馮國光

【摘 要】目的：制備阿司匹林胃內滯留漂浮微球。方法：以乙基纖維素為載體材料，采用乳化―溶劑擴散技術制備阿司匹林微球，通過正交試驗優(yōu)選制備工藝，并對微球的體外漂浮性能，包封率，載藥量，釋放度等理化性能進行考察。結果：該法所制微球形態(tài)圓整，大小較均勻，粒徑范圍45～200μm，載藥量為32%，包封率為20.5%，體外12h漂浮率為37.6%。結論：本微球制備工藝較簡單，重現(xiàn)性好。體外呈現(xiàn)較好的漂浮性能與緩釋特性。

【關鍵詞】阿司匹林；胃漂浮微球；制備

阿司匹林是具有百年歷史的傳統(tǒng)藥物，近年來在臨床研究中不斷發(fā)現(xiàn)其新用途，小劑量（75～160mg/d）的阿司匹林具有較好的抗血栓作用，臨床表現(xiàn)為防治心肌梗死和缺血性腦血管疾病。阿司匹林為弱酸性藥物，在胃及小腸上段易吸收，但對胃腸道黏膜刺激性較大，長期服用易誘發(fā)胃腸道潰瘍。本實驗以阿司匹林為模型藥物研制多單元型胃內滯留漂浮型給藥系統(tǒng)（HBS），采用乳化-溶劑擴散法制得阿司匹林乙基纖維素胃漂浮型微球。藥物分散于微球內，可避免HBS漂浮制劑在胃排空中的“全或無”效應和胃腸道轉運個體差異的缺點，減少對胃黏膜的刺激性，延長藥物在胃內的滯留時間，達到減少給藥次數(shù)，提高病人順應性與療效，降低毒副作用的目的。

1.儀器與試藥

JJ-1型定時電動攪拌機（江蘇省金壇正基儀器有限公司）；UV-7501 紫外分光光度計（無錫科達儀器廠）；ZPD6-B型溶出儀（上海黃海藥檢儀器廠）。阿司匹林對照品（中國藥品生物制品檢定所）；乙基纖維素（廣東達濠精細化學品公司）；聚乙烯醇（PVA-124，廣東汕頭市西隴化工廠）；其余試劑均為分析純。

2.實驗方法與結果

2.1阿司匹林微球的制備

稱取乙基纖維素適量溶解在10mL二氯甲烷乙醇（體積比1∶1）的混合溶劑中，將阿司匹林溶解在其中制得有機相。另取一定量的聚乙烯醇（polyvinyl alcohol，PVA）溶于50mL的水中，將有機相加入水相，在一定速度下攪拌1h。制得的微球抽濾，水洗，40℃干燥即得。

2.2正交試驗設計優(yōu)化制備工藝

根據(jù)預試驗結果，對轉速、投料比、乙基纖維素的濃度、PVA濃度4個因素進行考察。以微球的得率、漂浮率、包封率的綜合值為考察指標，采用L9（34）正交表設計正交試驗優(yōu)化制備工藝。由正交試驗與方差分析結果可知，4個因素對微球的形成及理化性質影響順序為A>C>D>B，其中因素A，C的影響較為顯著。最佳工藝為A3B1C2D2，即轉速為900r/min，EC質量濃度為3%（ρ），EC與藥物質量比為1∶2，PVA質量濃度為0.75%（ρ）。

2.3微球的得率測定

干燥后的阿司匹林微球過24目篩后稱重，與藥物和載體的投料總量相比，計算微球的得率。

2.4微球的漂浮率測定

稱100mg微球，分散于300mL，0.1mol/L的鹽酸溶液表面，室溫放置4h后，收集漂浮在液面上的微球，干燥，稱重，計算漂浮率。

2.5微球載藥量與包封率測定

2.5.1測定波長的選擇

稱取阿司匹林對照品適量，加乙醇溶解，使成1mg/mL，再用0.1 mol/L 氫氧化鈉溶液制成20μg/mL溶液。照分光光度法在200～400nm波長范圍內掃描。結果顯示本品在296nm處有最大吸收，選擇296nm為測定波長。按制備處方比例同法配制乙基纖維素溶液并掃描，結果表明在296nm處幾無吸收，載體材料不干擾阿司匹林含量測定。

2.5.2方法穩(wěn)定性考察

將阿司匹林貯備液用0.1mol/L NaOH稀釋成20μg/mL溶液，放置15min后分別于0、2、4、6、8h測定吸收度，結果吸收度在8h基本無變化，顯示供試品在8h內穩(wěn)定。

2.5.3線性關系考察

精密取阿司匹林對照品10.0mg，加乙醇溶解，制成1mg/mL。精密吸取上述溶液0.25、0.5、0.75、1.0、1.25、1.5mL，分別置于25mL容量瓶，用0.1mol/L NaOH溶液稀釋至刻度，以0.1mol/L NaOH為空白，在296nm波長處測定吸收度，經(jīng)線性回歸，得回歸方程：A=0.01872ρ+0.00573，r=09997。結果表明阿司匹林在10～60μg/mL 濃度范圍內，吸收度與濃度呈良好的線性關系。

2.5.4回收率試驗

精密稱取阿司匹林對照品10、15、20mg，分別置于10mL容量瓶中，按處方比例加入乙基纖維素和PVA適量 ，加乙醇溶解并稀釋至刻度。精密吸取0.5mL 至25mL容量瓶中，用0.1mol/L NaOH溶液稀釋至刻度，放置15min，微孔濾膜過濾，在296nm處測定吸收度，計算回收率，結果平均回收率為101.4%。

2.5.5微球載藥量與包封率的測定

精密稱取阿司匹林對照品15mg至10mL的容量瓶中，加乙醇溶解并稀釋至刻度

2.5.6阿司匹林胃漂浮微球的理化性能考察

按正交試驗篩選的較佳工藝制備3批阿司匹林胃漂浮微球，樣品平均得率為42%，平均載藥量為32%，包封率為20.5%。

3.討論

3.1阿司匹林胃漂浮微球形成機理及影響因素

試驗表明攪拌速度、藥物與載體投料比、穩(wěn)定劑等均能影響微球的成型與質量。攪拌速度慢，乳滴分散度小，微球粒徑較大，易發(fā)生碰撞、黏連；攪拌速度過快，將影響二氯甲烷揮發(fā)的速度而影響微球質量。藥物投入比例高，形成的微球載藥量增加，但微球表面粗糙，藥物多在微球表面沉淀結晶，不易形成均勻膜殼，微球易被介質滲透，漂浮性差。

3.2藥物的性質與微球包封性能

采用乳化―溶劑擴散技術制備微球，藥物的溶解度以及在有機相和水之間的分配系數(shù)將影響微球的載藥量和包封率。阿司匹林在水中溶解度為3mg/mL，在二氯甲烷和水之間的分配系數(shù)較小，制備微球的過程中多數(shù)的藥物將逐漸擴散進入水相而使制得的微球包封率較低。選用脂溶性大的藥物制備微球將會獲得較高的載藥量和包封率。

3.3阿司匹林的含量測定

試驗建立紫外分光光度法測定微球中阿司匹林的含量。本法通過堿水解后測定水楊酸，求算阿司匹林的含量，方法簡便且排除原料中水楊酸的干擾。

3.4阿司匹林微球體外釋藥行為

微球在0.1mol/L鹽酸介質中的釋藥試驗表明，乙基纖維素作為載體材料，呈現(xiàn)較好的緩釋效果。

4.結語

以乙基纖維素為載體材料，采用乳化―溶劑擴散法制得阿司匹林胃漂浮型微球，制備工藝較簡單，重現(xiàn)性好。微球形態(tài)圓整，大小較均勻，在0.1mol/L的鹽酸介質呈現(xiàn)較好的漂浮性能與緩釋特性。

【參考文獻】

[1]李曉芳，洪慧，何琳.阿司匹林胃漂浮微球的制備，論文網(wǎng)，2011，08.