丁雯瑾 范建高

隨著肥胖和代謝綜合征的全球化流行，非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）已成為國內(nèi)外慢性肝病愈來愈重要的病因，嚴重危害公眾健康。為了規(guī)范肝臟病?？漆t(yī)師的臨床實踐，中國（2006和2010年）、亞太地區(qū)（2007年）、意大利（2010年）、美國（2012年）、世界胃腸病學會（2012年）和韓國（2013年）紛紛制定NAFLD診療指南。鑒于NAFLD的危害涉及肝臟、內(nèi)分泌、心血管和腫瘤等眾多領域，而其防治則包括飲食治療、運動治療、行為修正治療、藥物治療和手術治療等方面，專科醫(yī)生難以全面正確應對，2013年中國醫(yī)師協(xié)會亦制定了脂肪性肝病診療規(guī)范化的專家建議。事實上，NAFLD患者主要就診或咨詢于基層醫(yī)院，社區(qū)衛(wèi)生服務中心和鄉(xiāng)鎮(zhèn)醫(yī)院的內(nèi)科或全科醫(yī)生是防治脂肪肝的主力軍，沒有這些醫(yī)生的參與，NAFLD的規(guī)范化診療將難以獲得理想的效果。有鑒于此，加拿大（2007年）和澳大利亞（2013年）相繼出臺面向全科醫(yī)生的NAFLD診療指南。本文主要介紹最新出臺的全科醫(yī)生NAFLD指南（Iser D and Ryan M.Fatty liver disease.A practical guide for GPs.Australian Family Physician，2013，42:444-447）[1]，并適當補充了國內(nèi)外其他指南的內(nèi)容，旨在供廣大臨床醫(yī)生參考學習。

1980年，有學者首次報道NAFLD。目前該病已成為發(fā)達國家肝病最常見的原因。NAFLD的疾病譜包括單純性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。前者通常不會引起肝臟功能衰竭和死亡，而后者則可導致肝硬化和肝細胞癌（HCC）等并發(fā)癥（圖1）。為此，必須重視NAFLD的疾病分型。當前臨床診斷的困境在于難以準確區(qū)分肝功能試驗異常是源于單純性脂肪肝還是不伴肝纖維化的NASH、伴纖維化或肝硬化的NASH，或同時合并其它原因的肝炎。

圖1 非酒精性脂肪性肝病自然史

一、自然史

盡管單純性脂肪肝可緩慢進展至NASH，但其仍屬于相對良性肝病。NAFLD本身可使患者死亡率輕度增加，合并代謝綜合征組分時死亡率增加2倍，主要死因為心血管疾病。代謝綜合征是與胰島素抵抗相關的心血管疾病的危險因素。代謝綜合征的診斷包括血清甘油三酯升高、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）下降、葡萄糖耐量異常以及腹型肥胖和高血壓等5大組分，滿足3項或3項以上組分時診斷為代謝綜合征。雖然代謝綜合征的診斷依據(jù)未包括NAFLD，但是NAFLD患者通常合并代謝綜合征的相關特征。NAFLD是代謝綜合征累及肝臟的表現(xiàn)，其與代謝綜合征互為因果并已成為代謝綜合征的重要組分。

此外，NAFLD除與2型糖尿病和動脈硬化性心血管并發(fā)癥密切相關外，還能導致肝功能受損和死亡。與單純性脂肪肝比，NASH患者進展為肝硬化的危險性增高。NASH常見于以下患者：2型糖尿病、肥胖癥（BMI>30kg/m2）、年齡大于50歲，以及血清轉(zhuǎn)氨酶大于兩倍以上正常值上限。

NASH可能是臨床上過去診斷的“隱源性肝硬化”的主要原因。有研究顯示，70%隱源性肝硬化患者存在NALFD的危險因素。在美國，因NASH導致肝移植的病例越來越多。NASH肝硬化患者HCC患病率在起初的7年為2.4%，近三年癌變率已高達12.8%；同期10年間丙型肝炎肝硬化患者HCC發(fā)病率為21%。此外，NASH特別是合并代謝綜合征的患者可不經(jīng)過肝硬化階段而直接并發(fā)HCC。

二、NAFLD和NASH的篩查

NAFLD患者最常見的表現(xiàn)為無癥狀性肝功能試驗酶學異常，但肝酶異常的比例通常不超過10%。典型的改變?yōu)檠遛D(zhuǎn)氨酶和γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶持續(xù)升高半年以上，ALT/AST比值大于1.5，偶伴堿性磷酸酶升高。合并代謝綜合征的NAFLD特別是NASH患者肝酶異常比較多見。

一旦發(fā)現(xiàn)蜘蛛痣、血小板計數(shù)減少或進行性下降、低白蛋白血癥、ALT/AST比值小于1等體征和實驗室指標異常時，需考慮可能存在肝硬化。晚期可出現(xiàn)門脈高壓和肝功能失代償?shù)牡湫捅憩F(xiàn)。在將血清ALT增高歸因于NAFLD之前，需要排除過量飲酒、病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、血色病、甲狀腺疾病和乳糜瀉等疾病，具體的鑒別診斷請參見表1。

表1 肝酶異常的鑒別診斷

三、NAFLD的診斷對策

NAFLD的明確診斷依據(jù)以下三大方面：（1）超聲、磁共振等影像學或肝活檢組織學檢查存在肝臟脂肪浸潤；（2）排除過量飲酒史；（3）排除藥物、手術以及先天性代謝紊亂等導致的肝脂肪變的其他原因。

超聲是明確肝臟有無脂肪浸潤的重要手段，特異性高達95%，但敏感性僅為85%。超聲還有助于發(fā)現(xiàn)肝硬化的征象，例如肝臟邊緣不規(guī)則，但準確性不高（敏感性43%～74%，特異性54%～89%）。此外，超聲在門脈高壓征（脾腫大、門靜脈內(nèi)徑增寬、靜脈曲張）以及HCC、門脈血栓和腹水等并發(fā)癥的診斷方面亦起重要作用。

NAFLD患者并發(fā)肝纖維化和進展性肝病的風險隨著胰島素抵抗程度的加劇而顯著增高。鑒于臨床上缺乏簡易檢測胰島素抵抗的方法，目前主要通過代謝綜合征組分的數(shù)量來反映胰島素抵抗程度。三個或三個以上的代謝綜合征組分，尤其是存在腹型肥胖和2型糖尿病時，更有可能是NASH而非單純性脂肪肝。此外，家族史也很重要，父母有糖尿病者其糖尿病發(fā)病率可高達90%，發(fā)生NASH的可能亦相應增高。腹型肥胖可通過測量患者站立時腰圍（即呼氣末期第12前肋下緣與髂嵴之間繞體最窄處的長度）來評估。

肝纖維化分級和早期診斷肝硬化是評估脂肪性肝病最為重要并且也是最為困難和容易出錯的環(huán)節(jié)。至今評估肝病的金標準仍是肝活檢組織學檢查。鑒于肝活檢的花費、安全性、便捷性、樣本誤差，以及觀察者個體差異和患者接受度等問題，目前僅在疑似肝硬化或考慮存在其他原因肝病時才考慮進行肝活檢檢查。建議由消化內(nèi)科特別是肝病科醫(yī)生決定患者是否需要行肝活檢檢查。

評估肝纖維化程度的無創(chuàng)方法包括肝臟瞬時彈性測試（FibroScan）、聲輻射力脈沖成像（ARFI）等影像學檢查，以及NAFLD肝纖維化積分、FibroTest和Hepascore等包括諸多臨床和實驗室指標的診斷模型。然而，臨床應用這些方法的準確性尚待進一步的驗證。

四、NAFLD的治療

（一）改變生活方式，防治心血管疾病的發(fā)病因素NAFLD最根本的治療方式是減肥和減少“吸煙、糖尿病、高血壓和血脂紊亂”等諸多心血管疾病危險因素。須建議患者去營養(yǎng)科、內(nèi)分泌或心內(nèi)科醫(yī)生處就診，如有必要則須及時應用他汀類或氯貝特類藥物治療伴隨的血脂紊亂。在應用他汀過程中出現(xiàn)無癥狀性孤立性轉(zhuǎn)氨酶中度升高時無須停藥（加強臨床觀察和肝功能監(jiān)測以及加用保肝藥物有助于減少醫(yī)患糾紛——作者注）。當轉(zhuǎn)氨酶顯著升高且超過10倍正常值上限（通常是超過5倍正常值上限或3倍正常值上限伴有總膽紅素增高——作者注）時，應立即停藥并推薦其到消化或肝病科診治。

調(diào)整膳食結(jié)構(gòu)，例如推薦地中海飲食，有助于NAFLD的防治。對于重度或頑固性肥胖且有并發(fā)癥者，如果節(jié)制飲食和運動減肥無效則可考慮減肥手術治療。

（二）針對NASH的治療方法 除上述治療措施外，胰島素增敏劑、已酮可可堿、Omega-3-脂肪酸等藥物亦可用于NASH的治療。然而，減肥至今仍是合并肥胖癥的NAFLD患者最為有效和安全的治療方法。

（三）隨訪項目 篩查和處理NAFLD的實用流程請參見圖2。盡管肝酶增高患者體重下降5%～10%后肝功能恢復正常可確診為NAFLD，但是起初還是應通過超聲波甚至肝活檢組織學檢查準確評估肝病程度。肝功能試驗正常以及超聲波檢查無肝硬化改變并不能排除患者可能存在肝硬化。建議NAFLD患者每年檢查兩次動脈血壓，血常規(guī)、血脂、血糖以及肝功能試驗和凝血酶原時間。

圖2 疑似NAFLD病例診斷流程

（四）消化?？凭驮\建議 無論是初診還是在隨訪過程中，一旦懷疑患者存在進展性肝纖維化或肝硬化，就應建議其去消化內(nèi)科診治。

總之，NAFLD患者日益增多，并將影響澳洲人群殘疾和死亡率。對于肝酶異?；颊咝枋紫瓤紤]NAFLD，特別是合并代謝綜合征相關組分者。通過節(jié)制飲食和增加鍛煉來減輕體重是治療NAFLD的重要方法，至今尚無特異性藥物可推薦用于NASH患者。全科醫(yī)生在NAFLD高危人群的篩查以及改變其生活方式的實施中至關重要。

[1]Ⅰser D，Ryan M. Fatty liver disease.A practical guide for GPs.Australian Family Physician，2013，42:444-447.