李同霞 韓彤亮 薛衛(wèi)林 胡海波 鄧凱 蘇海濤

·論 著 ·

和解通利法治療結(jié)核性包裹性胸腔積液的臨床研究

李同霞 韓彤亮 薛衛(wèi)林 胡海波 鄧凱 蘇海濤

目的 探討和解通利法治療結(jié)核性包裹性胸腔積液的療效。方法 采用隨機(jī)數(shù)字表法將120例結(jié)核性包裹性胸腔積液患者隨機(jī)分為治療組60例（2例退出，實(shí)際為58例）和對(duì)照組60例。觀察兩組治療前后胸腔積液中腫瘤壞死因子α（TNF-α）濃度的變化情況，治療后1個(gè)月末、3個(gè)月末、9個(gè)月末患者的胸膜厚度變化情況，以及治療后3個(gè)月末、9個(gè)月末患者的綜合療效情況。結(jié)果 胸腔積液中TNF-α濃度治療組治療后［（35.35± 17.46）pg/L］及對(duì)照組治療后［（47.16±18.89）pg/L］比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-3.114，P＜0.01）。治療1、3、9個(gè)月末CT掃描顯示的胸膜厚度治療組［分別為（0.42±0.27）cm、（0.31±0.26）cm、（0.25±0.21）cm］小于對(duì)照組［分別為（0.54±0.30）cm、（0.42±0.32）cm、（0.37±0.28）cm］，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=42.727，P=0.000）。兩組綜合療效相比，治療3個(gè)月末、9個(gè)月末治療組顯效率［分別為70.69%（41/58）、89.66%（52/58）］均優(yōu)于對(duì)照組［分別為45.00%（27/60）、65.00%（39/60）］，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-2.856、-3.192，P值均＜0.05）。結(jié)論采用和解通利法用藥聯(lián)合抗結(jié)核西藥治療結(jié)核性包裹性胸腔積液與單純應(yīng)用西藥抗結(jié)核治療比較，顯效率更高；可減少胸膜肥厚粘連；降低胸腔積液中TNF-α水平。

結(jié)核，胸膜/中醫(yī)療法； 胸腔積液； 腫瘤壞死因子α

結(jié)核性胸膜炎為常見病、多發(fā)病。其主要臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、胸痛，嚴(yán)重者可出現(xiàn)胸悶、呼吸困難、咳逆氣促、不能平臥等。在我國(guó)，胸腔積液的所有病因中以結(jié)核性胸腔積液最為常見，據(jù)報(bào)道，內(nèi)科住院患者中約3.5%為結(jié)核性胸腔積液患者［1］。有30%的結(jié)核性胸膜炎患者發(fā)生粘連肥厚形成包裹性積液，嚴(yán)重者可影響患者的肺功能［2］。目前的中西醫(yī)治療方法都不能很好地解決這個(gè)難題，筆者根據(jù)結(jié)核性包裹性胸腔積液的發(fā)病機(jī)理通過和解通利法輔助治療結(jié)核性包裹性胸腔積液，取得良好的效果?，F(xiàn)將研究報(bào)道如下。

資料和方法

一、一般資料

1.入選患者：選擇2008年1月至2010年10月在我院住院的120例符合結(jié)核性包裹性胸腔積液診斷標(biāo)準(zhǔn)［3-4］的患者，通過隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組60例（退出2例，實(shí)際為58例），對(duì)照組60例。本研究通過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。治療組：男40例，女18例，年齡（33.83±15.47）歲；對(duì)照組：男46例，女14例，年齡（34.35±17.50）歲。兩組在性別和年齡方面，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.034，t= 0.171；P值均＞0.05），具有可比性。

2.納入患者標(biāo)準(zhǔn)：（1）自發(fā)現(xiàn)胸腔積液至確診不超過3周的初治結(jié)核性胸膜炎患者；（2）超聲檢查證實(shí)胸腔積液深度在2.0 cm以上，并經(jīng)B超證實(shí)纖維分隔或包裹；（3）胸部CT顯示有胸膜肥厚；（4）年齡在18～75歲之間；（5）符合診斷標(biāo)準(zhǔn)，排除“患者排除標(biāo)準(zhǔn)”中各項(xiàng)者。

3.患者排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）非結(jié)核性胸腔積液患者；（2）合并心、肝、腎、造血功能等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；（3）合并精神疾病患者；（4）妊娠及哺乳期婦女，或過敏體質(zhì)，或?qū)Χ喾N藥物過敏者。

二、方法

1.治療組用藥：該組患者采用中藥和解通利法用藥加西藥抗結(jié)核治療方案。（1）和解通利法用藥：柴胡12 g，黃芩12 g，半夏12 g，黨參12 g，炙甘草10 g，桂枝10 g，茯苓15 g，豬苓15 g，澤瀉30 g，白術(shù)15 g，生姜12 g，大棗10 g，桃仁10 g，赤芍15 g。將上述藥物浸泡1 h，煎煮2遍，每次煎煮15～20 min，兩煎混合，濃縮至200 ml?；颊呙看慰诜?00 ml，2次/d。連續(xù)服用3個(gè)月。（2）西藥抗結(jié)核治療方案：3HRZE/6HRE。中藥飯后服用，與西藥間隔約0.5 h。

2.對(duì)照組用藥：只應(yīng)用西藥抗結(jié)核方案3HRZE/ 6HRE。

3.兩組患者穿刺抽液時(shí)應(yīng)用彩色超聲對(duì)胸腔積液定位定量，B超探測(cè)胸腔積液液體深度的直徑測(cè)量值＞2 cm時(shí)需胸腔穿刺抽液，直至液體深度的直徑測(cè)量值＜2 cm時(shí)停止抽液治療。

4.治療療程及觀察指標(biāo)：兩組患者均按照如下要求進(jìn)行治療后的臨床觀察。（1）療程及臨床觀察：1個(gè)月為1個(gè)療程，觀察治療前及治療后1、2、3個(gè)月的臨床癥狀變化；觀察治療前后胸部CT檢查測(cè)量的胸膜厚度及胸腔積液中腫瘤壞死因子α（TNF-α）的數(shù)值；對(duì)治療3和9個(gè)月后的綜合療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。（2）CT及實(shí)驗(yàn)室檢查：①先行CT常規(guī)掃描，選擇胸膜最厚部位行高分辨率薄層放大掃描，測(cè)量胸膜厚度。②TNF-α檢測(cè)方法：用ELISA方法檢測(cè)胸腔積液中TNF-α的表達(dá)。取胸腔積液10 ml，3000 r/min，離心半徑16 cm，離心5 min，取上清液2 ml。其他具體操作步驟按試劑盒要求操作，分別測(cè)定治療組和對(duì)照組胸腔積液中 TNF-α的表達(dá)情況。

5.研究設(shè)備：日本東芝公司生產(chǎn)的16排螺旋CT、上?？迫A公司生產(chǎn)的KHB ST-360自動(dòng)多功能酶標(biāo)儀、荷蘭飛利浦公司生產(chǎn)的PHILIPS HD11彩色超聲儀、日本日立公司7180全自動(dòng)生化儀、日本日立公司生產(chǎn)DC-7000全自動(dòng)干化學(xué)分析儀。

6.主要癥狀療效判定標(biāo)準(zhǔn)：參照中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部1996年8月發(fā)布的《病種質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)》，確定兩組患者主要癥狀臨床治療的療效。（1）顯效：無發(fā)熱，咳嗽、咯痰、胸痛、胸悶癥狀明顯減輕；（2）有效：發(fā)熱、咳嗽、咯痰、胸痛、胸悶癥狀減輕；（3）無效：發(fā)熱、咳嗽、咯痰、胸痛、胸悶癥狀無好轉(zhuǎn)或加重。

7.綜合療效判定標(biāo)準(zhǔn)：兩組患者綜合療效的判定標(biāo)準(zhǔn)按照臨床經(jīng)驗(yàn)自行制定。（1）顯效：胸腔積液消失、胸膜厚度減少1/2以上；（2）有效：胸腔積液減少、胸膜厚度無增厚；（3）無效：B超顯示胸腔積液液體深度的直徑測(cè)量值＞1 cm、胸膜厚度無變化或增厚。

8.藥品不良反應(yīng)的判定標(biāo)準(zhǔn)：有明確記錄的相關(guān)用藥史，有臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查異常，出現(xiàn)藥品不良反應(yīng)后，再次使用同樣藥物又出現(xiàn)同樣的癥狀者，視為“肯定”，停用后癥狀消失，未再使用者視為“很可能”，以此二項(xiàng)判定藥物不良反應(yīng)。包括肝損害、皮疹、粒細(xì)胞減少和腹痛、腹瀉等。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 11.5統(tǒng)計(jì)軟件包對(duì)數(shù)據(jù)資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)、方差分析進(jìn)行差異性比較和直線相關(guān)性分析；計(jì)數(shù)資料采用秩和檢驗(yàn)，兩個(gè)樣本率的比較，選用四格表χ2檢驗(yàn)，多個(gè)樣本率的比較采用R×C表的χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、兩組單個(gè)臨床癥狀療效比較

兩組咳嗽、咯痰、胸痛、發(fā)熱臨床療效的比較，治療組均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2= 23.545、23.872、11.764、14.779，P值均＜0.05）。兩組胸悶臨床療效的比較，治療組雖然高于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=9.598，P=0.087）（表1）。

表1 各臨床癥狀在兩組患者中的療效比較（例）

表2 兩組治療前后CT掃描測(cè)量胸膜厚度的比較

二、治療后兩組胸膜厚度的比較

治療時(shí)間因素的分析，F(xiàn)=136.527，P=0.000，說明時(shí)間因素對(duì)胸膜厚度有影響；兩組患者治療方法的分析，F(xiàn)=42.727，P=0.000，說明治療方法對(duì)胸膜厚度有影響。時(shí)間處理因素交互作用的分析，F(xiàn)=0.172，P=0.884，說明交互因素對(duì)胸膜厚度影響較?。ū?）。

三、治療前后胸腔積液中TNF-α的變化

1.治療組與對(duì)照組治療前后胸腔積液中TNF-α濃度比較：治療組與對(duì)照組治療前胸腔積液中TNF-α濃度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-1.117，P= 0.26）；治療組與對(duì)照組治療后胸腔積液中TNF-α濃度比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-3.114，P= 0.002），治療組的胸腔積液中TNF-α濃度低于對(duì)照組（表3）。

表3 兩組治療前后胸腔積液TNF-α濃度的比較

2.結(jié)核性胸腔積液中TNF-α的表達(dá)與胸膜肥厚的關(guān)系：CT測(cè)量胸膜肥厚程度與治療前兩組胸腔積液TNF-α的表達(dá)密切相關(guān)，經(jīng)相關(guān)分析（r= 0.622，P＜0.01），胸膜肥厚程度與TNF-α的表達(dá)呈正相關(guān)。

四、治療后兩組患者中出現(xiàn)不良反應(yīng)情況

兩組患者治療過程中出現(xiàn)了肝損害、皮疹、粒細(xì)胞減少和腹痛、腹瀉。兩組間比較，肝損害（χ2= 0.207，P=0.649）、皮疹（χ2=1.456，P=0.228）、粒細(xì)胞減少（χ2=0.776，P=0.378）和腹痛、腹瀉（χ2= 1.967，P=0.161），差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＞0.05）。經(jīng)對(duì)癥治療，所有不良反應(yīng)均治愈（表4）。

表4 兩組出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者情況比較（例）

五、綜合療效比較

治療3個(gè)月后，治療組顯效率70.69%，有效率100.00%；對(duì)照組顯效率45.00%，有效率98.33%，兩組比較，治療組的綜合療效優(yōu)于對(duì)照組（Z= -2.856，P=0.004）。治療9個(gè)月后，治療組顯效率89.66%，有效率100.00%；對(duì)照組顯效率65.00%，有效率98.33%，兩組比較，治療組的綜合療效優(yōu)于對(duì)照組（Z=-3.192，P=0.01）（表5）。

討 論

結(jié)核性滲出性胸膜炎早期胸膜充血、白細(xì)胞浸潤(rùn)，隨后為淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)占優(yōu)勢(shì)。胸膜表面有纖維素性滲出，繼而出現(xiàn)漿液性滲出［5］。胸腔積液的吸收是靠胸膜淋巴孔回吸收經(jīng)淋巴管排出，若胸腔積液大量積存于胸膜腔，其分子量較大的蛋白質(zhì)、細(xì)胞碎片、纖維素遮蓋胸膜表面，影響淋巴管排出胸腔積液，造成胸膜增厚或分隔樣改變，肋膈角粘連最終造成肺功能降低和損傷。阻止和治療胸膜的纖維化、肥厚、粘連是結(jié)核性滲出性胸膜炎治療過程中的重要環(huán)節(jié)。

目前，已證實(shí)胸腔內(nèi)注入尿激酶可溶解沉積于胸膜上的纖維蛋白，取得了一定的療效，但是尿激酶有引起藥物熱和局部滲血的不良反應(yīng)。尚玉龍等［6］觀察到胸腔內(nèi)注射尿激酶后短期內(nèi)僅能抑制胸膜肥厚發(fā)展，未能減輕胸膜厚度。

TNF-α是由激活的巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞分泌的具有多種生物學(xué)活性的細(xì)胞因子，具有157個(gè)氨基酸殘基，它是重要的前炎癥因子，與結(jié)核性胸膜炎纖維蛋白沉著、胸膜增厚密切相關(guān)［7-8］。TNF-α可促進(jìn)胸膜間皮細(xì)胞釋放1-纖維蛋白溶酶激活抑制劑（PAI-1），它使結(jié)核性胸腔積液的纖維蛋白溶解活性明顯降低，更易引起纖維蛋白沉積導(dǎo)致胸膜增厚［9］。林存智等［10］報(bào)道，胸腔積液中TNF-α表達(dá)的檢測(cè)值與胸膜肥厚的程度呈正相關(guān)。本研究也證實(shí)胸腔積液中TNF-α濃度與胸膜增厚的發(fā)生具有相關(guān)性。

結(jié)核性胸膜炎引起的積液多屬中醫(yī)“懸飲”、“胸痛”的范疇?！督饏T要略》中曰：“飲后，水流在脅下，咳唾引痛，謂之懸飲”［11］。本病發(fā)生于身體虛弱，感染癆蟲所致。癆蟲內(nèi)侵可致少陽樞機(jī)不利，肝氣因之失于條達(dá)，可出現(xiàn)胸痛或胸脅滿悶。肝膽之氣郁結(jié)日久而化火，火侮肺金，肺失宣降，可出現(xiàn)咳嗽，咳引胸痛。手少陽三焦主決瀆而通調(diào)水道，若少陽郁結(jié)，影響水液的運(yùn)行而停積于胸脅，則可導(dǎo)致胸腔積液。

和解通利法是在小柴胡湯和五苓散的基礎(chǔ)上，根據(jù)結(jié)核性包裹性胸腔積液的發(fā)病機(jī)理所擬。所謂“和解”，是針對(duì)少陽樞機(jī)不利、肝氣因之失于條達(dá)及手少陽三焦主決瀆的功能失調(diào)、水停胸脅的病機(jī)，以和解少陽的治法，以小柴胡湯為主方進(jìn)行治療。本方使用柴胡以其氣質(zhì)輕清，苦味最薄，可疏解少陽之郁結(jié)；黃芩苦寒，氣味較重，能清胸中郁熱；以半夏、生姜降逆化飲，去除水邪。所謂“通利”，是針對(duì)水停胸脅而為患的病機(jī)，因勢(shì)利導(dǎo)，使水邪從小便而去，故選加具有通利水飲功效的五苓散。方用豬苓、澤瀉滲濕，利水；茯苓、白術(shù)健脾利濕；以桂枝通陽化氣，有利于水飲的去除，同時(shí)水停胸脅，必然影響氣血運(yùn)行，有氣滯留瘀之弊，故佐桃仁、赤芍以活血通瘀。若少陽樞機(jī)正常，三焦水道通調(diào)，胸脅積蓄之水從小便而去，則結(jié)核性胸膜炎引起的積液病癥自然可愈。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明：小柴胡湯和五苓散具有調(diào)節(jié)免疫的功能。孫明瑜［12］應(yīng)用小柴胡湯及其藥群配伍，共三個(gè)藥群，即柴胡-黃芩、半夏-生姜、人參-甘草-大棗。各組大鼠胸腔滲出液體積、滲出液中白細(xì)胞數(shù)量、髓過氧化物歧化酶（MPO）和TNF-α含量以及血清白細(xì)胞介素-8（IL-8）、一氧化氮（NO）含量顯著降低。劉菁菁［13］發(fā)現(xiàn)，小柴胡湯通過降低TNF-α、升高白細(xì)胞介素-2（IL-2），具有明顯的抗流感病毒作用，且能有效防止過激的炎癥反應(yīng)對(duì)機(jī)體造成的免疫性損傷。關(guān)于五苓散調(diào)節(jié)免疫的研究相對(duì)較少，范玉網(wǎng)［14］研究發(fā)現(xiàn)五苓散能顯著降低白細(xì)胞介素-6（IL-6）、TNF-α和C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平，發(fā)揮其治療代謝綜合征的功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究為和解通利法治療結(jié)核性包裹性胸腔積液提供了依據(jù)。

表5 兩組患者綜合療效比較（例）

本課題根據(jù)《臨床診療指南·結(jié)核病分冊(cè)》和鐘南山等主編的《呼吸病學(xué)》制定了西藥治療方案3HRZE/6HRE。研究證實(shí)西藥聯(lián)合和解通利法所擬中藥治療結(jié)核性包裹性胸腔積液，可減輕患者癥狀，降低結(jié)核性胸腔積液患者胸腔積液中的TNF-α濃度，減輕胸膜肥厚粘連，有利于肺功能恢復(fù)。

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The clinical research on treating encapsulated tuberculous pleural effusion with the method of reconciliation and diuresis

LI Tong-xia*，HAN Tong-liang，XUE Wei-lin，HU Hai-bo，DENG Kai，SU Hai-tao. *Department of Tuberculosis，Qingdao Chest Hospital，Qingdao 266043，China

HAN Tong-liang，Email：hantongliang-qd@sina.com

Objective To investigated the clinical efficacy with the method of reconciliation and diuresis on encapsulated tuberculous pleural effusion.Methods We randomly divided 120 participants，which were diagnosed as encapsulated tuberculous pleural effusion，into 2 groups（the treatment group and the control）.Before and after treatments，we observed the levels of TNF-αin pleural effusion.The pleural thickness was measured before and at the end of the first，the third and the ninth months after treatments.The comprehensive curative effect was evaluated at the third and the ninth months after treatment.Results There was significant difference in the levels of TNF-αin pleural effusion between 2 groups（t=-3.114，P＜0.01），which were（35.35±17.46）pg/L and（47.16± 18.89）pg/L in treatment group and the control，respectively.The pleural thickness measured on CT between 2 groups was statistically significant difference at the different month after treatment（F=42.727，P=0.000），which were（0.42±0.27）cm、（0.31±0.26）cm、（0.25±0.21）cm at the first，third and ninth months after treatments in treatment group，respectively and were（0.54±0.30）cm、（0.42±0.32）cm、（0.37±0.28）cm at the same months after treatments in control group，respectively.While compared comprehensively efficacy between 2 groups，comprehensive improvement was more significant in the treatment group（70.69%，41/58；89.66%，52/58）at the the third and ninth months after the treatments（Z=-2.856 and-3.192 respectively，both of P＜0.05），than that of in the control group（45.00%，27/60；65.00%，39/60）.Conclusion The method of reconciliation and diuresis combined with antituberculosis drugs to treat encapsulated tuberculous pleural effusion is better than the method with antituberculosis drugs only.It can reduce pleural adhesion and the levels of TNF-αin pleural effusion.

Tuberculosis，pleural/zhong yi liao fa； Pleural effusion； Tumor necrosis factor-alpha

2013-01-06）

（本文編輯：郭萌）

青島市科技支撐計(jì)劃課題（07-2-1-19-nsh）

266043青島市胸科醫(yī)院結(jié)核科（李同霞、蘇海濤），影像科（鄧凱）；青島市市立醫(yī)院東院區(qū)B超室（韓彤亮）；青島市海慈醫(yī)療集團(tuán)呼吸科（薛衛(wèi)林、胡海波）

韓彤亮，Email：hantongliang-qd@sina.com