光瑜，許崇濤.不同時(shí)段強(qiáng)迫游泳應(yīng)激對大鼠空間學(xué)習(xí)記憶和海馬神經(jīng)元損傷的選擇性作用［J］.中國行為醫(yī)學(xué)，2006，15(11):976～978.

6 Gould E，Tanapat P.Stress and hippocampal neurogenesis Biol Psychiatry［J］.1999，46(12):1472～1479.

7 McEwen BS.Effects of adverse experiences for brain structure and function.Biol Psychiatry［J］.2000，48(9):721.

8 李嚴(yán)，孔宋等，慢性應(yīng)激對大鼠空間學(xué)習(xí)記憶及海馬和前腦皮層突觸體膜流動(dòng)性的影響.心理學(xué)報(bào)，2010，42(2):235～240.

9 Sousa N，Lukoyanov NV，Madeira MD et al.Reorganization of the morphology of hippocampal neuritis and synapses after stress-induced damage correlates with behavioral improvement［J］.Neuroscience，2000，97(2):253～266.

10 熊麗，章軍建.慢性應(yīng)激導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙機(jī)制的研究現(xiàn)狀［J］.中國行為醫(yī)學(xué)科學(xué)，2007，16(7):671～672.

11 Lanfumey L，Mongeau R，Salmon CC et al.Corticosteroid -serotonin interactions in the neurobiological mechanisms of stress-related disorders［J］.Neurosci Biobehav Rev，2008，32(6):1174～1184.

12 Gourley SC，Wu FJ，Kiraly DD.et al.Regionally -specific regulation of ERK MAP kinase in a model of antidepressant -sensitive chronic depression［J］.Biol Psychiatry，2008，63(4):353～359.

13 Peng CH，Chiou SH，Chen SJ.et al.Neuroprotection by Imipramine against lipopolysaccharide -induced apoptosis in hippocampus -derived neural stem cells mediated by activation of BDNF and the MAPK pathway［J］.Eur Neuropsychopharmacol，2008，18(2):128～140.

14 鄭暉，楊權(quán).慢性應(yīng)激致大鼠海馬長時(shí)程增強(qiáng)和氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)改變及苯妥英鈉的效應(yīng)［J］.中華精神科雜志，2004，37(1):41～44.

15 鄂曉，張英鴿.成年海馬中神經(jīng)發(fā)生及影響因素［J］.生物技術(shù)通訊，2010，21(3):443～448.

16 Reagan LP，Magarinos AM，Yee DK，et al.Oxidative stress and HNE conjugationof GLUT3 are increased in the hippocampus of diabetic rats subjected to stress［J］.Brain Res，2000，862(1～2):292～300.