吳紅艷 黃飛翔 賈涔琳

摘要 目的：探討益癸方聯(lián)合芬嗎通治療圍絕經期綜合征的療效。方法：選取2015年1月至2017年12月南京醫(yī)科醫(yī)科大學附屬杭州醫(yī)院收治的圍絕經期婦女266例作為研究對象，按照治療不同的治療方法分為西藥組（芬嗎通）（n=85）、中藥組（益癸方）（n=61）、中西藥組（同時服用芬嗎通和益癸方）（n=80）。比較分析治療前后3組患者的Kupperman評分及FSH、LH、E2、TC、TG、HDL、LDL、ALT、AST水平。結果：初診時3組患者Kupperman評分，FSH、LH、E2、血脂水平、肝酶水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P>0.05）。治療3個月后，與治療前比較，3組患者FSH、LH、LDL水平及Kupperman評分顯著下降，E2水平顯著升高，差異均有統(tǒng)計學意義（均P<0.05）;3組患者肝酶水平無顯著變化，差異均無統(tǒng)計學意義（均P>0.05）。中西藥組與西藥組、中藥組比較，Kupperman評分及FSH水平下降更為顯著，且西藥組療效優(yōu)于中藥組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P<0.05）。結論：中藥益癸方、西藥芬嗎通及兩者的聯(lián)合治療均可改善圍絕經期癥狀，降低FSH、LDL水平，且對肝功能無顯著影響，而益癸方聯(lián)合芬嗎通的治療方案療效更為顯著。

關鍵詞 益癸方;芬嗎通;圍絕經期綜合征;肝酶;Kupperman評分

Abstract Objective：To explore the effect of Yigui Decoction combined with Femoston on perimenopausal syndrome.Methods：The 266 cases of perimenopausal women were recruited from the gynecology outpatient in the Hangzhou Women′s Hospital from January 2015 to December 2017.They were divided into a western medicine group（Femoston）of 85 cases，a Chinese medicine group（Yigui Decoction）of 61 cases，and a Chinese medicine and western medicine group（taking both Femoston and Yigui Decoction）of 80 cases according to different treatment methods.Kupperman Mnopause Index（KMI），follicle stimulating hormone（FSH），luteinizing hormone（LH），estradiol（E2），TC，TG，HDL，LDL，ALT，AST were measured before and after 3 months treatment，respectively.Results：There were no significant differences in the FSH，LH，E2，blood lipid levels，liver enzyme levels and Kupperman scores in the 3 groups before treatment（all P>0.05）.The FSH，LH，LDL levels and Kupperman scores were significantly decreased while E2 level was increased obviously after 3 months treatment compared with those before treatment in the 3 groups（all P<0.05）.And there were no significant change in liver enzyme levels in the 3 groups（all P>0.05）.Compared with the western medicine group and the Chinese medicine group，Kupperman score and FSH level in the Chinese medicine and western medicine group were significantly decreased.The effects of western medicine group were better than those of Chinese medicine group，and the difference was statistically significant（all P<0.05）.Conclusion：Chinese medicine Yigui Decoction，western medicine Femoston and combination of both all can improve perimenopausal syndrome，decrease FSH，LDL levels，and has no significant effects on liver function.The treatment of Yigui Decoction combined with Femoston is more effective.

Key Words Yigui Decoction; Femoston; Perimenopausal syndrome; Liver enzyme; Kupperman score

中圖分類號：R271.11 文獻標識碼：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.10.023

圍絕經期是女性一生中的重要轉折點，該時期女性的卵巢功能逐漸衰退，雌激素水平波動性下降易導致各種圍絕經期癥狀的出現及相關疾病的發(fā)生，如：潮熱出汗、失眠、抑郁焦慮、泌尿生殖道問題等近期癥狀及骨質疏松、心血管疾病、老年癡呆等遠期并發(fā)癥，嚴重影響中老年女性生命質量及生理心理健康[1-2]。目前已證實絕經激素治療（Menopausal Hormone Therapy，MHT）療效顯著，能緩解圍絕經期相關癥狀，降低心血管疾病、結直腸癌、骨質疏松等的發(fā)生風險[3]。但我國許多婦女對激素補充治療存在排斥及恐懼心理;而部分圍絕經期婦女存在MHT的慎用情況及禁忌證或是MHT后癥狀控制不理想。近年來有關中藥治療能有效緩解圍絕經期相關癥狀的報道使得我國婦女對中藥治療有較高的接受度和依從性[4]。中藥益癸方是在圍絕經期“天癸不足”的基礎上擬定，方藥中成分有補肝腎、益精血、養(yǎng)心神、助睡眠、補腎益陰等作用，理論上可緩解圍絕經期癥狀。故本文探討了自擬中藥益癸方、西藥芬嗎通及兩者聯(lián)合用藥在治療圍絕經期綜合征的療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1月至2017年12月在杭州市婦產科醫(yī)院婦科門診就診的300例圍絕經期婦女，剔除不合格者（基本信息和實驗室檢查結果采集不完整、改良Kupperman評分量表填寫完整率<90%），共納入266例作為研究對象，平均年齡（49.80±2.72）歲。其中，西藥組[芬嗎通1片/d口服（第1～14片含1 mg 17-β-雌二醇，第15～28片含1 mg 17-β-雌二醇+10 mg地屈孕酮，荷蘭雅培公司生產）]85例，平均年齡（50.05±2.67）歲;中藥組（益癸方每日1劑，口服，方藥組成為枸杞子、黃精、郁金、墨旱蓮、當歸、黑大豆各10 g;首烏藤、茯苓、丹參各15 g，阿膠珠9 g，紅景天6 g，每日1劑，煎熬20 min，取汁400 mL，分早晚2次服）61例，平均年齡（49.89±2.82）歲;中西藥組（同時服用I/10芬嗎通和益癸方，服藥方法同上）80例，平均年齡（49.46±2.63）歲。3組患者初診時年齡、身高、體質量、體質量指數（BMI）比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P>0.05）。見表1。本研究經過院級倫理委員會批準及患者知情同意。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 參照第8版《婦產科學》，圍絕經期雌激素水平波動性下降、FSH水平升高導致的以自主神經功能紊亂、代謝障礙為主的一系列征候群，稱為圍絕經綜合征，包括：潮熱出汗、性功能障礙、情緒變化、泌尿生殖系統(tǒng)萎縮、骨量丟失等。10個月內相鄰兩次月經周期改變超過10 d且間隔4周以上連續(xù)2次測量FSH>40 IU/L并伴有圍絕經期相關癥狀即可診斷。

1.2.2 中醫(yī)診斷標準 中醫(yī)診斷辨證標準采用《中醫(yī)婦科學》（第7版）的有關內容擬定。選取證型為腎陰虛型，主癥：烘熱汗出，月經紊亂或絕經;次癥：頭暈耳鳴、腰膝酸軟、失眠多夢易驚、心煩不寧、或健忘、或口干咽燥、大便干結;舌脈：舌紅少苔，或舌尖紅，苔薄或薄黃;脈細或細數或弦細數或沉細。主癥必備，次癥具備2項以上，結合舌脈方可診斷。

1.3 納入標準 1）年齡在45～55歲的圍絕經期綜合征患者;2）符合上述西醫(yī)診斷標準及中醫(yī)證候辨證腎陰虛證標準者;3）精神正常者;4）能夠隨訪者;5）自愿簽署知情同意書者。

1.4 排除標準 1）年齡<45歲或>55歲者;2）雙側卵巢切除或患有卵巢器質性病變者;3）近3個月內服用過降壓藥、降糖藥、降脂藥或接受過激素治療;4）過敏體質患者;5）合并心、腦、肝、腎等嚴重疾病者;6）妊娠或哺乳狀態(tài);7）依從性差者;8）需要服用其他藥物者;9）HRT禁忌證。

1.5 脫落與剔除標準 用藥過程中，出現病情加重或出現嚴重并發(fā)癥，需要改用其他治療方法者。出現嚴重過敏反應或不良反應者。不愿意繼續(xù)臨床試驗，主動要求終止者。

1.6 研究方法 每組患者初診時分別進行Kupperman評分，并檢測3組患者用藥前卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）、血清總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）水平。治療3個月后再次進行Kupperman評分，并再次檢測上述指標。

1.7 觀察指標 1）實驗室檢測：所有對象禁食12 h后采集肘靜脈血10 mL，血液標本離心后放入-80 ℃冰箱保存。所有指標均在杭州市婦產科醫(yī)院檢驗科測定，性激素測定采用貝克曼DXI800分析儀測定，試劑盒由貝克曼庫爾特商貿（中國）有限公司提供;TC、TG、HDL、LDL、ALT、AST采用貝克曼AU5821分析儀測定，TC、ALT、AST試劑盒由貝克曼庫爾特實驗系統(tǒng)（蘇州）有限公司提供，TG試劑盒由寧波賽克生物技術有限公司提供，HLD、LDL試劑盒由寧波普瑞柏生物技術有限公司提供。2）改良Kupperman（Kupperman Menopause Index，KMI）評分法由主診醫(yī)生對研究對象進行相應癥狀評分。改良Kupperman評分量表由3大癥狀13項內容組成。各內容評分=基本分×相應系數，總分為各內容評分之和。

1.8 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件對數據進行分析。定量資料采用均數±標準差（±s）表示，組內比較采用配對t檢驗，組間比較采用單因素方差分析，其中組間兩兩比較采用LSD-t法。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 3組患者治療前后性激素指標及Kupperman評分比較 初診時，3組患者FSH、LH、E2水平及Kupperman評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P>0.05）。治療3月后與初診時比較，3組患者FSH、LH水平及Kupperman評分下降，E2水平升高，差異均有統(tǒng)計學意義（均P<0.05）。其中，中西藥組與西藥組、中藥組比較，LH水平顯著下降，E2水平顯著升高，差異均有統(tǒng)計學意義（均P<0.05）;西藥組與中藥組比較，LH、E2水平差異均無統(tǒng)計學意義（均P>0.05）。治療3個月后，3組患者FSH水平及Kupperman評分兩兩比較，差異均有統(tǒng)計學意義（均P<0.05）。見表2。

2.3 3組患者治療前后血脂代謝指標比較 初診時，3組患者血脂代謝指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P>0.05）。治療3個月后與初診時比較，3組患者LDL水平均下降，差異均有統(tǒng)計學意義（均P<0.05），TC、TG、HDL水平差異無統(tǒng)計學意義（均P>0.05）。治療3個月后，3組患者比較TC、TG、HDL、LDL水平無明顯變化，差異均無統(tǒng)計學意義（均P>0.05）。見表3。

2.4 3組患者治療前后肝功能指標比較 初診時，3組患者GPT、GOT水平差異均無統(tǒng)計學意義（均P>0.05）。治療3個月后，與初診時比較、3組患者之間比較，GPT、GOT水平差異均無統(tǒng)計學意義（均P>0.05）。見表4。

3 討論

圍絕經期綜合征是因卵巢功能減退，雌激素水平波動或下降所致的以自主神經系統(tǒng)功能紊亂合并神經心理癥狀為主的綜合征，包括潮熱出汗、泌尿生殖道癥狀、頭暈失眠、骨質疏松等[5];同時，圍絕經期雌激素水平下降亦可導致血脂代謝異常。絕經激素治療（MHT）是治療圍絕經期綜合征的主要方法，可改善和維持女性健康[6]。本研究結果表明：芬嗎通治療3個月后圍絕經期婦女Kupperman評分、FSH水平降低，E2水平升高。MHT不僅可有效緩解圍絕經期癥狀、預防骨質疏松，也有利于血脂代謝及體脂分布[7-8]。韓國的一項研究表明MHT可有效降低TC、TG、LDL水平，但對HLD水平無明顯影響[9];這與本研究中芬嗎通、益癸方及兩者的聯(lián)合治療均可降低LDL水平，但對TC、TG、HLD水平無明顯影響的結果不一致。造成上述不同的原因是血脂水平與雌激素的類型、劑量、給藥途徑及用藥時間有關[9-10]。同時，雌激素對血脂的調節(jié)作用與合用的孕激素類型有關：黃體酮有較強的孕激素和抗雌激素活性，對脂質代謝具有中性作用[11];醋酸甲羥孕酮（MPA）具有較高的孕激素活性和較好的生物利用度，是孕激素和糖皮質激素受體的激動劑，可使體內糖皮質激素增加，不利于血脂代謝[11];芬嗎通中孕激素成分地屈孕酮在化學和生物學上與天然黃體酮相似，其分子結構在碳-6和碳-7之間具有額外的雙鍵，具有有效的孕激素和抗雌激素活性，而無雌激素、雄激素、抗雄激素及糖皮質激素活性[12]，其與雌激素聯(lián)合用藥時，對雌激素作用無明顯影響[11]。McKenzie J等研究表明：持續(xù)半年低劑量雌激素連續(xù)聯(lián)合HRT可降低血清肝酶水平[13]，而本研究結果表明芬嗎通及益癸方對肝功能均無明顯影響，分析其原因肝酶水平受用藥時間等多因素影響，本研究僅觀察了用藥3月的療效，長時間的用藥可能會使肝酶水平下降。MHT雖然可緩解圍絕經期癥狀、促進血脂代謝，但可能存在一些不利影響，如血栓栓塞性疾病、中風、乳腺腫瘤等[14]，使得許多婦女對絕經激素治療存在擔憂。

近年研究表明，中藥在有效緩解圍絕經期綜合征的同時又具有較高的安全性。中醫(yī)認為，女性絕經前后，腎氣由盛轉衰，天癸由少漸至衰竭，沖任二脈逐漸衰弱?！饵S帝內經素問注證發(fā)微》及《類經》皆指出天癸在陰陽屬性中屬于陰，天癸衰少，即是人體陰精衰少”。天癸不足、腎陰虧虛”是導致圍絕經期癥狀發(fā)生發(fā)展的主要病因，“益癸方”即是在“天癸不足”的基礎上擬定。本研究表明益癸方可改善圍絕經期癥狀，降低FSH水平，身高E2水平。益癸方中枸杞“補益精氣，強盛陰道”，補益肝腎而助先天之精。首烏藤補肝腎，益精血，可養(yǎng)心安神[15]。紅景天“輕身益氣，不老延年”、能補腎，理氣養(yǎng)血、益智養(yǎng)心，其提取物可清除自由基，促進細胞代謝，抑制細胞退化、變性和凋亡，延緩細胞老化，提高機體對缺氧的耐受性，增強對疲勞的抵抗作用[16]。當歸味甘而重，專能補血;氣輕而辛，又能行血。脾主后天，茯苓健脾，助后天氣血生化而資先天之腎精，既可安神又能助眠。茯苓提取物可增強氧化歧化酶活性、降低過氧化酶活性，提高抗氧化能力，從而達到抗衰老作用[17]。黑大豆色黑而入腎，可補腎之不足，又有活血利水之功效”。陰血不足者，補之以味，阿膠之甘以補陰血”，阿膠具滋陰補血之功效，可抗疲勞，并通過緩解卵巢顆粒細胞的凋亡保護卵巢功能[18]。本研究結果表明：益癸方可降低圍絕經期婦女LDL水平，益癸方中黃精，“得坤土之精粹”“獲天地之精”，可“補諸虛，止寒熱，填精髓”，是補益類中藥的上品，具有補腎益陰的作用，對氧自由基有清除作用，能延緩衰老，改善記憶，降低血脂水平[19]。丹參具有《本草匯言》記載：“丹參，善治血分，去滯生新，調經順脈之藥也?；钛ń洝⑶逍某裏?、涼血消癰的功效”，郁金行氣解郁、清心涼血，丹參、郁金均可改善血循環(huán)，保護肝功能[20-21]。

中藥益癸方全方共奏補腎陰益陰，養(yǎng)血安神之效，腎水足，肝血旺，心神定，則諸癥自消?，F代藥理研究則提示中藥組方具有保護卵巢、保護肝臟、抗疲勞、鎮(zhèn)靜助眠等功效，可用于緩解圍絕經期相關癥狀。本研究中納入了中西藥聯(lián)合組，即芬嗎通聯(lián)合益癸方治療圍絕經期綜合征，在適量補充雌激素，快速控制癥狀的同時，采用中醫(yī)辨證施治，填精補腎，補益氣血，調理陰陽，恢復機體臟腑平衡。本研究結果表明：益癸方聯(lián)合芬嗎通治療3月后Kupperman評分、FSH水平顯著降低，E2水平顯著升高，且療效優(yōu)于單純中藥益癸方或西藥芬嗎通的治療，這與國內的多項研究[4，22-23]結果一致。中西醫(yī)結合治療體現了中醫(yī)學的“急則治標，緩則治本”，或“標本同治”“治病必求于本”的治療原則，故能提高療效，中西醫(yī)結合治療，雙管齊下，可提高圍絕經期女性的生命質量。

綜上所述，益癸方及芬嗎通均能有效緩解圍絕經期綜合征及降低低密度脂蛋白水平，而益癸方聯(lián)合芬嗎通的激素補充治療對圍絕經期癥狀的改善更為顯著。中藥益癸方及西藥芬嗎通對肝功能均無影響。因此，益癸方治療圍絕經期綜合征有確切的療效及安全性，益癸方聯(lián)合芬嗎通的用藥方案則具有更顯著的療效，且無明顯不良反應，但仍需大樣本及長時間的用藥觀察研究進一步證實。

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（2019-02-20收稿 責任編輯：王明）