王大果，陳年根，鄺少軼（1.深圳市人民醫(yī)院藥學部，廣東深圳51800；.海南醫(yī)學院藥學院，海口571101）

鹽酸魯拉西酮（Lurasidone Hydrochloride），化學名為（3aR，4S，7R，7aS）-2-{（1R，2R）-2-[4-（1，2-苯并異噻唑-3-基）哌嗪-1-基甲基]環(huán)己烷}六氫-4，7-亞甲基-1H-異吲哚-1，3（2H）-二酮鹽酸鹽，是一種非典型抗精神病藥物。其對多巴胺D2受體、5-羥色胺（5-HT）受體亞型如5-HT7、5-HT2A、5-HT1A、5-HT2C均具有高度親和性。通過與其他抗精神病藥物療效比較發(fā)現，鹽酸魯拉西酮對于治療有認知功能障礙的精神病患者有較好的療效[1-3]。

鹽酸魯拉西酮的合成中，（1R，2R）-1，2-環(huán)己烷二甲醇二甲磺酸酯（化合物1）是其中的1個關鍵中間體[4]。有文獻[5]報道，化合物1的合成方法主要有兩種：（1）以反式-1，2-環(huán)己烷二羧酸酐為原料，用氫化鋁鋰還原得反式-1，2-雙（羥甲基）環(huán)己烷，還原物用甲基磺酰氯進行磺?；玫交衔?；（2）以（1R，2R）-1，2-環(huán)己烷二甲酸（化合物4）為原料，用氫化鋁鋰還原得反式-1，2-雙（羥甲基）環(huán)己烷，還原物用甲磺酰氯進行磺酰化得化合物1。雖然上述兩種方法簡單易行，但均要用氫化鋁鋰，基于氫化鋁鋰的危險性，上述方法不適合工業(yè)化生產；且兩種方法的原料均較貴，合成成本高。筆者在參考文獻[5-10]方法的基礎上，以（±）-反式-4-環(huán)己烯-1，2-二甲酸（化合物2）為原料，經還原、拆分、酯化、酯還原、磺?；苽浠衔?，合成路線見圖1。

圖1 化合物1的合成路線Fig 1 Synthesis route of compound 1

1 材料

1.1 儀器

BS210S型電子天平（德國賽多利斯公司）；WRS-1B數字熔點儀（上海精科物理光學儀器廠）；Bruker-AV-400型核磁共振（1H-NMR）儀（瑞士Bruker公司）；WZZ-3自動旋光儀（上海精科物理光學儀器廠）；API4000型質譜儀（美國AB公司）。

1.2 藥品與試劑

化合物2（上海樂濟生化科技有限公司，批號：20100412，純度：98%）；鈀碳（Pd/C，陜西瑞科催化劑有限公司，純度：5%）；（R）-1-苯乙胺（上海紫業(yè)化工有限公司，批號：20091217，純度：99%）；其余所用試劑均為市售分析純。

2 方法與結果

2.1 （±）-反式-1，2-環(huán)己烷二甲酸（化合物3）的合成

將42.5g（0.25mol）化合物2、5g 5%鈀碳、200ml無水甲醇加入反應瓶，氫氣置換3次，通氫氣保持室溫攪拌24h，反應完畢；過濾，濾液旋干，加入石油醚室溫攪拌打漿2h，抽濾，40℃真空干燥得類白色固體41.4g，收率97.4%，熔點（mp）216～217℃（文獻[5]：215～217℃）。

2.2 化合物4的合成

取（R）-1-苯乙胺29.1g（0.24mol）、無水乙醇200ml，降溫至－15℃，加入34.4g（0.2mol）化合物3，攪拌自然升溫，升至室溫析晶2h，抽濾，淋洗，濾餅用無水乙醇和甲苯重結晶，室溫析晶2h，抽濾，淋洗，干燥得固體。

將上述固體溶于1mol/L鹽酸，攪拌0.5h，用異丙醚萃取，無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋干，得類白色固體10.3g，收率35.4%，mp 180～181℃（文獻[4-7]：173～175℃），[a]D20＝－20.0°（文獻[6-8]：－20.3°）。

2.3 （1R，2R）-1，2-環(huán)己二甲醇（化合物5）的合成

取34.4g（0.20mol）化合物4、甲醇150ml，冰浴冷卻，滴加氯化亞砜52.4g（0.44mol），滴畢撤去冰浴，65℃回流反應2h，旋干，得殘余物；再加入二氯甲烷200ml，分液，有機相先用飽和碳酸氫鈉洗滌，再用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，抽濾，蒸干，得殘余物，加入四氫呋喃100ml溶解備用。

取另一反應瓶，加入硼氫化鉀32.4g（0.6mol）、無水氯化鋰25.4g（0.6mol）、四氫呋喃500ml，室溫攪拌1h，滴加上述溶液，溫度為20～30℃，滴畢，保溫反應24h；滴加稀鹽酸100ml，溫度在20℃以下，淬滅反應，調節(jié)pH約為4，二氯甲烷萃取，飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，加入乙酸乙酯2L析晶，抽濾，干燥，得類白色固體25.9g，收率90%，mp 63.0～64℃（文獻[6]：55～56℃）。

2.4 化合物1的合成

取三口燒瓶，加入43.3g（0.3mol）化合物5、二氯甲烷300ml、三乙胺30.3g，溫度為0～5℃，滴加甲磺酰氯75.6g（0.66mol），滴畢，反應2h，加水洗滌，先用飽和碳酸氫鈉洗滌，再用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋干，加入石油醚（200ml）析晶，抽濾，干燥，得類白色固體81.1g，收率90%，mp 83～86℃。

2.5 結構表征

采用核磁共振（1H-NMR）或質譜（MS）對“2.1”～“2.4”項下的合成產物進行結構表征?；衔?的表征結果顯示，1H-NMR（400MHz，DMSO-d6）δ：1.22（m，4H），1.70（m，2H），1.93（m，2H），2.35（m，2H），12.12（s，2H，—COOH）；質荷比（m/z）：143.15[M-H]－。由于相對于化合物3，其他合成的化合物的結構無太大變化，故未進行MS表征?；衔?表征結果顯示，1H-NMR（400MHz，DMSO-d6）δ：1.21（d，4H），1.70（s，2H），1.93（d，2H），2.35（d，2H），12.12（s，2H，—COOH）?；衔?表征結果顯示，1H-NMR（400MHz，DMSO-d6）δ：1.06（m，2H），1.14（m，4H），1.63（m，4H），3.26（m，2H），3.29（m，2H），4.36（m，2H，—OH，加重水消失）?；衔?表征結果顯示，1H-NMR（400MHz，DMSO-d6）δ：1.16（m，4H），1.68（m，6H），3.15（s，6H，—CH3），4.16（m，4H）。

2.6 反應條件的篩選

化合物5的合成分為兩部分，首先是酸成酯，然后是酯再還原。由于化合物1的合成過程中化合物5的合成難度較大，現對其合成條件進行優(yōu)化。

2.6.1 氯化亞砜對反應的影響。氯化亞砜可廣泛用于各種羧酸的酰氯的制備，其反應操作比較簡單，伴隨酰氯化的同時，生成的二氧化硫和氯化氫均為氣體，避免了雜質的引入?，F以化合物4/氯化亞砜的投料比、反應時間和溫度為影響因素，以化合物4的消耗情況為指標，綜合考察其對酰化反應的影響，結果見表1。

表1 酰化反應結果Tab 1 Results of acylation reaction

酰氯的合成為吸熱反應，低溫對這種帶有二羧酸的結構反應不利，故將溫度提高至回流的65℃。由表1可知，化合物4/氯化亞砜的投料比為1.0∶2.0、1.0∶2.1時，化合物4消耗不完全，即使延長了反應時間，化合物4的消耗情況也變化不大；化合物4/氯化亞砜的投料比為1.0∶2.2、1.0∶2.4時，化合物4消耗完全。綜合考察成本，最終選擇化合物4/氯化亞砜的投料比為1.0∶2.2，反應時間為2h，反應溫度為65℃。

2.6.2 硼氫化鉀和無水氯化鋰對酯還原反應的影響。硼氫化鈉和硼氫化鉀通常不能還原酯，是由于其為較溫和的還原劑，還原能力較弱。為增強其還原性，常需要加入無機鹽，常用的無機鹽有氯化鈣、氯化鋰、三氯化鋁和氯化鋅等。加入氯化物后，因生成還原能力更強的硼氫化鈣（鋰、鋁和鋅等），從而提高酯還原的收率和速率。硼氫化鉀/無水氯化鋰還原體系可以用甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙醚等作溶劑。試驗中發(fā)現，其只有在醚類溶劑中效果較好，而由于乙醚的危險性，所以選擇四氫呋喃為溶劑，以高收率得到產物?，F以四氫呋喃為溶劑，化合物4/硼氫化鉀/無水氯化鋰的投料比、反應時間和溫度為影響因素，以酯還原反應情況為指標，綜合其考察對酯還原反應的影響，結果見表2（室溫為20～30℃）。

表2 酯還原反應結果Tab 2 Results of ester reduction reaction

由表2可知，酯還原反應與溫度關系不大，綜合考察成本，最終選擇化合物4/硼氫化鉀/無水氯化鋰的投料比為1.0∶3.0∶3.0，反應時間為24h，反應溫度為室溫（20～30℃）。

3 討論

以化合物2為起始原料，經鈀碳還原、（R）-1-苯乙胺拆分、在甲醇中與氯化亞砜反應、硼氫化鉀-無水氯化鋰還原、甲磺酰氯反應，得到目標化合物。表征結果表明成功合成化合物1，總收率為27.9%，高效液相色譜法檢測純度＞99%（面積歸一化法）。

化合物3的拆分是以（R）-1-苯乙胺為拆分劑，在低溫條件下拆分，本步驟的關鍵是拆分鹽的重結晶溶劑選擇和溫度控制。

化合物1的合成中，反應為放熱反應，需要注意的是溫度的控制，以避免極性更小的雜質出現和顏色加深。

綜上所述，本研究成功合成了化合物1，反應條件溫和，操作簡便易行，各步原料價格低廉。

[1] 楊臻崢，孫大檸.抗精神病藥Lurasidone Hydrochloride[J].藥學進展，2009，33（2）：91.

[2] 封宇飛.抗精神病新藥魯拉西酮的藥理與臨床研究進展[J].中國新藥雜志，2011，20（10）：853.

[3] 曹運莉，朱珠.新型抗精神分裂癥藥物魯拉西酮[J].藥物流行病學雜志，2011，20（5）：257.

[4] 嚴寒，劉津愛，王明新，等.一種制備魯拉西酮的方法：中國，102827157A[P].2012-12-19.

[5] Goodridge RJ，Hambley TW，Ridley DD.Preparations and crystal structures of the 2-oxides of some octahydro-3，2，1-benzoxathiazines and octahydro-2h-3，1，2-benzoxazaphosphorines[J].Aust J Chem，1986，39（4）：591.

[6] William JB，Harold RG.Cyclic dienesⅠ 1，2-dimethylenecyclohexane[J].J Am Chem Soc，1953，75（19）：4780.

[7] Berkessel A，Glaubitz K，Lex J.Enantiomerically pureβamino acids：a convenient access to both enantiomers of trans-2-aminocyclohexanecarboxylic acid[J].Eur J Org Chem，2002（17）：2948.

[8] 婁玲珠，張海軍，鄭淑亞.1R，2R-1，2-環(huán)己二甲酸合成工藝改進[J].大科技，2012（9）：349.

[9] Longeau A，Durand S，Spiegel A，et al.Synthesis of new C2-symmetrical diphosphines using chiral zinc organometallics[J].Tetrahedron：Asymmetry，1997，8（7）：987.

[10] Muto M，Ikutaro S，Tanno N，et al.Imide derivatives，and their production and use：US，5532372[P].1996-07-02.