趙程程，姚 坤

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，哈爾濱150040;2.首都醫(yī)科大學(xué)天壇醫(yī)院 神經(jīng)外科，北京100069)

神經(jīng)皮膚黑色素細(xì)胞增生癥(neurocutaneous melanosis，NCM)是一種罕見的先天性綜合征，表現(xiàn)為具有先天巨大或多灶性黑色素細(xì)胞痣(Large congenital melanocytic naevi，LCMN)伴有腦膜的黑色素細(xì)胞增生，伴有或不伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)黑色素瘤.單獨(dú)發(fā)生的中樞系統(tǒng)黑色素瘤比較少見，常常是作為NCM的癥狀之一而出現(xiàn)，常發(fā)生固體團(tuán)塊占位和軟腦膜播散，彌漫浸潤(rùn)在蛛網(wǎng)膜下腔[1].原發(fā)性顱內(nèi)黑色素瘤常見的顱內(nèi)部位包括鞍區(qū)、小腦、橋小腦角及松果體區(qū)[1－3].我們從外科手術(shù)、核磁、病理幾方面討論一個(gè)伴有顱內(nèi)原發(fā)黑色素瘤的神經(jīng)皮膚黑色素細(xì)胞增生癥病例.

1 病例報(bào)告

患者，男性，44歲，2011年10月，因頭疼間歇加重，右眼視力下降入院.2011年3月患者頭部感到間斷性鉆痛，以右側(cè)額頂為主，持續(xù)加重，同時(shí)感到右眼視力逐漸下降，于2011年5月在南昌市進(jìn)賢醫(yī)院行CT，提示右側(cè)顳部皮下、右側(cè)小腦、右側(cè)橋腦異常信號(hào)，隨后轉(zhuǎn)診南昌醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院行MRI檢查，因病情復(fù)雜2011年10月轉(zhuǎn)入我院，入院以來患者頭疼呈間隙性，右眼視力下降明顯，無肢體抽搐，無意識(shí)喪失，無發(fā)熱惡心嘔吐，既往無其他部位黑色素瘤病史或手術(shù)史.體檢如圖1所示，耳后，面部及前胸皮膚大面積黑色素痣，右眼視力0.4，左眼視力1.0，神志清楚，四肢肌力和肌張力正常，無淋巴結(jié)腫脹，在右側(cè)頸部X線胸片及腹部CT均未見異常.

圖1 患者耳后，面部及前胸皮膚大面積黑色素痣

顱腦CT顯示不均一的多發(fā)占位影:包括右側(cè)小腦半球及右側(cè)橋腦，枕大池，口咽部異常信號(hào)(圖2A).MRI顯示多個(gè)囊實(shí)性腫塊，T1WI呈高信號(hào)影(圖2B、C)，T2WI呈低信號(hào)影(圖2D)，增強(qiáng)掃描腫塊呈明顯的不均勻強(qiáng)化(圖2E、F).

根據(jù)影像和臨床癥狀及體格檢查初步考慮為腦內(nèi)黑色素瘤，患者手術(shù)指征明確，采取右側(cè)后顱凹開顱腫瘤切除術(shù).全麻后將病人置于左側(cè)臥位，Mayfield頭架固定頭位，常規(guī)消毒后經(jīng)后正中行右拐切口，切口上界位于枕骨粗隆上1 cm，向外達(dá)乳突根部，切開白線見皮下層有黑色素斑，約4 cm，其皮下層及枕肌，骨膜均為黑色，向外一直延伸至乳突根部，剝離枕骨鱗部，牽開切口，充分暴露枕骨鱗部，外側(cè)達(dá)枕髁;顯露寰椎后弓，枕骨鱗部全部為黑色，顱骨鉆四孔，銑刀銑開跨中線枕骨骨瓣，骨窗約7×6 cm，硬膜為均勻黑色，去除右側(cè)寰椎后弓顱骨骨質(zhì)，其尾側(cè)皮質(zhì)骨保留，寰椎骨質(zhì)保持連續(xù)，硬膜張力不高，剪開硬膜，見硬膜全層均為黑色，小腦表面蛛網(wǎng)膜下腔均有黑染，中線位置硬膜有腫瘤附著，腫瘤黑色，邊界清楚，似有包膜，與小腦皮質(zhì)部分黏連，連同硬膜一起將腫瘤切除，腫瘤直徑約1 cm，右側(cè)橫竇中央另有腫瘤，與硬膜附著，顏色黑色，無包膜，與周圍小腦實(shí)質(zhì)粘連，邊界不清，質(zhì)地較軟，腫瘤直徑約3 cm，將腫瘤實(shí)質(zhì)切除后，將腫瘤及其附著硬膜一起切除，再探查右側(cè)小腦延髓裂，見其中有黑色腫瘤，無包膜，邊界不清，充滿小腦延髓池及橋前池蛛網(wǎng)膜下腔，包繞右側(cè)第7、8、9、10、11、12 顱神經(jīng)，將腫瘤團(tuán)塊予以吸除，右側(cè)第9、10、11顱神經(jīng)結(jié)構(gòu)保持完整，手術(shù)區(qū)域徹底止血，嚴(yán)密縫合切口，手術(shù)順利，將頭皮、皮下組織、顱骨、硬膜及腫瘤組織送活檢.

圖2 影像檢查結(jié)果

病理:標(biāo)本大體形態(tài):送檢頭皮:灰白、黑色不整形組織一塊，大小 1.5×1.5 ×1.3 cm.皮下組織:黑色破碎組織一堆，大小7×3.5×2 cm，切面黑色，質(zhì)地硬.硬腦膜:灰白、黑色不整形組織3塊，大小3×1.5×1.2 cm，切面黑色，質(zhì)韌.右側(cè)寰椎后弓顱骨:灰白色黑色不整形組織，3塊，質(zhì)硬，大小1.8×2×0.5 cm..中線部位腫瘤:黑色不整形組織一塊，大小 1.6 ×1.2 ×0.8 cm，切面灰黑，質(zhì)稍韌，全取.右側(cè)橫竇中央腫瘤:黑色碎組織一堆，大小3×2.5×1.2 cm，切面黑色，質(zhì)地韌，局部切面灰黑.小腦延髓池腫瘤:黑色破碎組織一堆，大小1.5 ×1.2 ×0.4 cm，質(zhì)稍韌.

鏡下見三個(gè)部位腫瘤組織:腫瘤細(xì)胞均呈片狀排列，細(xì)胞梭形、卵圓形，核仁明顯嗜酸性，胞漿及間質(zhì)中有大量黑色素顆粒沉積(圖3A，3B)核分裂多見，血運(yùn)豐富.送檢的頭皮及皮下組織鏡下:大量黑色素細(xì)胞及色素沉著，皮下組織與表皮之間有一無色素條帶，部分細(xì)胞輕度異型，考慮為先天性皮膚黑色素痣.送檢的硬腦膜、枕外粗隆顱骨;鏡下見硬腦膜、骨膜及部分骨小梁血管間隙可見黑色細(xì)胞及大量色素沉著.免疫組織化學(xué):HMB45(+)(圖3C)，S－100蛋白(+)(圖3E)，波形蛋白(Vimentin)(+)(圖3D)，神經(jīng)特異性烯醇化酶(Neuron Specific Enolase，NSE)(+)(圖3F)，上皮膜抗原(Epithelial Membrane Antigen，EMA)和膠質(zhì)纖維酸性蛋白(Glial Fibrilary Acid Protein，GFAP)均陰性;病理診斷:顱內(nèi)惡性黑色素瘤伴先天皮膚黑色素痣.

A、B—腫瘤組織鏡下 瘤細(xì)胞呈片狀排列，細(xì)胞梭形、卵圓形，核仁明顯，胞漿及間質(zhì)中有大量黑色素顆粒沉積 (A HE ×200;B HE×400);C:HMB45表達(dá)陽性免疫組化 ×400;D—Vimentin表達(dá)陽性免疫組化×400;E—S－100表達(dá)陽性免疫組化×400;F—NSE表達(dá)陽性 免疫組化×400

圖3 術(shù)后病理檢查結(jié)果

結(jié)合病理結(jié)果和影像及全身檢查認(rèn)為這是一例神經(jīng)皮膚黑色素細(xì)胞增生癥伴顱內(nèi)多發(fā)惡性黑色素瘤.

術(shù)后15天患者出院.因?yàn)椴≡钶^多，均為惡性黑色素瘤，建議術(shù)后轉(zhuǎn)院化療，注意復(fù)查，患者回當(dāng)?shù)夭⑽催M(jìn)一步治療，術(shù)后隨訪3個(gè)月患者死亡.

2 討論

通常，在頭部、頸部、背部等軸向位置，具有多發(fā)或單發(fā)巨大先天性皮膚黑色素痣的人患NCM風(fēng)險(xiǎn)很高[4].NCM是一種罕見的先天性疾病，以多發(fā)或單發(fā)的巨大皮膚黑色素痣和中樞神經(jīng)系統(tǒng)黑色素細(xì)胞不同程度的增生為特征.第一例是由Rokitansky在1861診斷的[6].目前，對(duì)于發(fā)病原因并不十分清楚，一般認(rèn)為是神經(jīng)外胚層的發(fā)育異常[6].

目前，NCM的診斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符合以下條件:1)出生時(shí)皮膚即見多處或大塊的黑色素痣;2)任何皮膚黑色素痣均無惡性變表現(xiàn);3)全身除皮膚和中樞神經(jīng)系統(tǒng)外沒有原發(fā)性惡性黑色素瘤[7].診斷時(shí)需要排除來自其他病灶如視網(wǎng)膜等原發(fā)病灶的轉(zhuǎn)移，因?yàn)樵谀X內(nèi)轉(zhuǎn)移性腫瘤中，惡性黑色素瘤是僅次于肺癌和乳腺癌的第三大轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤[8].原發(fā)腦黑色素瘤的發(fā)病高峰期的平均年齡是29歲，男女發(fā)病率沒有差異，但白人發(fā)病率較高[9].本例患者，45歲，自出生時(shí)即見皮膚有多處黑色斑塊，發(fā)病前后無特殊變化，生長(zhǎng)發(fā)育正常，無肢體抽搐，無意識(shí)喪失，無發(fā)熱惡心嘔吐，既往無其他部位黑色素瘤病史或手術(shù)史，除中樞神經(jīng)系統(tǒng)由于腫瘤引起的頭疼，視力下降外，發(fā)病前后無其他系統(tǒng)受累癥狀.結(jié)合患者臨床表現(xiàn)及病理結(jié)果，符合神經(jīng)皮膚黑色素細(xì)胞增生癥的診斷.

已有資料證明腦的黑色素瘤常伴發(fā)NCM，本例發(fā)病年齡為45歲，以中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為首發(fā)表現(xiàn)，皮膚黑痣無惡變，其他器官未見異常.NCM的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變有兩種類型，一種是可以彌漫滲透進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔，另一種也可以形成實(shí)質(zhì)性腫塊，多累及小腦幕前和幕下的軟腦膜[10].形成實(shí)質(zhì)性腫塊的腫瘤通常惡性程度相對(duì)較高，具有顯著的細(xì)胞多形性，核分裂，壞死和出血.一般認(rèn)為NCM的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變發(fā)生于起源自神經(jīng)嵴的軟腦膜黑色素細(xì)胞.黑色素細(xì)胞起源于胚胎神經(jīng)嵴，在胚胎發(fā)育中進(jìn)入表皮，并最終定位于基底膜上，在中樞腦膜相對(duì)脊髓和腦干具有較多的黑色素細(xì)胞.此病易發(fā)生腦膜浸潤(rùn)，沿蛛網(wǎng)膜播散，種植在腦內(nèi)發(fā)生多發(fā)占位.HMB－45是黑色素腫瘤的免疫特異標(biāo)志物，具有較高的特異性[11].此外，腦內(nèi)黑色素瘤對(duì)Vimentin，S－100呈陽性反應(yīng)，對(duì)細(xì)胞角蛋白(cytokeratin，CK)，GFAP 常呈陰性[12].本例中的腫瘤鏡下見腫瘤細(xì)胞呈片狀排列，腫瘤細(xì)胞密度高，細(xì)胞梭形、卵圓形，具有明顯間變特征，核仁明顯，胞漿及間質(zhì)中有大量黑色素顆粒沉積，核分裂相多見.免疫組織化學(xué)顯示 HMB45(+);S－100(+)，Vim(+)，NSE(+).結(jié)合病理形態(tài)和免疫組化診斷腦內(nèi)惡性黑色素瘤.

典型的惡性黑色素瘤MRI呈短T 1短T 2信號(hào)，這是區(qū)別于顱內(nèi)其他腫瘤的特征性改變，當(dāng)然這些典型影像特征僅出現(xiàn)在不到一半的惡性黑色素瘤中，因?yàn)橛袝r(shí)大量新鮮及陳舊出血經(jīng)常會(huì)干擾引起影像改變[13－15].本例 MRI顯示多個(gè)囊實(shí)性腫塊，術(shù)中見腫瘤并無大量新鮮及陳舊出血，T1WI呈高信號(hào)影，T2WI呈低信號(hào)影，T1加權(quán)相呈明顯的不均勻強(qiáng)化，符合典型黑色素瘤影像表現(xiàn).

大部分中樞惡性黑色素瘤局部復(fù)發(fā)率較高，易于經(jīng)蛛網(wǎng)膜下腔播散而致命，這種情況單純手術(shù)不能徹底切除，所以通常預(yù)后較差[1].但是有人發(fā)現(xiàn)局灶形成團(tuán)塊占位的黑色素瘤病例肉眼全切后預(yù)后較好[16]，但這類文獻(xiàn)也很難評(píng)估，因?yàn)檫@類病例有的可能應(yīng)該屬于黑色素細(xì)胞瘤，黑色素細(xì)胞瘤細(xì)胞相對(duì)細(xì)胞異型性較小，無壞死，無病理性核分裂，無浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，相對(duì)預(yù)后好.本例為惡性黑色素瘤，細(xì)胞異型性明顯，核分裂象易見，浸潤(rùn)周圍腦組織，蛛網(wǎng)膜下腔也彌漫浸潤(rùn)，病灶呈多發(fā)，雖然肉眼盡全切除腫塊，但由于蛛網(wǎng)膜下腔彌漫浸潤(rùn)，與腦組織有黏連，預(yù)后仍很差，術(shù)后隨訪3個(gè)月后患者死亡.

對(duì)于顱內(nèi)黑色素瘤除了外科手術(shù)外可以選擇放療、化療和免疫治療，但是所有療效并沒有確切依據(jù).黑色素瘤對(duì)于放療也極不敏感，所以首選治療方法是外科手術(shù)切除.一般情況下顱內(nèi)原發(fā)性惡性黑色素瘤患者平均存活只有5個(gè)月，結(jié)合手術(shù)，化療和放療也有長(zhǎng)期生存的零星報(bào)告.我們的病人第一次發(fā)病時(shí)距本次入院手術(shù)已經(jīng)7個(gè)月，右側(cè)小腦半球及右側(cè)橋腦，枕大池均出現(xiàn)腫瘤，與小腦等腦組織出現(xiàn)黏連，手術(shù)徹底切除難度很大，對(duì)于NCM病人一旦出現(xiàn)癥狀時(shí)應(yīng)該盡早手術(shù).此外，對(duì)于先天性巨大黑色素痣的患者應(yīng)該注意早期全面檢查，特別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的檢查，以排除NCM，一旦發(fā)現(xiàn)盡早治療.

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