黃涯 何天麥 吳愛明

摘要 目的：運(yùn)用系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法評(píng)價(jià)中成藥穩(wěn)心顆粒對(duì)心肌缺血后心肌電生理重構(gòu)的影響。方法：以“穩(wěn)心”的中英文檢索式為主題詞檢索CNKI、CBM、萬方、維普、EBbase、Pubmed、Cochrane、Web of science數(shù)據(jù)庫中的期刊學(xué)術(shù)論文，篩選出符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，運(yùn)用SYRCLE動(dòng)物實(shí)驗(yàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估并分析結(jié)局指標(biāo)。結(jié)果：共納入7篇有效動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，評(píng)估后認(rèn)為質(zhì)量均較低。主要結(jié)局指標(biāo)是心電圖、縫隙連接結(jié)構(gòu)、縫隙連接蛋白及其mRNA，CaM/CaMKII信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路相關(guān)蛋白，相關(guān)mi-RNAs以及心肌細(xì)胞動(dòng)作電位，由于納入研究中結(jié)局指標(biāo)均缺少具體數(shù)值，無法量化，故使用描述性系統(tǒng)評(píng)價(jià)對(duì)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行總結(jié)性評(píng)價(jià);結(jié)論：穩(wěn)心顆粒能改善不同類型的心律失常并且直觀地反映在心電圖上，同時(shí)能夠改善縫隙連接超微結(jié)構(gòu)，改變縫隙連接蛋白及其mRNA、CaM/CaMKII信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路相關(guān)蛋白、相關(guān)mi-RNAs的表達(dá)水平，調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞離子通道以維持正常的心肌細(xì)胞動(dòng)作電位，從而發(fā)揮改善大鼠缺血心肌電生理重構(gòu)的作用，但納入評(píng)價(jià)研究質(zhì)量均較低，還需要方法學(xué)更完善的高質(zhì)量實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)行相關(guān)機(jī)制的深入探索。

關(guān)鍵詞 穩(wěn)心顆粒;電生理重構(gòu);心肌缺血;系統(tǒng)評(píng)價(jià);動(dòng)物實(shí)驗(yàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估;心律失常;縫隙連接;動(dòng)作電位

Abstract Objective：To evaluate effects of Chinese patent medicine-Wenxin Granules compound on myocardial electrophysiological remodeling after myocardial ischemia by the method of systematic review.Methods：Academic papers from journals in CNKI，CBM，Wanfang，VIP，EBbase，Pubmed，Cochrane and Web of science databases were searched by using Chinese and English search terms of “Wenxin” as subject words，and animal experimental studies meeting inclusion and exclusion criteria were screened out.An assessment tool of bias risk in animal experiment-SYRCLE was applied to evaluate quality of literature and analyze outcome indicators.Results：A total of 7 papers on effective animal experiment were included.After the evaluation，it was found that their quality was relatively low.The main outcome indicators were ECG，gap junction structure，gap junction protein and its mRNA，CaM/CaMKII signaling pathway related proteins，related mi-RNAs and action potential of cardiomyocytes.Due to the lack of specific values and quantification of outcome indicators in the included studies，descriptive systematic review was used for summative evaluation of outcome indicators.Conclusion：Wenxin Granules can improve different types of arrhythmia and make it intuitively reflected on the electrocardiogram.At the same time，it can improve the ultrastructure of gap junction，change expression levels of the gap junction protein and its mRNA，the CaM/CaMKII signaling pathway related proteins，and the related mi-RNAs，and regulate cardiomyocyte ion channels to maintain normal cardiomyocyte action potentials，thereby improving the electrophysiological remodeling of ischemic myocardium in rats.However，the quality of studies included in the evaluation is relatively low，which requires further exploration of relevant mechanism by high-quality experimental studies with better methodology.

Key Words Wenxin Granules; Electrophysiological remodeling; Myocardial ischemia; Systematic review; Bias risk assessment in animal experiment; Arrhythmia; Gap junction; Action potential

中圖分類號(hào)：R242 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.10.004

心臟應(yīng)對(duì)損傷刺激時(shí)的應(yīng)激反應(yīng)不僅包括結(jié)構(gòu)重構(gòu)，還包括電生理重構(gòu)，結(jié)構(gòu)重構(gòu)是電重構(gòu)的微觀基礎(chǔ)之一。在心臟中，以實(shí)現(xiàn)細(xì)胞間電信號(hào)和化學(xué)信號(hào)的通訊聯(lián)系從而完成群體細(xì)胞間的合作和協(xié)調(diào)的通訊連接分布于位于Z線水平的閏盤，閏盤橫向連接的部分有中間連接和橋粒，加強(qiáng)了細(xì)胞間連接的牢固性，縱向連接的部分有縫隙連接（Gap Junction），便于細(xì)胞間信息的直接傳導(dǎo)，保證心肌纖維整體同步收縮[1]。心肌的正常電生理建立在心肌細(xì)胞間通訊機(jī)制完整的基礎(chǔ)之上，心肌縫隙連接蛋白的表達(dá)情況是最直觀的觀察指標(biāo)之一。心電重構(gòu)主要表現(xiàn)為心肌的自律性、興奮性和傳導(dǎo)性異常[2]，實(shí)驗(yàn)中常常檢測(cè)有效不應(yīng)期、QT間期時(shí)長(zhǎng)，檢測(cè)心肌細(xì)胞動(dòng)作電位時(shí)相MAP、EADs等指標(biāo)來反映心肌電生理的變化[3-5]。

電生理重構(gòu)在疾病水平易表現(xiàn)為心律失常，而中藥復(fù)方穩(wěn)心顆粒被研究證實(shí)為廣譜抗心律失常藥物[6]，對(duì)房早、室早的有效率高達(dá)80%以上，改善心悸、胸悶、乏力癥狀作用明顯，其主治心悸病的主要病機(jī)為氣陰兩虛、心脈不暢，并氣血虧虛，心脈不充，為典型的虛中有瘀之證。中醫(yī)對(duì)心病的認(rèn)識(shí)和治療傳承兩千年有余，傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)對(duì)“心悸”病機(jī)的判斷與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)心肌梗死后心律失常的認(rèn)識(shí)相吻合。穩(wěn)心顆粒是臨床實(shí)踐多年的藥物，不良反應(yīng)少。研究證明，穩(wěn)心顆粒能調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞鈣離子平衡，抑制心肌梗死后的細(xì)胞凋亡，并且能夠干預(yù)縫隙連接蛋白的表達(dá)，改善心室重構(gòu)和縫隙連接等心律失常的發(fā)生基質(zhì)[7]。目前，關(guān)于穩(wěn)心顆粒干預(yù)心梗后心室重構(gòu)的基礎(chǔ)研究眾多，但是研究方法各異，評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)各異，因此有必要通過系統(tǒng)評(píng)價(jià)方式評(píng)價(jià)中成藥穩(wěn)心顆粒復(fù)方對(duì)心肌缺血后心肌電生理重構(gòu)的影響。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、維普數(shù)據(jù)庫（VlP）、萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang Data）和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、PubMed、The Cochrane Library、EMbase、Web of Science等8個(gè)數(shù)據(jù)庫，查找有關(guān)穩(wěn)心顆粒干預(yù)心肌缺血大鼠的基礎(chǔ)研究文獻(xiàn)，文獻(xiàn)檢索時(shí)間均限制為建庫至2019年7月14日。數(shù)據(jù)庫檢索采用主題詞聯(lián)合自由詞的方式，中文檢索詞為“穩(wěn)心”，英文檢索詞為Wenxin、WenXin、wenxin、WXKL、Wenxinkeli、wenxinkeli。具體檢索策略以Pubmed及CNKI為例，CNKI策略為SU=“穩(wěn)心”。Pubmed策略為#1 Wenxin，#2 WenXin，#3 wenxin，#4 WXKL，#5 Wenxinkeli，#6 wenxinkeli，#7 #1OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究，語言僅限中、英文。

1.2.2 研究對(duì)象 心肌缺血大鼠，動(dòng)物模型限于心肌梗死以及心肌缺血再灌注模型，非離體動(dòng)物模型，造模方法為左冠狀動(dòng)脈前降支結(jié)扎。

1.2.3 干預(yù)措施 實(shí)驗(yàn)組為穩(wěn)心顆粒干預(yù)，劑量、給藥時(shí)間及給藥途徑不限。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo) 納入有關(guān)電生理重構(gòu)相關(guān)指標(biāo)。具體包括：心電圖、心肌細(xì)胞動(dòng)作電位、離子通道、縫隙連接結(jié)構(gòu)、相關(guān)基因與蛋白（縫隙連接蛋白、鈣調(diào)蛋白、鈣調(diào)蛋白激酶等）。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）通過電子檢索與手工檢索均無法獲得全文者;2）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);3）數(shù)據(jù)異常、基線不可比、數(shù)據(jù)不完整的文獻(xiàn);4）學(xué)位論文、會(huì)議論文等灰色文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取 由3人組成小組，其中兩人獨(dú)立檢索文獻(xiàn)，最終檢索結(jié)果為將兩者相合;將文章導(dǎo)入NoteExpress3.0中，按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩查，首先通過閱讀題目和摘要進(jìn)行文章初篩，題目和摘要不能判斷者下載閱讀全文進(jìn)行二篩;當(dāng)兩位研究者結(jié)果或意見不一致時(shí)，由兩者討論決定或第三者給予意見。文獻(xiàn)提取通過Excel進(jìn)行，文獻(xiàn)提取的主要內(nèi)容包括：1）納入研究基本信息：第一作者、發(fā)表時(shí)間;2）研究對(duì)象特征：動(dòng)物品系、體質(zhì)量、動(dòng)物模型、造模方法、動(dòng)物分組及相應(yīng)數(shù)量;3）干預(yù)措施相關(guān)內(nèi)容：藥物劑量及周期;4）所關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)內(nèi)容。

1.5 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 本文采用的是目前較為公認(rèn)的由SYRCLE中心的Hooijmans等多名學(xué)者研究、起草和制定SYRCLE動(dòng)物實(shí)驗(yàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具（SYRCLE′s risk of bias tool for animal studies），其中推薦10個(gè)條目來對(duì)文章進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)估結(jié)果以“是”“否”和“不確定”分別代表低偏倚風(fēng)險(xiǎn)、偏倚風(fēng)險(xiǎn)和不確定偏倚風(fēng)險(xiǎn)[8]。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 通過全面檢索各大數(shù)據(jù)庫，共獲得可能相關(guān)文獻(xiàn)15 079篇，查重后去除重復(fù)文獻(xiàn)9 423篇，再經(jīng)過閱讀題目和摘要，根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)，排除其中與主題無關(guān)的文獻(xiàn)1 269篇，排除包括學(xué)位論文、會(huì)議摘要等在內(nèi)的非期刊論文198篇，非基礎(chǔ)研究類文獻(xiàn)4 154篇。對(duì)剩下21篇文獻(xiàn)調(diào)閱原文逐一篩選，去掉非大鼠動(dòng)物模型研究20篇，結(jié)局指標(biāo)與電生理重構(gòu)無關(guān)的研究5篇。最終，共有7篇隨機(jī)對(duì)照動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究（插入文獻(xiàn)）納入分析，具體文獻(xiàn)檢索流程如圖1示。

2.2 納入研究的基本特征與偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果

納入分析的7篇文章均為專業(yè)學(xué)術(shù)論文，納入的7項(xiàng)研究均為隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，4個(gè)研究采取冠脈結(jié)扎的方式制備大鼠心梗模型，3個(gè)研究采取血管結(jié)扎的方式制備缺血再灌注模型。電生理重構(gòu)相關(guān)結(jié)局指標(biāo)方面，總體上表現(xiàn)為心電圖的異常，如病理性Q波的出現(xiàn)，QRS波異常，以及QT間期異常，在微觀結(jié)構(gòu)上表現(xiàn)為縫隙連接的結(jié)構(gòu)模糊等，在分子層面表現(xiàn)為縫隙連接蛋白、CaMKII蛋白等與心肌電傳導(dǎo)直接密切相關(guān)的蛋白的表達(dá)異常，更直觀的心肌細(xì)胞動(dòng)作電位的改變則表現(xiàn)為離子電流時(shí)長(zhǎng)、振幅的改變等[9-15]。納入研究的基本特征如表1所示。

根據(jù)上述質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，采用SYRCLE偏倚評(píng)價(jià)工具對(duì)納入研究逐篇進(jìn)行評(píng)估分析，總體上納入研究都確定了實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的種屬及主要特征范圍，基線水平基本一致。納入研究大部分都采用隨機(jī)對(duì)照的方式進(jìn)行研究，只有兩篇文章未在文中提及是否進(jìn)行了隨機(jī)分組，而所有研究都沒有明確具體的隨機(jī)方法。在盲法分配隱藏和盲法隨機(jī)選擇以及盲法評(píng)價(jià)結(jié)果上，納入研究均未提及。有一篇文獻(xiàn)明確報(bào)告了不完整的數(shù)據(jù)，其余的均未提及。從文獻(xiàn)來看，未提及來自資助者的不恰當(dāng)影響、與實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)相關(guān)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)以及是否有新的動(dòng)物加入到實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組以彌補(bǔ)從原始種群中退出的樣本等明顯的偏倚?？傮w上，研究者對(duì)于盲法都沒有納入實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)考量范圍，對(duì)實(shí)驗(yàn)前期設(shè)計(jì)及后期對(duì)照分析也缺少全面的報(bào)告，文獻(xiàn)質(zhì)量均較低。見表2。

2.3 結(jié)局指標(biāo)分析

2.3.1 心電圖 心電圖能最為直觀地反映心臟電活動(dòng)，納入文獻(xiàn)中有4篇研究報(bào)告了大鼠心肌缺血后心電圖的變化，提示了穩(wěn)心顆粒能減少心肌缺血大鼠心律失常發(fā)生率以及持續(xù)時(shí)間，穩(wěn)定P-R間期和QRS時(shí)限、降低ST段抬高的程度，并降低心肌損傷程度。

納入文獻(xiàn)[9，15]顯示，穩(wěn)心顆粒組室速（VT）、室顫（VF）發(fā)作次數(shù)、發(fā)生率明顯低于心肌缺血組，而VT、VF的持續(xù)時(shí)間也明顯縮短。另兩篇文獻(xiàn)[13-14]中發(fā)現(xiàn)，與缺血再灌注狀態(tài)大鼠比較，穩(wěn)心顆粒干預(yù)有明顯穩(wěn)定P-R間期和QRS時(shí)限、降低ST段抬高的程度的作用，且心律失常的評(píng)分也顯著降低。

2.3.2 縫隙連接 近年的研究表明，縫隙連接重構(gòu)和多種心律失常的發(fā)生和持續(xù)密切相關(guān)[16]。納入研究中，Aiming.Wu等[9]在實(shí)驗(yàn)中使用透射電鏡觀察了縫隙連接結(jié)構(gòu)的變化，他們的研究中顯示，正常心臟組織的電子顯微圖展示了縫隙連接的位置，顯然是明顯的，連續(xù)的并插入閏盤內(nèi)，模型組大鼠缺血損傷的心肌中，縫隙連接則是模糊的，不規(guī)則的，或不連續(xù)的，而這一超微結(jié)構(gòu)的變化被穩(wěn)心顆粒所減輕。其他研究中均未提及縫隙連接結(jié)構(gòu)的改變。

2.3.3 縫隙連接蛋白及其mRNA 縫隙連接是由2個(gè)縫隙連接蛋白六聚體半通道對(duì)接形成的直接相通的細(xì)胞間通訊結(jié)構(gòu)[17]，縫隙連接蛋白及其相關(guān)調(diào)控基因的表達(dá)對(duì)維持正常的縫隙連接結(jié)構(gòu)至關(guān)重要。納入研究中，有3篇研究[9-10，13]采用免疫印跡法檢測(cè)了缺血損傷的左心室心肌組織中Cx43蛋白的表達(dá)水平，Cx43是心室縫隙連接的主要構(gòu)成蛋白，其表達(dá)和分布的異常將導(dǎo)致心室肌細(xì)胞的整體性異常，從而使傳導(dǎo)速度和傳導(dǎo)各向異性發(fā)生異常的改變，產(chǎn)生折返和傳導(dǎo)阻滯，引起心律失常[18]。納入研究中實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，缺血心肌組織中表達(dá)的非磷酸化Cx43水平明顯高于正常組，磷酸化的Cx43則無明顯差異表達(dá)，生理?xiàng)l件下，Cx43是磷酸化蛋白[19]，顯然，缺血刺激改變了Cx43的磷酸化水平，而穩(wěn)心顆粒對(duì)維持Cx43的磷酸化水平有保護(hù)作用。同樣，采用實(shí)時(shí)熒光定量（Real-time PCR）技術(shù)檢測(cè)Cx43的相對(duì)mRNA水平，結(jié)果提示，Cx43在缺血心肌組織中的相對(duì)mRNA水平降低，而穩(wěn)心顆粒干預(yù)之后其相對(duì)表達(dá)量增加。

兩篇研究[9-10]中進(jìn)一步檢測(cè)了Cx45的蛋白及其mRNA的表達(dá)變化，Cx45和Cx43一樣是心室主要表達(dá)的縫隙連接蛋白之一，Cx43/Cx45比值的變化已被證明可增加對(duì)心律失常的易感性，并減少細(xì)胞間縫隙連接通訊[20]。研究結(jié)果提示，Cx45在蛋白水平的表達(dá)在不同實(shí)驗(yàn)處理?xiàng)l件下未表現(xiàn)出明顯差異，但WXKL增加了Cx43和Cx45的相對(duì)mRNA水平，特別是使Cx43/Cx45比值恢復(fù)到接近正常水平。WXKL在這2種連接蛋白中所觀察到的益處，可能是其發(fā)揮心臟保護(hù)作用的機(jī)制之一。

2.3.4 CaM/CaMKII信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路相關(guān)蛋白 細(xì)胞內(nèi)CaMKII信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑是細(xì)胞內(nèi)鈣調(diào)節(jié)中重要的一環(huán)，CaMKII調(diào)控心臟中的多種下游靶標(biāo)，包括肌纖維膜離子通道，CaMKII對(duì)心臟興奮-收縮耦合的微調(diào)至關(guān)重要[21]。過量活化CaMKII會(huì)導(dǎo)致L型鈣通道（LTCC）、RyR和PLB蛋白的過度磷酸化，LTCC亞基的過度磷酸化能增加ICa，使心肌細(xì)胞易于發(fā)生早期后除極（EAD），RyR2過度磷酸化則會(huì)導(dǎo)致肌質(zhì)網(wǎng)（SR）鈣泄漏，導(dǎo)致去極化后延遲。FKBP12.6是RyR2通道活性的調(diào)節(jié)劑，F(xiàn)KBP12.6與RyR2的結(jié)合導(dǎo)致通道保持其閉合狀態(tài)。病理情況下，CaMKII活性升高所引起的RyR2過度磷酸化將導(dǎo)致FKBP 12.6與RyR2解離，從而打開通道，而Ca2+泄漏的增加導(dǎo)致觸發(fā)的搏動(dòng)活性增加[22-25]。

Yanwei Xing等[11]實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示在心肌梗死大鼠中，WXKL治療可顯著降低CaMKII，p-CaMKII（Thr-286）和PLB的表達(dá)，同時(shí)顯著增加RyR2，p-PLB（Thr-17）和FKBP12的表達(dá)。WXKL可能通過抑制CaMKII活性而降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，從而防止心律失常的發(fā)生。

2.3.5 mi-RNAs MicroRNAs（miRNAs）已被證明是多種心血管疾病包括缺血性心律失常在內(nèi)的關(guān)鍵因素，納入研究[10]從基因水平研究miRNA的綜合表達(dá)譜，預(yù)測(cè)心梗模型中缺血心肌組織中差異表達(dá)miRNA的靶向相關(guān)通路，以及WXKL的干預(yù)機(jī)制。這項(xiàng)研究結(jié)果表明，脂肪酸代謝、TGFβ信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和縫隙連接通路參與了這些預(yù)測(cè)通路，其中與電生理重構(gòu)關(guān)系密切的是縫隙連接通路，這也與前述觀察結(jié)果相符合。

納入研究中，3篇研究[9-10，13]均研究了miRNA-1的表達(dá)變化，檢測(cè)樣本均采用左心室心肌組織，檢測(cè)方法均采用實(shí)時(shí)熒光定量RT-PCR檢測(cè)，結(jié)果提示，與正常心肌組織比較，缺血損傷的左室心肌組織miRNA-1表達(dá)水平明顯升高，與模型組比較，穩(wěn)心顆粒的干預(yù)能使miRNA-1表達(dá)水平明顯降低。其中，一篇研究[10]還檢測(cè)了miRNA-133的表達(dá)，其變化趨勢(shì)與miRNA-1一致。

2.3.6 心肌細(xì)胞動(dòng)作電位 心肌細(xì)胞的膜電位以跨膜離子活動(dòng)所形成的離子電流為基礎(chǔ)，膜電位發(fā)生一系列變化使心肌細(xì)胞產(chǎn)生興奮，即為動(dòng)作電位。納入研究[12]結(jié)果顯示，穩(wěn)心顆粒可顯著降低缺血心肌細(xì)胞中EADs和延遲后除極（DADs）的發(fā)生率（P<0.05）。另一文獻(xiàn)顯示[9]，穩(wěn)心顆粒是通過減慢激活過程和延緩失活而抑制ICa-L，并通過加速Ito的失活而抑制Ito。表明長(zhǎng)期使用穩(wěn)心顆粒治療可能會(huì)減弱大鼠的缺血誘發(fā)的心室性心律失常，而這可能與穩(wěn)心顆粒調(diào)控ICa-L和Ito有關(guān)。

當(dāng)缺血缺氧-再灌注心律失常發(fā)生時(shí)，心肌細(xì)胞內(nèi)能量代謝障礙，其主要表現(xiàn)為胞內(nèi)與線粒體內(nèi)Ca2+的大量堆積、線粒體膜ATPase活性顯著降低。納入研究[15]發(fā)現(xiàn)穩(wěn)心顆粒能提高線粒體Ca2+Mg2+-ATPase、Na+-K+-ATPase的活性。可見穩(wěn)心顆?？赡苁峭ㄟ^提高ATPase活性來穩(wěn)定缺血損傷肌細(xì)胞膜、減輕線粒體內(nèi)Ca2+堆積、改善心肌缺血程度，從而發(fā)揮其抗心律失常作用。

3 討論

心臟功能的兩大基本保障是維持心肌收縮能力和傳導(dǎo)能力的正常，幾乎所有的損傷刺激最終都會(huì)導(dǎo)致心臟電傳導(dǎo)的異常，在病理生理水平上即表現(xiàn)為電生理的重構(gòu)。在越來越多探究缺血性心肌損傷機(jī)制的研究中，影響心肌電生理的因素日漸受到更多的重視。就現(xiàn)狀而言，如前言所述，電生理重構(gòu)的臨床表征是心電圖指示的心律失常，而其結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)是細(xì)胞間通訊連接的異常以及心肌本身細(xì)胞動(dòng)作電位的改變。穩(wěn)心顆粒則是被廣泛研究所驗(yàn)證的抗心律失常藥物，并且對(duì)心肌損傷有保護(hù)作用，而其對(duì)電生理重構(gòu)的干預(yù)機(jī)制并不十分明確，其研究前景和應(yīng)用前景都不清楚，因此無論是了解電生理重構(gòu)影響因素指標(biāo)的研究情況還是穩(wěn)心顆粒干預(yù)電生理重構(gòu)的藥理機(jī)制都有重要的意義，基于此，本研究試圖運(yùn)用描述性系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法對(duì)相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)行評(píng)估，試圖評(píng)估現(xiàn)有研究的質(zhì)量，以期為以后的研究提供參考價(jià)值。

本文共納入7篇文獻(xiàn)，通過描述性系統(tǒng)評(píng)價(jià)得出以下結(jié)論，穩(wěn)心顆粒能改善不同類型的心律失常并且直觀地反映在心電圖上，同時(shí)能夠改善縫隙連接超微結(jié)構(gòu)，改變縫隙連接蛋白及其mRNA、CaM/CaMKII信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路相關(guān)蛋白、相關(guān)mi-RNAs的表達(dá)水平，調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞離子通道以維持正常的心肌細(xì)胞動(dòng)作電位，從而發(fā)揮改善大鼠缺血心肌電生理重構(gòu)的作用，但納入評(píng)價(jià)研究質(zhì)量均較低，還需要方法學(xué)更完善的高質(zhì)量實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)行相關(guān)機(jī)制的深入探索。

目前研究領(lǐng)域內(nèi)公認(rèn)的評(píng)價(jià)方法仍然是遵循Cochrane推薦的指導(dǎo)原則確立的，對(duì)于實(shí)驗(yàn)研究中的盲法和偏倚較為重視。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究或者細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究普遍注重于結(jié)果的真實(shí)性、齊同性和可重復(fù)性，對(duì)于設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)研究時(shí)的方法學(xué)并不十分關(guān)注，而這一現(xiàn)狀恰好與部分學(xué)者注意到的實(shí)驗(yàn)研究存在傾向性選擇的問題相符合。許多實(shí)驗(yàn)研究者在報(bào)告實(shí)驗(yàn)結(jié)果時(shí)往往傾向于選擇支撐自己結(jié)論的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，同一研究問題往往在發(fā)表的文獻(xiàn)上存在相反的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，這種情況在高影響因子的高質(zhì)量期刊中也屢見不鮮。循證醫(yī)學(xué)領(lǐng)域已經(jīng)開始關(guān)注并正在不斷探索基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)的方法學(xué)設(shè)計(jì)，并不斷地改進(jìn)質(zhì)量，以期提高基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究的意義和價(jià)值。因此，一方面，基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究者們應(yīng)該在實(shí)事求是的基礎(chǔ)上盡量真實(shí)全面地報(bào)告實(shí)驗(yàn)研究的結(jié)果，另一方面，應(yīng)該更加重視實(shí)驗(yàn)研究的方法學(xué)設(shè)計(jì)，通過盲法盡可能消除研究人員主觀因素對(duì)科研結(jié)局的影響，從而減少信息偏倚，發(fā)表更多高質(zhì)量的實(shí)驗(yàn)研究。

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（2019-09-10收稿 責(zé)任編輯：徐穎）