周秀金，盧竟前

（1.大理學院玉溪教學醫(yī)院，云南玉溪 653100；2.昆明市第一人民醫(yī)院，昆明 650011）

注射用重組人腦利鈉肽（Recombinant human brain natriureticpeptide，rh-BNP）是人工合成的有血管擴張作用的內(nèi)源性激素物質(zhì)，同時還具有對抗腎素-血管緊張素-醛固酮作用，表現(xiàn)出擴血管、利尿、排鈉、多環(huán)節(jié)抗心室重塑等作用，目前已經(jīng)逐漸應用在急性心力衰竭或慢性心力衰竭急性加重期患者的治療中〔1〕。而腦鈉肽（BNP）檢測也成為評估急性心衰治療效果和預后的指標。由于rh-BNP價格昂貴，且對病死率改善不明顯，臨床使用較少，本文旨在研究應用BNP水平指導短期使用rh-BNP治療的療效，為臨床使用rh-BNP提供借鑒的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2009年2月至2012年5月收治的慢性心力衰竭急性發(fā)作或急性心力衰竭的病人48例。全部病例均按紐約心臟功能分級（NYHA）分為Ⅲ-Ⅳ級，男32例，女16例，年齡（69±12）歲。其中冠心?。òㄖЪ苤萌胄g(shù)后）33例，風濕性心臟病2例，高血壓性心臟病3例，擴張性心肌病6例，肺源性心臟病4例。42例伴有雙下肢浮腫，19例伴肝臟腫大，27例伴肺部羅音，18例伴頸靜脈怒張。已排除了收縮壓＜90 mmHg（1mmHg=0.1333 kPa）、嚴重肝腎疾病或其他臨床情況禁忌使用rh-BNP治療的病例。所有患者均接受常規(guī)的抗心衰治療（包括利尿劑和西地蘭），均建議患者使用rh-BNP。根據(jù)患者實際是否使用rh-BNP而進行分組。未使用rh-BNP的為常規(guī)治療組（n=26），其中男17例，女9例，平均年齡（68±17）歲；使用rh-BNP的為實驗組（n=22），其中男15例，女7例，平均年齡（69±11）歲。兩組患者在年齡、性別、體重、癥狀、病情嚴重程度等方面差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

1.2 研究方法 實驗組及對照組治療前都需檢測血清BNP水平和行心臟超聲檢查，血清BNP檢測采用電化學發(fā)光法，由醫(yī)院檢驗中心檢測。兩組入選患者均給予休息、限鈉、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、螺內(nèi)酯、呋塞米針、洋地黃、血管擴張劑等常規(guī)治療。實驗組在常規(guī)治療基礎上，加用rh-BNP針劑（商品名新活素0.5 mg/支，西藏藥業(yè)生產(chǎn)）治療，0.5 mg/d。開始先采用負荷劑量（負荷劑量1.5 μg/kg）靜脈注射，剩余的隨后按照維持劑量進行微量泵注射維持劑量以0.01 μg/（kg·min），連續(xù)使用7 d。治療7 d后進行療效判斷。

1.3 觀察參數(shù) 觀察兩組住院期間NYHA心功能分級變化情況，觀察治療前和治療后7 d血清BNP水平。觀察治療前和治療后7 d的左室射血分數(shù)（LVEF），隨訪3個月，比較兩組的情況。LVEF即（EDV-ESV）/EDV，其中心室舒張末期容量（EDV），心室收縮末期容量（ESV）。

1.4 療效評價標準 ①顯效：癥狀消失或基本消失，心功能改善≥2級；②有效：心功能改善1級；③無效：心功能無改善或惡化。

1.5 統(tǒng)計學處理 數(shù)據(jù)處理采用SPSS 11.5軟件統(tǒng)計包處理，計量資料以均數(shù)±標準差表示，組內(nèi)采用配對t檢驗，組間采用方差分析。計數(shù)資料采用χ2檢驗或Fisher精確概率檢驗法，采用直線相關(guān)法對LVEF和BNP進行相關(guān)性分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組有效率的比較 治療前兩組在年齡、性別、疾病嚴重程度上差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療7 d后新活素組總有效率（顯效+有效）81.7%，常規(guī)組總有效率61.6%，兩組臨床療效相比差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），住院期間及三月隨訪病死率均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組治療7 d后療效比較

兩組治療前后心臟超聲心動圖情況比較，治療前兩組的LVEF差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療7 d后，兩組LVEF差異有統(tǒng)計學意義（均P＜0.01）。rh-BNP組較常規(guī)組LVEF提高差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；兩組治療前BNP水平均升高，組間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），常規(guī)組7 d后BNP水平由（851±418）pg/mL下降到（642±318）pg/mL，較治療前下降了24.5%，rh-BNP組BNP水平由此前的（901±385）pg/mL下降到（498±209）pg/mL，較使用前下降44.1%，rh-BNP組的BNP水平較常規(guī)組BNP下降幅度更大（P＜0.01）。見表2。

新活素治療7 d后，對治療組患者心臟超聲檢查的LVEF上升程度和血清BNP水平下降程度做相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)：LVEF提高和血清BNP水平下降呈正相關(guān)（r=0.612，P＜0.05），提示新活素治療后超聲檢查的LVEF改善程度與血清BNP水平下降程度密切關(guān)聯(lián)。對治療效果與血清BNP水平及超聲LVEF改善情況進行相關(guān)性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，無效者治療前血清BNP水平高者，治療后BNP下降不明顯者。反之，顯效者和有效者均為治療前BNP血清水平相對較低者，且治療后BNP下降幅度更大者（r=0.638，P＜0.05）。治療前有效者較無效者LVEF雖高但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），但治療后LVEF改善有效者較無效者差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。

表2 兩組治療前后超聲心動圖及血清BNP水平變化情況比較

表3 治療療效、超聲心動圖及BNP變化情況比較

2.2 不良反應 兩組均未出現(xiàn)明顯不良反應，rh-BNP組出現(xiàn)2例血壓降低，停藥后血壓回升穩(wěn)定。對照組出現(xiàn)3例體位性低血壓，停藥0.5 h后癥狀消失。

3 討論

對于急性心力衰竭或者慢性心力衰竭急性發(fā)作患者，其交感神經(jīng)興奮性增強，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)被激活，利尿劑、血管擴張劑及正性肌力藥物常很難達到預期的良好效果?？赡苁沁@些藥物對過度激活的神經(jīng)內(nèi)分泌沒有抑制作用，反而還可能進一步激活神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，對于逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)無作用，從而導致病人長期住院及死亡率不降反升。近年隨著心力衰竭發(fā)生機制研究的深入，神經(jīng)內(nèi)分泌因素在心力衰竭發(fā)生中所起的作用引起重視，BNP就是其中研究較多的神經(jīng)體液因子之一〔1〕。BNP是心臟分泌的一種循環(huán)激素，廣泛存在于心房、心室肌細胞、血管內(nèi)皮細胞，具有強大的利尿、利鈉、擴血管功能〔2〕。其主要作用可能通過以下機制實現(xiàn)的：①通過與血管平滑肌和內(nèi)皮細胞的鳥苷酸環(huán)化酶耦聯(lián)的受體結(jié)合，促進細胞內(nèi)環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）的濃度升高和平滑肌細胞的舒張，cGMP作為第二信使也使動脈和靜脈擴張。②BNP可以拮抗心肌細胞、心臟纖維原細胞和血管平滑肌細胞內(nèi)的內(nèi)皮素、去甲腎上腺素和醛固酮，它通過擴張腎小球的入球小動脈和抑制近曲小管對鈉的重吸收，提高了腎小球濾過率，增強了鈉的排泄，產(chǎn)生明顯的利尿作用；以上機制降低了體循環(huán)的阻力，減低了心室的后負荷口。③BNP可以減少腎素和醛固酮的分泌，拮抗垂體后葉加壓素和交感神經(jīng)的保鈉、保水、升高血壓的作用，從而降低了循環(huán)容量，減低了心室的前負荷，改善血管和腎臟的血流動力學平衡〔3〕。有研究發(fā)現(xiàn)，心衰患者縮血管-抗利鈉-促增殖系統(tǒng)活躍導致血管過渡收縮，而擴血管-利尿鈉-抗增殖系統(tǒng)活性不足，此時心室受到牽張釋放BNP，且隨心衰程度加重BNP水平不斷增高〔4〕。機體內(nèi)源性分泌的BNP增多是一種代償性的自救機制，BNP作為腎素-血管緊張素-醛固酮生理拮抗物，具有多環(huán)節(jié)抑制神經(jīng)內(nèi)分泌過渡激活、利尿排鈉、改善心臟重構(gòu)、均衡地擴張動脈和靜脈、糾正血流動力學紊亂的作用〔5-6〕，但即使心力衰竭發(fā)作時BNP分泌增多，依然代償不足，且部分患者可能存在BNP抵抗或BNP作用不足，故rh-BNP作為一種外源性補充BNP被認為是急性心衰治療中的重大進展。

rhBNP是利用基因技術(shù)合成的具有擴張血管、排鈉利尿、降低神經(jīng)激素活性、抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、抗心室重塑作用的藥物〔7〕。本研究顯示，對于急性心衰或慢性心衰急性加重的心功能不全患者，rh-BNP可以有效改善患者預后，提高左心室收縮功能，和國內(nèi)外相關(guān)研究一致〔8〕。重組人腦利鈉肽抗心衰的作用機制是通過均衡擴張動脈和靜脈、利尿排鈉，顯著降低肺動脈壓、肺毛細血管楔壓、心房壓，減輕心臟前、后負荷，從而改善心衰癥狀〔9〕?？捎行?、迅速地使ADHF患者的血流動力學得到改善，同時不激活或者降低神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的活性，心衰患者的再住院率和病死率得到顯著降低〔10〕。本研究證實了重組人腦利鈉肽對改善左室射血分數(shù)（LVEF），可以明顯改善心衰患者預后，降低死亡率。rh-BNP治療頑固性心力衰竭的療效確切，且安全性較好，為心力衰竭的治療提供了新的選擇。

對心功能的評估，臨床除了NYHA分級、LVEF等指標外，血清BNP水平已經(jīng)成為國際公認的診斷心力衰竭的血漿標志物〔11〕。研究發(fā)現(xiàn)BNP水平隨NYHA分級增加而增加，且與NYHA分級、LVEF相比，檢測BNP水平能客觀反映心力衰竭的嚴重程度，心衰發(fā)作和經(jīng)治后的BNP絕對值對心衰預后預測也有價值〔12〕。本研究存在的問題：樣本例數(shù)相對較少，觀察時間較短，對死亡率的觀察也只是3個月，還不能全面反應真實的情況。今后還需進行大樣本的研究。

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