鄭 青，黃嬌珍，李國棟，鐘祥旭，符先先，王永卿

隨著社會經(jīng)濟(jì)的飛速發(fā)展和人民生活水平的提高，肥胖癥的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，世界范圍內(nèi)有11億人超重和肥胖，在一部分工業(yè)化國家，接近三分之二的人群超重或肥胖［1］。美國成人肥胖發(fā)生率為30%以上，女性則高達(dá)52.1%，并且增長速度較快［2］。在我國肥胖的發(fā)生率雖不足5%，但在一些城市中肥胖的發(fā)生率卻高達(dá)20%［3］。單純性肥胖是指沒有發(fā)生明顯的內(nèi)分泌和代謝疾病的肥胖，Hotamisligil［4］首次提出，肥胖是由不同炎性因子誘導(dǎo)產(chǎn)生的一種全身性的慢性炎癥性疾病，與糖尿病、高血壓、冠心病、高血脂等密切相關(guān)。纖維蛋白原 (fibrinogen，F(xiàn)IB)既是一種凝血因子，也是一種炎性標(biāo)志物，是肝臟對循環(huán)白介素6(IL－6)產(chǎn)生應(yīng)答而合成的急性期蛋白。胡怡等［5］研究發(fā)現(xiàn)，體質(zhì)指數(shù) (body mass index，BMI)超標(biāo)能夠引起凝血方面的異常，并與肥胖程度呈正相關(guān)。但FIB與胰島素抵抗 (insulin resistance，IR)之間的關(guān)系，國內(nèi)尚罕見報道。本研究通過檢測FIB、血脂等生化指標(biāo)，探討單純性肥胖成人FIB、血脂水平與IR的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 所有受試者均來自?？谑腥嗣襻t(yī)院2012年9月—2013年3月體檢人群。根據(jù)2002年世界衛(wèi)生組織亞太地區(qū)肥胖診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］，選擇單純性肥胖成人78例，按BMI分為Ⅰ度肥胖組34例，BMI(25.0～29.9)kg/m2，男15例，女19例，平均年齡 (37±9)歲;Ⅱ度肥胖組 30例，BMI(30.0～34.9)kg/m2，男14例，女16例，平均年齡 (37±7)歲;Ⅲ度肥胖組14例，BMI(35.0～40.0)kg/m2，男6例，女8例，平均年齡 (38±10)歲。單純性超重組35例，BMI(23.0～24.9)kg/m2，男19例，女 16例，平均年齡(38±8)歲;健康對照組67例，BMI(18.5～22.9)kg/m2，男30例，女37例，平均年齡 (37±8)歲。所有入選者均接受75 g口服葡萄糖耐量試驗 (OGTT)，證實為正常糖耐量，同時，肝、腎功能正常，無心血管疾病，亦無其他引起肥胖的疾病，排除妊娠、哺乳期或長期口服避孕藥者。各組在年齡、性別方面均衡，具有可比性。

1.2 研究方法

1.2.1 體格指標(biāo)檢測 測量受試者身高、體質(zhì)量、腰圍 (肋骨下緣至髂前上嵴之間連線的中點經(jīng)線)、臀圍 (股骨粗隆水平經(jīng)線)，并計算 BMI和腰臀比 (waist－h(huán)ip－ratio，WHR)，BMI(kg/m2)=體質(zhì)量/(身高)2，WHR=腰圍/臀圍。

1.2.2 標(biāo)本采集 所有受試者均禁食8～12 h后于次晨空腹靜脈采血8 ml，2支干燥試管各注入3 ml血液，用于檢測生化指標(biāo)及空腹胰島素 (FIN)，1支1∶9枸櫞酸鈉抗凝全血2 ml，用于測定FIB，3 000 r/min(離心半徑為14.2 cm)離心10 min分離上清，2 h內(nèi)檢測所有指標(biāo)。

1.2.3 相關(guān)指標(biāo)檢測 血清總膽固醇 (TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇 (HDL－C)、低密度脂蛋白膽固醇 (LDL－C)等生化指標(biāo)均采用酶法，空腹血糖 (FBG)采用葡萄糖氧化酶電極法，上述項目測定均采用美國貝克曼Dxc800型全自動生化分析儀及其配套試劑。血清FIN測定:電化學(xué)發(fā)光法，羅氏Cobas e601全自動電化學(xué)發(fā)光儀及其配套試劑。FIB測定:Sysmex CA－7000全自動血凝儀及其配套試劑。

1.3 IR評估 基礎(chǔ)狀態(tài)法:FBG與FIN比值作為胰島素敏感指數(shù)，自我平衡模型分析法 (homeostasis model assessment，HOMA)。HOMA－IR=(FIN×FBG)/22.5。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計量資料以 (±s)表示，組間均值比較采用方差分析并做估算邊際均值圖，各指標(biāo)之間的相互關(guān)系采用直線相關(guān)分析和多元逐步回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 單純性肥胖、超重與健康對照組的臨床和實驗室資料 5組 在 BMI、WHR、FBG、FIN、HOMA － IR、TC、TG、HDL－C、LDL－C、FIB上差異均有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.01，見表1)。FBG、FIN、HOMA－IR、TC、TG、LDL－C、FIB水平隨著BMI的升高呈逐漸上升的趨勢，而HDL－C則逐漸降低(見圖1)。

2.2 各指標(biāo)的相關(guān)性 經(jīng)Pearson相關(guān)性分析，F(xiàn)IB與BMI、WHR、FIN、FBG、HOMA－IR、TG、TC、LDL－C呈正相關(guān)(P＜0.01)，與HDL－C呈負(fù)相關(guān) (P＜0.01);HOMA－IR與FIB、BMI、WHR、FIN、FBG、TG、TC、LDL－C呈正相關(guān)(P＜0.01)，與HDL－C呈負(fù)相關(guān) (P＜0.01，見表2)。

表1 各組間臨床及實驗室資料比較 (±s)Table 1 Comparison of clinical and laboratory data in each group

表1 各組間臨床及實驗室資料比較 (±s)Table 1 Comparison of clinical and laboratory data in each group

注:與健康對照組比較▲P＜0.01;與Ⅰ度肥胖組比較△P＜0.01，*P＜0.05;BMI=體質(zhì)指數(shù)，WHR=腰臀比，F(xiàn)BG=空腹血糖，F(xiàn)IN=空腹胰島素，HOMA－IR=胰島素抵抗指數(shù)，TC=總膽固醇，TG=三酰甘油，HDL－C=高密度脂蛋白膽固醇，LDL－C=低密度脂蛋白膽固醇，F(xiàn)IB=纖維蛋白原

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表2 受試者各指標(biāo)相關(guān)性分析 (r值)Table 2 The correlation matrix of study variables

圖1 各指標(biāo)均值水平趨勢Figure 1 Trends of the average level of each index

2.3 FIB和HOMA－IR的多元逐步回歸分析 分別以FIB和HOMA－IR為因變量，以 BMI、HOMA－IR、FIN、FBG、血脂水平及FIB、BMI、FIN、FBG、血脂水平為自變量進(jìn)行多元逐步回歸分析，提示BMI、TG是影響FIB水平的獨立危險因素，F(xiàn)IB、BMI、FIN、FBG、LDL－C是HOMA－IR的獨立危險因素。見表3。

表3 FIB和HOMA－IR的多元逐步回歸分析Table 3 Multiple stepwise regressions on FIB and HOMA－IR

3 討論

本研究顯示，正常糖耐量單純性肥胖成人，除脂代謝異常外 (TG、TC、LDL－C明顯升高，HDL－C明顯下降)，調(diào)節(jié)糖脂代謝的胰島素水平亦出現(xiàn)明顯異常，HOMA－IR與BMI呈正相關(guān)，多元逐步回歸分析結(jié)果亦顯示，BMI及LDL－C是HOMA－IR的獨立危險因素，提示肥胖、血脂紊亂參與IR的發(fā)生發(fā)展，單純性肥胖成人存在IR，與文獻(xiàn)報道相符［7］。肥胖引起的IR以抑制肝臟葡萄糖輸出和促進(jìn)脂肪組織和肌肉葡萄糖攝取的胰島素功能受損為特點［8］，主要機制是:(1)慢性炎癥機制介導(dǎo)IR。脂肪蓄積，尤其是內(nèi)臟TG儲存增加時，可引起釋入血循環(huán)的游離脂肪酸 (FFA)增多和到達(dá)脂肪細(xì)胞的氧量減少，二者共同作用誘導(dǎo)了脂肪細(xì)胞中缺氧誘導(dǎo)因子(HIF－1)及下游目的基因的激活和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，由此導(dǎo)致了脂肪細(xì)胞死亡和特異性的炎性反應(yīng)，IL－6、腫瘤壞死因子ɑ(TNF－ɑ)、C反應(yīng)蛋白 (CRP)、FIB等炎性因子分泌增多，抑制胰島素受體 (IRS)正常的酪氨酸磷酸化，減弱了胰島素的作用，引起肝臟、骨骼肌及脂肪組織的IR［9］。(2)氧化應(yīng)激因素?；钚匝踝杂苫?(ROS)過多，可以導(dǎo)致絲/蘇氨酸激酶的活化，進(jìn)而通過一系列下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，使機體對胰島素敏感性下降。此外，氧化應(yīng)激還通過抑制P13K p85亞基向質(zhì)膜轉(zhuǎn)運的激活，致葡萄糖轉(zhuǎn)運體4(GLUT－4)表達(dá)下調(diào)、轉(zhuǎn)運受阻，引發(fā)IR。(3)胰島素信號傳導(dǎo)障礙。糖原合成酶激酶－3(GSK－3)、磷脂酰肌醇－3激酶 (PI3K)、磷酸酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)途徑異常，均可使胰島素刺激的組織細(xì)胞對葡萄糖的攝取發(fā)生障礙、糖原合成降低，進(jìn)而導(dǎo)致IR。(4)肥胖使脂肪細(xì)胞數(shù)量增多，體積增大，導(dǎo)致其分泌激素的表達(dá)增強或減弱，從不同層次影響胰島素的效應(yīng)，導(dǎo)致IR。

FIB是由肝細(xì)胞合成和分泌的重要凝血因子，也是一種急性時相蛋白，是慢性炎癥的標(biāo)志物之一。胡怡等［5］研究發(fā)現(xiàn)，BMI超標(biāo)能夠引起凝血方面的異常，并與肥胖程度呈正相關(guān)。本研究亦證實:FIB隨肥胖程度的增加而增長，與BMI呈正相關(guān)，BMI、TG是影響FIB的獨立危險因素。Verschuur等［10］的動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，TG、TC水平較高的一組大鼠，其FIB半衰期較長，認(rèn)為高血脂水平能引起血漿纖溶酶原激活物抑制劑(PAI－1)升高，從而降低纖溶酶原合成，影響FIB的清除，是FIB水平升高的關(guān)鍵。本研究亦發(fā)現(xiàn):FIB與HOMA－IR呈正相關(guān)，并且是影響HOMA－IR的獨立危險因素之一，提示FIB參與了IR的發(fā)生發(fā)展。FIB介導(dǎo)IR可能的機制是:(1)作為炎性因子，通過作用于胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)干擾IRS的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制IRS正常的酪氨酸磷酸化，減弱胰島素的作用［8］;另 外 能 降 低 GLUT － 4 mRNA 表 達(dá)水 平［11］，導(dǎo) 致GLUT－4向細(xì)胞表面轉(zhuǎn)運不足，從而使肌肉組織對胰島素的刺激減弱，由此降低機體對葡萄糖的攝取能力而導(dǎo)致IR。(2)使內(nèi)皮功能異常而導(dǎo)致IR，內(nèi)皮功能紊亂致PAI－1增多，促使LDL－C氧化和巨噬細(xì)胞攝取氧化低密度脂蛋白，而陳曉春等［12］研究認(rèn)為，F(xiàn)IB可誘導(dǎo)PAI－1 mRNA及抗原呈劑量和時間依賴性增長，PAI－1基因表達(dá)增加，可激活NF－κB，進(jìn)一步增加炎性基因的表達(dá)，與IR密切相關(guān)。朱旅云等［13］的研究亦證實:內(nèi)皮功能障礙在IR的發(fā)生過程中具有重要意義。(3)FIB是肝臟對循環(huán)IL－6產(chǎn)生應(yīng)答而合成的急性期蛋白。IL－6可使細(xì)胞因子信號抑制劑－3(SOCS－3)異位表達(dá)增加，誘導(dǎo)IRS的絲氨酸磷酸化，抑制IRS－1酪氨酸磷酸化及PI3K間接抑制胰島素依賴的葡萄糖轉(zhuǎn)運，抑制GLUT－4和PPAR－Y基因轉(zhuǎn)錄，使葡萄糖攝取減少，還能促進(jìn)脂肪細(xì)胞降解，使FFA釋放增加，間接誘導(dǎo)β細(xì)胞凋亡，使胰島素分泌功能發(fā)生障礙［14］。

綜上所述，單純性肥胖成人較超重及體質(zhì)量正常者存在更為嚴(yán)重的IR及高水平的FIB，F(xiàn)IB的過量表達(dá)參與并加重單純性肥胖成人IR、血脂紊亂的發(fā)生和發(fā)展。

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