孫洪坤，王嬌婷，張晨峰，王 丹，喬 文

1.濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院血液內(nèi)科，山東 濱州 256603;2.保定市第一中心醫(yī)院;3.西安交通大學(xué)校醫(yī)院;4.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院

慢性肝病包括慢性肝炎、肝硬化、慢性重型肝炎，主要原因是肝炎病毒感染。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全世界約1/3的人感染肝炎，僅乙型肝炎我國大約有1.2億感染者，如控制不佳，進(jìn)而可能發(fā)展為肝硬化、肝癌，加重患者痛苦及醫(yī)療費(fèi)用。據(jù)報(bào)道，我國肝硬化占內(nèi)科總住院人數(shù)的4.3% ～14.2%，肝硬化一旦進(jìn)展到失代償期，其5年死亡率為50% ～65%。肝癌死亡率在消化系統(tǒng)腫瘤中占第3位，我國每年約11萬人死于肝癌，占全球肝癌死亡率的45%。慢性肝炎和肝硬化還有可能轉(zhuǎn)變?yōu)橹匦透窝?，其死亡率更是達(dá)到70%以上。目前，大多數(shù)研究集中于新開展的一個(gè)或幾個(gè)項(xiàng)目，缺乏對臨床常用指標(biāo)的多個(gè)項(xiàng)目簡單組合來探討診斷、治療等實(shí)用性的研究，故本實(shí)驗(yàn)旨在通過對常用血清學(xué)指標(biāo)進(jìn)行回顧性分析，從中選取一些指標(biāo)進(jìn)行簡單組合，借以說明病情程度。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011年1月－2011年7月于西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科、感染科住院經(jīng)臨床、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查確診的慢性肝病患者共304例，男205例，女99例，年齡20～85歲，平均(47.58±13.41)歲，排除患有嚴(yán)重心臟、腦、腎臟等原發(fā)性臟器的器質(zhì)性病變及血液病、骨腫瘤、嚴(yán)重營養(yǎng)不良、重復(fù)入院的病例。

1.2 方法 收集入院后第一次臨床檢查血清學(xué)指標(biāo)，包括血常規(guī)(WBC、RBC、PLT和 Hb)、肝功能檢查(ALT、AST、ALP、GGT、TBIL、CHOL、ALB 及 A/G)、腎功能檢查(BUN、Cr和 Cys-C)、電解質(zhì)(Na、K 和 Cl)、凝血功能(PT和APTT)及AFP進(jìn)行回顧性分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 16.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。先進(jìn)行相關(guān)指標(biāo)均數(shù)的比較，再進(jìn)行異常率(異常者為高于或低于化驗(yàn)單所規(guī)定正常值范圍內(nèi)者)的比較;將均數(shù)和異常率均有差異的指標(biāo)進(jìn)行逐步判別分析，從中選取指標(biāo)建立判別方程，再進(jìn)行數(shù)據(jù)回代檢驗(yàn)判別效果。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料特點(diǎn) 將符合條件的病例分組:① 慢性肝炎組(92例)、肝硬化組(188例)、慢性重型肝炎組(24例);② 慢性輕中度肝炎組(共74例，輕度肝炎者僅4例，單獨(dú)分組誤差大)、慢性重度肝炎組(18例)。各組疾病間年齡、性別的組成差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)，具有可比性。

2.2 判別結(jié)果

2.2.1 慢性肝炎、肝硬化和慢性重型肝炎比較:三組相比，PLT、ALT、AST、ALP、GGT、TBIL、ALB、A/G、PT、APTT及AFP均數(shù)及異常率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，而Na、Cys-C僅異常率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，均數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。逐步判別分析顯示 PLT、ALP、TBIL、ALB和 A/G為最優(yōu)組合(PT、APTT及AFP因缺失例數(shù)分別為50例、50例和60例，未進(jìn)行判別分析)，得到如下判別方程(肝硬化患者中，1例缺失ALP及A/G，慢性肝炎患者中，1例缺失ALB及A/G，此2例未進(jìn)行回代判別):

慢性肝炎:Y=0.032x1+0.018X2－ 0.003X3+4.397X4+0.895X5－25.317;

肝硬化:Y=0.019X1+0.020X2－ 0.002X3+2.775X4+0.792X5－17.729;

重型肝炎:Y=0.022X1+0.005X2+0.030X3+4.725X4+0.652X5－21.866;

X1代表 PLT，X2代表 ALB，X3代表 TBIL，X4代表A/G，X5代表 ALB。

通過對方程進(jìn)行回代判斷，得出對慢性肝炎、肝硬化、重型肝炎的正確判別率分別為68.1%、85.0%和70.8%，總體正確率為78.8%(見表1)。

2.2.2 慢性輕中度肝炎和慢性重度肝炎比較:兩組相比，AST、ALT、GGT、ALP、CHOL、TBIL、ALB、A/G、PT和AFP的均數(shù)及異常率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);Na僅均數(shù)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，異常率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);Cys-C均數(shù)及異常率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。進(jìn)行逐步判別分析，結(jié)果顯示 AST、GGT、ALP、TBIL 和 A/G 進(jìn)入方程(PT及AFP因分別缺失24例和31例，未進(jìn)行判別分析)，得到判別函數(shù)(輕中度肝炎組有1例患者缺失A/G，未進(jìn)行回代判別):

輕中度肝炎:Y= －0.017X1－8.308 ×10－4X2+0.119X3－0.008X4+19.16X5－18.193;

重度肝炎組:Y=1.156 × 10－4X1+0.024X2+0.086X3+0.056X4+13.828X5－20.186;

X1代表 AST，X2代表 GGT，X3代表 ALP，X4代表TBIL，X5代表 A/G。

對方程進(jìn)行回代分析示對慢性輕中度肝炎和慢性重度肝炎的正確判別率分別為98.6%和83.3%，總體正確率為95.6%(見表2)。

表1 判別方程對慢性肝病病情程度回代判斷的結(jié)果［例數(shù)(%)］Tab 1 The result of discriminant equation to judge the severity of chronic liver disease through back substitution［n(%)］

表2 判別方程對慢性肝炎病情程度回代判斷的結(jié)果［例數(shù)(%)］Tab 2 The result of discriminant equation to judge the severity of chronic hepatitis through back substitution［n(%)］

3 討論

在我國，肝炎主要原因是病毒感染，以乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒多見，病毒本身就會(huì)影響到骨髓造血系統(tǒng)，使血細(xì)胞發(fā)生變化。病變發(fā)展到一定程度，影響到食物的攝入、消化、吸收，使造血物質(zhì)缺乏，EPO、TPO等促進(jìn)造血的因子合成減少，上消化道出血、脾功能亢進(jìn)使血細(xì)胞在網(wǎng)狀系統(tǒng)破壞過多，其他免疫因素破壞血細(xì)胞等使三系細(xì)胞減少。慢性肝病患者中有高達(dá)76%的患者血小板減少［1］。本研究顯示，只有肝硬化組患者血小板低于正常水平，對收集的病例進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，肝炎組92例患者，輕中度為74例，重度僅18例，肝硬化組188例病例中，Child-Pugh分級(jí)A級(jí)有135例?；颊卟∏樘幱贏級(jí)者，由于病情程度較輕，主觀上可有乏力、食欲不振、腹脹，實(shí)驗(yàn)室檢查一般僅表現(xiàn)為輕度異常。

慢性肝病時(shí)，導(dǎo)致肝細(xì)胞損害，細(xì)胞膜、線粒體的通透性增高，血中ALT、AST升高;肝細(xì)胞膜的通透性增高、腫脹肝細(xì)胞壓迫膽管及合成亢進(jìn)導(dǎo)致ALP和GGT升高;受損肝細(xì)胞處理游離膽紅素的能力下降，未受損肝細(xì)胞代償性處理游離膽紅素亢進(jìn)及腫大肝細(xì)胞壓迫膽管等使血中游離膽紅素和結(jié)合膽紅素均升高;肝細(xì)胞合成能力下降、免疫系統(tǒng)合成免疫球蛋白增多導(dǎo)致ALB和CHOL水平下降而A/G升高。本研究顯示，兩種轉(zhuǎn)氨酶隨病情的變化而變化，在不同程度疾病間的均數(shù)及異常率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，以慢性重型肝炎組變化最明顯，而肝硬化組數(shù)值最低，與相關(guān)研究一致［2］。對進(jìn)入判別方程的指標(biāo)分析發(fā)現(xiàn)，除了PLT外，其余指標(biāo)均為肝功能指標(biāo)，說明肝功能在慢性肝病過程中損傷最為明顯。

腎功能中，尿素氮和肌酐以肝硬化患者最高，與肝硬化者腸道蠕動(dòng)慢、上消化道出血、低鉀性堿中毒、腎臟有效循環(huán)血容量不足等導(dǎo)致生成增多、排除障礙所致，胱抑素C隨病情加重而呈現(xiàn)出漸高的異常率，說明肝硬化患者腎功能損害的程度最為嚴(yán)重，而慢性重型肝炎者腎功能受損的比例最高。本研究還提示，隨著肝病的加重，胱抑素C的均數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與相關(guān)研究［3］不一致。

機(jī)體多器官、系統(tǒng)是互相聯(lián)系、互相影響的，肝病時(shí)因腹水、腎前性少尿、攝入等原因，使電解質(zhì)水平受到影響。有研究顯示，對于肝硬化患者而言，低鈉血癥的存在是發(fā)生肝性腦病的危險(xiǎn)因素［4］。對于終末期肝病需要肝移植的患者，將血鈉水平與MELD(終末期肝病模型)評分標(biāo)準(zhǔn)相結(jié)合，能更準(zhǔn)確地判斷患者的生存率［5］。我們的研究中，血鈉水平只在輕中度肝炎組和重度肝炎組之間有差異，呈下降趨勢，在其他組間無明顯差異，血鉀、血氯水平無差異，而鈉的異常率由慢性肝炎到肝硬化再到慢性重型肝炎呈逐漸遞增的趨勢，說明隨著病情的加重，發(fā)生低鈉血癥的患者逐漸增多，只是變化水平尚不明顯，需要補(bǔ)充電解質(zhì)防止低鈉血癥的發(fā)生。其余指標(biāo)變化不明顯，考慮與病情較輕患者占多數(shù)有關(guān)。

由于大部分凝血因子是在肝臟合成的，當(dāng)肝細(xì)胞受損后，影響到其合成，因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ和Ⅺ等的合成障礙，導(dǎo)致PT、APTT的延長。結(jié)果顯示，隨著病情的加重，幾乎所有PT和APTT的均數(shù)及異常率都逐漸增高，與相關(guān)研究［6-7］一致。但在慢性輕中度肝炎和慢性重度肝炎組中，APTT的異常率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，需要加大樣本量進(jìn)一步研究。

AFP主要由幼稚肝臟細(xì)胞產(chǎn)生，正常成人體內(nèi)含量很低，0～7.02 ng/ml。慢性肝病時(shí)，肝細(xì)胞受到損害、壞死，生成新的肝細(xì)胞，擁有了重新合成AFP的功能，合成、分泌大量AFP，使血漿濃度升高，其釋放模式也會(huì)發(fā)生改變［8］。經(jīng)過統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)不同疾病間AFP的均數(shù)及異常率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明肝細(xì)胞破壞與重生的程度及比例均不同，隨疾病進(jìn)展呈現(xiàn)更高的異常率和變化水平。

通過對慢性肝炎、肝硬化和慢性重型肝炎的判別方程進(jìn)行回代分析，發(fā)現(xiàn)慢性肝炎、肝硬化及重型肝炎的正確判別率分別為68.1%、85.0%、70.8%，總體正確率為78.8%。對判別情況進(jìn)行回顧，發(fā)現(xiàn)28例慢性肝炎患者被誤判為肝硬化，而22例肝硬化患者被誤判為慢性肝炎，考慮與肝炎組中的中重度肝炎患者多而肝硬化組中Child A級(jí)患者多有關(guān);6例重型肝炎患者被誤判為肝硬化，與重型肝炎患者剛?cè)朐簳r(shí)病情較輕，相應(yīng)指標(biāo)變化尚不明顯有關(guān)?？傮w判別率不理想，需結(jié)合臨床表現(xiàn)、其他指標(biāo)進(jìn)一步進(jìn)行病情的判斷。

對慢性輕中度肝炎組和慢性重度肝炎組進(jìn)行逐步判別分析，得到判別方程，通過回代判斷，發(fā)現(xiàn)對慢性輕中度肝炎、慢性重度肝炎的正確判別率分別為98.6%、83.3%，總體正確判別率達(dá)到95.6%，總體判別效果好。仍存在誤判的情況，3例重度肝炎誤判為輕中度，1例輕中度肝炎誤判為重度，考慮與輕度肝炎患者數(shù)量少、中度肝炎患者血清指標(biāo)較重而癥狀輕有關(guān)。

［1］Afdhal N，Mchutchison J，Brown R，et al.Thrombocytopenia associated with chronic liver disease ［J］.J Hepatol，2008，48(6):1000-1007.

［2］Summerskill WH，Barnardo DE，Baldus WP.Disorders of water and electrolyte metabolism in liver disease［J］.Am J Clin Nutr，1970，23(4):499-507.

［3］Lin WW，Xu XP，Yu JP.Variety and clinical significance of serum Cystatin C in liver disease［J］.J Mod Lab Med，2007，22(6):81-82.林煒煒，徐曉萍，于嘉屏.血清胱氨酸蛋白酶抑制劑濃度在肝臟疾病中的變化和意義［J］.現(xiàn)代檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2007，22(6):81-82.

［4］Guevara M，Baccaro ME，Torre A，et al.Hyponatremia is a risk factor of hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis:a prospective study with time-dependent analysis［J］.Am J Gastroenterol，2009，104(6):1382-1389.

［5］Kim WR，Biggins SW，Kremers WK，et al.Hyponatremia and mortality among patients on the liver-transplant waiting list［J］.N Engl J Med，2008，359(10):1018-1026.

［6］Liu HL.The results and analysis of coagulation test of liver disease［J］.Chinese Journal of Integrated Traditonal and Western Medicine on Liver Disease，2006，16(1):43-44.劉惠蘭.肝病患者凝血4項(xiàng)指標(biāo)的檢測結(jié)果與分析［J］.中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2006，16(1):43-44.

［7］Li P，Liu HJ.The analysis of coagulation test result with different liver disease［J］.Shanghai Journal of Medical Laboratory Sciences，2001，16(4):224.李沛，劉宏景.肝病患者不同病型凝血指標(biāo)的檢測結(jié)果分析［J］.上海醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)雜志，2001，16(4):224.

［8］Fujiyama S，Tanaka M，Maeda S，et al.Tumor markers in early diagnosis，follow-up and management of patients with hepatocellular carcinoma［J］.Oncol Suppl，2002，62(1):57-63.