凌華晃，李 濤，吳祥成，蔡茂德，蘇炳光

近年來，肺癌的發(fā)病率和病死率都呈逐年上升趨勢，已成為全世界范圍內(nèi)發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤，其中非小細胞肺癌占80%～85%。然而大部分患者就診時已處于Ⅲ～Ⅳ期，其中年齡＞70歲的肺癌患者幾乎超過30%。對于這部分晚期非小細胞肺癌的綜合治療，化療仍是最重要的手段之一，但化療效果仍未令人滿意。特別是老年患者這一特殊群體，常合并臟器功能減退，因而對化療耐受性較差，也限制了化療藥物的應(yīng)用。本研究比較了老年晚期肺腺癌患者采用培美曲塞二鈉聯(lián)合奈達鉑與吉西他濱聯(lián)合奈達鉑的治療效果及安全性，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 入組標準 (1)年齡≥65歲;(2)國際抗癌聯(lián)盟 (UICC)1997年TNM分期標準:Ⅲ～Ⅳ期;(3)有胸部CT或X線檢查測量腫瘤大小作為客觀觀察指標;(4)血常規(guī)、肝腎功能正常，心電圖正常;(5)KPS評分≥60分，預(yù)計生存期超過3個月;(6)入組前均未進行過放、化療等綜合治療;(7)患者及家屬簽署知情同意書。排除標準:(1)患者因各種原因要求退出;(2)失訪。

1.2 臨床資料 選取高州市人民醫(yī)院化療科2009年1月—2012年6月收治的老年晚期肺腺癌患者47例為研究對象，均經(jīng)病理確診為肺腺癌，其中男32例，女15例;年齡65～80歲，中位年齡71歲;Ⅲa期10例，Ⅲb期28例，Ⅳ期9例。采用隨機數(shù)字表法將患者隨機分成對照組和觀察組。對照組20例，男13例、女7例，年齡66～78歲、中位年齡70歲，Ⅲa期4例、Ⅲb期13例、Ⅳ期3例;觀察組27例，男17例、女10例，年齡65～80歲、中位年齡72歲，Ⅲa期6例、Ⅲb期15例、Ⅳ期6例。兩組患者性別、年齡、TNM分期具有均衡性，均簽署知情同意書。

1.3 治療方案及給藥方法 對照組患者采用吉西他濱 (GEM，哈爾濱譽衡藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，商品名譽捷)聯(lián)合奈達鉑 (NDP，齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，商品名魯貝)，方案為:吉西他濱1 000 mg/m2，靜脈滴注第1天，奈達鉑80 mg/m2，靜脈滴注第1天，21 d為1個化療周期。觀察組患者采用培美曲塞二鈉 (PEM，齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，商品名賽珍)聯(lián)合奈達鉑，方案為:培美曲塞二鈉500 mg/m2，靜脈滴注第1天，奈達鉑80 mg/m2，靜脈滴注第1天，首次應(yīng)用培美曲塞二鈉前1周開始應(yīng)用維生素B121 000 μg肌肉注射1次，同時開始口服葉酸400 μg/d，于培美曲塞二鈉應(yīng)用后21 d結(jié)束，應(yīng)用培美曲塞二鈉前24 h開始口服地塞米松4 mg，2次/d，連服3 d，21 d為1個化療周期。預(yù)處理:兩組患者化療前常規(guī)給予5－羥色胺3(5－HT3)受體拮抗劑防治嘔吐，并均給予最佳支持治療，每例患者至少完成2個周期化療，化療前及每周期化療結(jié)束后定期檢測血常規(guī)、肝腎功能。

1.4 療效評價及評價方法 療效評價采用UICC(1988年)實體瘤療效評價標準評價治療效果，分為完全緩解 (CR)、部分緩解 (PR)、穩(wěn)定 (SD)和進展(PD)，以CR和PR計算有效率?；煻靖弊饔冒词澜缧l(wèi)生組織 (WHO，1999年)評價標準進行評估。評價方法:每位患者在治療周期前1 d查胸部X線片或胸部CT測量腫瘤大小，進行療效評價。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件包進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 隨訪截至2012年11月，47例患者共接受108個周期治療，并能進行客觀療效評價，觀察組27例中18例患者接受2個周期，9例接受3個周期，有效率為40.7%(11/27);對照組中20例患者，14例患者接受2個周期，6例患者接受3個周期，有效率為35.0%(7/20)，兩組有效率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.0720，P=0.7885，見表 1)。

表1 對照組與觀察組臨床療效比較 (例)Table1 Comparison of clinical efficacy between the control group and the treatment group

2.2 毒副作用 兩組患者化療毒副作用主要表現(xiàn)為:骨髓抑制、惡心嘔吐、食欲下降、脫發(fā)及肝腎功能損害。觀察組Ⅲ度以上白細胞減少發(fā)生率較對照組降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (χ2=4.3649，P=0.0330)，但白細胞減少的總發(fā)生率及其他各項毒副作用的總發(fā)生率兩組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0.05，見表2)。

表2 對照組與觀察組毒副作用比較 (例)Table2 Comparison of toxicities between the control group and the treatment group

3 討論

在我國肺癌的發(fā)病率和病死率從20世紀70年代明顯增加，到目前成為我國升幅最大的惡性腫瘤［1］。早期非小細胞肺癌采用以手術(shù)為主的綜合治療，晚期非小細胞肺癌以化療為主，一線方案為吉西他濱聯(lián)合順鉑。但是老年人因為身體功能衰退，對化療耐受性差，多采用腎毒性較低的第三代鉑類聯(lián)合吉西他濱治療，而兩藥聯(lián)合出現(xiàn)的骨髓毒性對老年患者身體是一個難題。

培美曲塞是一個全合成的多靶點抗葉酸化療藥物，它主要通過干擾細胞復(fù)制過程中葉酸代謝途徑而發(fā)揮抗腫瘤作用。它可以抑制DNA復(fù)制和細胞分裂所需要的多個關(guān)鍵酶，使得嘌呤和胸腺嘧啶核苷生物合成減少，從而影響腫瘤細胞DNA和RNA 合成，抑制細胞增殖［2－6］。

多西紫杉醇是非小細胞肺癌二線治療的標準方案，Hanna等［7］直接對培美曲塞與多西紫杉醇二線治療非小細胞肺癌進行了大規(guī)模的Ⅲ期對照研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)培美曲塞與多西紫杉醇兩組治療的總有效率及中位生存相似，但是毒副作用要輕，培美曲塞組Ⅲ～Ⅳ級中性粒細胞減少僅5.3%，多西紫杉醇組中卻高達40.2%，培美曲塞組中性粒細胞減少性發(fā)熱、腹瀉等較多西紫杉醇組減少，因毒副作用而住院明顯減少?；谶@項及類似研究，美國食品藥品管理局 (FDA)在2004－08－19批準培美曲塞應(yīng)用于復(fù)治晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌治療。隨后國內(nèi)外有很多實驗將培美曲塞單藥或聯(lián)合鉑類、非鉑類用于非小細胞肺癌的一線治療，均獲得良好的療效和安全性［8］。2008年美國 FDA批準增加培美曲塞與順鉑聯(lián)用作為局部惡化和轉(zhuǎn)移的非鱗狀組織學(xué)特征的非小細胞肺癌的一線治療方案。

奈達鉑是第二代鉑類抗癌藥，其抗癌機制與順鉑相似，主要與核苷反應(yīng)生成核苷－鉑結(jié)合物，與DNA堿基結(jié)合，阻礙DNA復(fù)制而發(fā)揮抗腫瘤作用，徐瑞華等［9］進行國產(chǎn)奈達鉑的Ⅱ期臨床研究顯示奈達鉑對晚期非小細胞肺癌有確切療效。奈達鉑胃腸道反應(yīng)及腎毒性低，無需水化，抗瘤譜廣，與順鉑無交叉耐藥，較適用于耐受性差或復(fù)發(fā)性病例。國內(nèi)學(xué)者胡廣原等［10］研究表明，PEM/CBP的聯(lián)合方案對老年晚期非小細胞肺癌的總有效率與GEM/CBP方案基本相似，但是老年肺癌患者對PEM/CBP方案更易耐受，其毒副作用發(fā)生率也較GEM/CBP方案輕。本研究老年肺腺癌患者應(yīng)用培美曲塞二鈉聯(lián)合奈達鉑與吉西他濱聯(lián)合奈達鉑臨床療效相似，毒副作用輕，Ⅲ度以上白細胞減少發(fā)生率低，與陸筱靈等［11］的研究相似。

綜上所述，培美曲塞二鈉聯(lián)合奈達鉑治療老年晚期肺腺癌安全有效，值得應(yīng)用。但考慮到本研究中病例相對較少，需擴大病例數(shù)進一步研究。

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3 李樹婷，馬飛，孫燕.抗腫瘤代謝新藥:培美曲塞［J］.癌癥進展雜志，2005，3(5):471－476.

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7 Hanna N，Shepherd FA，F(xiàn)ossella FV，et al.Randomized phaseⅢtrial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non－smallcell lung cancer previously treated with chemotherapy［J］.J Clin Oncol，2004，22(9):1589－1597.

8 Zinner RG，F(xiàn)ossella FV，Gladish GW，et al.PhaseⅡstudy of pemetrexed in combination with carboplatin in first－line treatment of advance non－small－ cell lung cancer［J］.Cancer，2005，104(11):2449 －2456.

9 徐瑞華，管忠震，姜文奇，等.奈達鉑治療非小細胞肺癌的Ⅱ期臨床研究報告［J］.癌癥，2002，21(12):1354－1358.

10 胡廣原，邱紅，熊慧華，等.培美曲塞二鈉二線治療晚期非小細胞肺癌近期療效觀察［J］.中國腫瘤臨床與康復(fù)，2009，5(16):406－408.

11 陸筱靈，盧瑋冬，許震，等.培美曲塞聯(lián)合奈達鉑方案二線治療晚期非小細胞肺癌的療效觀察［J］.癌癥進展，2012，10(4):415－418.