曹國進 鄭衛(wèi)軍

(1清華大學化學系，有機光電子與分子工程教育部重點實驗室，北京100084;

2中國科學院化學研究所，分子反應動力學國家重點實驗室，北京分子科學國家實驗室，北京100190)

1 引言

核酸堿基是DNA及RNA分子的重要組成部分，它們在基因遺傳信息的傳遞方面起著主導作用.1核酸堿基在DNA及RNA分子中主要以標準異構(gòu)體形式存在，但是當它們與金屬離子結(jié)合或成為激發(fā)態(tài)時，核酸堿基的標準異構(gòu)體的分子內(nèi)會發(fā)生質(zhì)子轉(zhuǎn)移，從而導致核酸堿基的異構(gòu)化.2這些異構(gòu)化后的核酸堿基稀有異構(gòu)體通常能夠?qū)е聣A基對的錯配對，進而形成不規(guī)則的DNA分子結(jié)構(gòu)，最終很可能導致DNA或RNA分子雙螺旋發(fā)生自發(fā)突變.3例如稀有亞胺型異構(gòu)體在金屬陽離子存在的條件下變得更加穩(wěn)定，這些異構(gòu)體會進一步誘導有機體的突變.4，5因此，對核酸堿基的互變異構(gòu)體進行系統(tǒng)的研究，有助于人們深入認識DNA和RNA分子的結(jié)構(gòu)和性質(zhì).國際上有很多研究小組已經(jīng)通過實驗和理論對核酸堿基互變異構(gòu)體的結(jié)構(gòu)、相對能量及其性質(zhì)進行了研究.因為在DNA或RNA分子中，核酸堿基的互變異構(gòu)體會受到各種環(huán)境的干擾，所以，現(xiàn)在很多研究小組采用獨立于DNA或RNA的分子骨架來研究核酸堿基的互變異構(gòu)體.在實驗方面，人們利用X射線晶體衍射實驗技術(shù)測定了核酸堿基標準異構(gòu)體的結(jié)構(gòu)，并且還通過光譜技術(shù)包括紫外光譜、紅外和拉曼光譜以及微波光譜等與理論計算相結(jié)合的方法確定了部分稀有異構(gòu)體的相對含量和穩(wěn)定性順序.6理論計算方面，半經(jīng)驗、微擾理論以及密度泛函理論等方法經(jīng)常被采用.很早之前人們就采用半經(jīng)驗方法對核酸堿基互變異構(gòu)體進行了研究，但其結(jié)果與實驗值偏差較大，后來人們較少采用這種方法.到目前為止密度泛函方法是研究核酸堿基最普遍采用的計算方法.van Mourik等7的研究表明密度泛函方法在研究尿嘧啶不同異構(gòu)體的結(jié)構(gòu)和相對穩(wěn)定性方面值得信賴.此外，基組的選取同樣會對堿基互變異構(gòu)體的穩(wěn)定性順序產(chǎn)生一定的影響.盡管前人進行了很多研究，但是，以前的實驗和理論研究一般針對于某一特定堿基的一部分互變異構(gòu)體，還有一些互變異構(gòu)體沒有考慮到，研究仍不全面，對于核酸堿基的互變異構(gòu)體的結(jié)構(gòu)、相對穩(wěn)定性缺乏系統(tǒng)的歸納總結(jié)，不同研究小組之間的研究結(jié)果也存在互相矛盾的地方.因此，本文對文獻中涉及核酸堿基互變異構(gòu)體的實驗和理論研究進行了綜述.在對前人研究進行歸納總結(jié)的基礎(chǔ)上，我們還利用密度泛函方法對核酸堿基的所有可能的互變異構(gòu)體進行了系統(tǒng)的理論計算，并根據(jù)它們的相對能量對所有可能的互變異構(gòu)體進行了排序.同時，我們將計算結(jié)果與文獻中已有的實驗值進行了比較，計算結(jié)果與實驗結(jié)果比較一致，因此，我們計算所得到的核酸堿基的互變異構(gòu)體的結(jié)構(gòu)、相對能量及排序是可信的，可以為人們研究核酸堿基、DNA、RNA分子提供重要參考.此外，因為核酸堿基的電子親和能、電離能、質(zhì)子親和能等物理化學性質(zhì)可以為生物、化學、材料等方面的研究提供重要的基礎(chǔ)性信息，因此我們還對它們的相關(guān)研究進行了綜述.

2 核酸堿基的互變異構(gòu)體

2.1 尿嘧啶

尿嘧啶是構(gòu)成RNA分子的一種重要堿基，在DNA分子中與它對應的堿基是胸腺嘧啶.國際上有多個研究小組對尿嘧啶的互變異構(gòu)體開展了實驗研究.1982年，Beak和White8通過量熱實驗發(fā)現(xiàn)尿嘧啶的羰基-烯醇(U3)異構(gòu)體比它的二羰基(U1)異構(gòu)體的能量高(79.5±25.1)kJ·mol?1.1986年，F(xiàn)erenczy等9通過電子衍射實驗測定了尿嘧啶的標準異構(gòu)體的精確結(jié)構(gòu).1986年和1988年，F(xiàn)ujii和合作者10，11發(fā)現(xiàn)尿嘧啶的U2異構(gòu)體要比U1異構(gòu)體能量高40.2 kJ·mol?1.他們采用激光誘導熒光技術(shù)研究了超聲分子束噴射冷卻條件下的尿嘧啶，11發(fā)現(xiàn)尿嘧啶的U1和U3異構(gòu)體在氣相中是共同存在的.同樣在1988年，Brown等12研究了尿嘧啶的微波譜，發(fā)現(xiàn)在氣相中U1異構(gòu)體是最穩(wěn)定的異構(gòu)體，并沒有發(fā)現(xiàn)其他互變異構(gòu)體.此外，尿嘧啶的光電子能譜實驗、13紫外光譜實驗、14，15紅外和拉曼光譜實驗16?18也證實了U1異構(gòu)體在氣相和凝聚相中為最穩(wěn)定的結(jié)構(gòu).

國際上有不少研究小組對尿嘧啶互變異構(gòu)體的結(jié)構(gòu)和相對能量進行了理論計算.191970年，Bodor等20利用半經(jīng)驗方法中的Hückel分子軌道近似在沒有優(yōu)化結(jié)構(gòu)只計算單點能的情況下得出尿嘧啶異構(gòu)體的穩(wěn)定性順序為U1＞U2＞U11＞U3＞U4.1979年，Czermiński等21利用半經(jīng)驗MINDO/3方法對尿嘧啶異構(gòu)體結(jié)構(gòu)進行了優(yōu)化并計算了能量，得到穩(wěn)定性順序為 U1＞U3＞U11＞U2＞U4＞U10.1984年，Scanlan等22利用Hartree-Fock方法和3-21G基組計算得到尿嘧啶異構(gòu)體的穩(wěn)定性順序是U1＞U2＞U3＞U4＞U10＞U11.1987年，Saunders等23利用半經(jīng)驗算法如AM1、MINDO/3、INDO等預測了U1異構(gòu)體為最穩(wěn)定的異構(gòu)體.1991年，Katritzky等24利用AM1方法對尿嘧啶的互變異構(gòu)體做了勢能面計算，發(fā)現(xiàn)U1異構(gòu)體為勢能曲線能量最低點，第二個次穩(wěn)定異構(gòu)體是能量較標準異構(gòu)體高39 kJ·mol?1的U2異構(gòu)體.1992年，Leszczynski25利用較為近似的計算方法和較小的STO-3G基組以及高精度的MP4方法和較大的6-31G(d，p)基組對尿嘧啶互變異構(gòu)體進行了計算，發(fā)現(xiàn)U1異構(gòu)體均為最低能量異構(gòu)體，而后面互變異構(gòu)體的相對能量受方法和基組的影響比較大.1993年，Boughton和Pulay26運用MP4(SDQ)/6-31G**研究了尿嘧啶六個異構(gòu)體的結(jié)構(gòu)和相對能量，得到穩(wěn)定性順序是 U1＞U2＞U3＞U4＞U10＞U11.1994年，Estrin等27運用了局域和梯度校正的密度泛函(LDA+ZPE，NL1+ZPE，NL2+ZPE)計算方法得到相同的結(jié)果.1999年，Tian等28應用密度泛函理論及不同交換相關(guān)函數(shù)(SL，BLYP，B3LYP以及BHandH)研究了氣相中尿嘧啶的八個異構(gòu)體，得到了它們的穩(wěn)定性順序為 U1＞U2＞U3＞U4＞U5＞U9＞U11＞U12.雖然之前這些研究小組利用半經(jīng)驗方法或從頭算對尿嘧啶的互變異構(gòu)體進行了理論計算，但是他們的計算僅涉及了最多8個尿嘧啶異構(gòu)體.22，25，29?31實際上，2個氫原子還能夠結(jié)合到尿嘧啶的N1、N3、O8和O10位點，另外，O―H鍵的方向不同會產(chǎn)生不同的順反異構(gòu)體，這樣得到尿嘧啶的異構(gòu)體的總數(shù)為13個，包括了1個二羰基異構(gòu)體、4個二羥基異構(gòu)體、4個2-羥基-4-羰基異構(gòu)體、4個2-羰基-4-羥基平面互變異構(gòu)體.Kryachko等32，33用B3LYP/6-31+G(d，p)對全部13個尿嘧啶的異構(gòu)體結(jié)構(gòu)和勢能曲線進行了計算，發(fā)現(xiàn)了之前沒計算的5個互變異構(gòu)體，這5個異構(gòu)體的相對能量在前面Tian等27計算得到的8個異構(gòu)體的相對能量之間，此外他們還計算得到了其中一些異構(gòu)體之間的勢能曲線.

我們利用B3LYP/6-31++G(d，p)方法對尿嘧啶所有13個異構(gòu)體幾何結(jié)構(gòu)和相對能量進行了計算，在計算過程中考慮了零點能的校正，結(jié)果列于圖1中.B3LYP雜化泛函方法是一種較為經(jīng)濟的方法，該方法得到的結(jié)果與Kryachko等32，33的計算結(jié)果非常接近，最優(yōu)結(jié)構(gòu)參數(shù)也與實驗值較為一致.

2.2 胸腺嘧啶

胸腺嘧啶可看作尿嘧啶C5配位氫被甲基所取代的產(chǎn)物.有一些研究小組已經(jīng)對胸腺嘧啶互變異構(gòu)體進行了實驗研究.Ozeki等34早在1969年就測定了胸腺嘧啶標準異構(gòu)體(T1)的晶體結(jié)構(gòu).1989年，Brown等35研究了胸腺嘧啶的微波譜，發(fā)現(xiàn)在氣相中胸腺嘧啶的二羰基標準異構(gòu)體(T1)是最主要的異構(gòu)體，這與Ozeki得到的晶體結(jié)構(gòu)較為一致.1999年，Morsy等36研究了胸腺嘧啶在室溫下的熒光光譜，發(fā)現(xiàn)在水溶液中胸腺嘧啶標準異構(gòu)體和稀有異構(gòu)體的相對穩(wěn)定性強烈依賴于溶液pH值的大小.

國際上一些理論研究小組已經(jīng)對胸腺嘧啶的異構(gòu)體進行了計算，但是這些計算只考慮了部分異構(gòu)體.Scanlan和Hillier22利用從頭算中的3-21G基組計算了其中6個異構(gòu)體的相對能量，發(fā)現(xiàn)2，4-二羰基標準異構(gòu)體(T1)是最低能量異構(gòu)體，其幾何結(jié)構(gòu)參數(shù)也與實驗值較為一致.實際上，胸腺嘧啶的互變異構(gòu)體總共有13個，包括1個二羰基異構(gòu)體、4個二羥基異構(gòu)體、4個2-羥基-4-羰基異構(gòu)體、4個2-羰基-4-羥基異構(gòu)體.37，38雖然一些稀有異構(gòu)體具有較高的相對能量，在一般條件下難以穩(wěn)定存在，但是在熱平衡條件改變情況下也可能會以較低濃度存在.Ha和Gunthard38運用HF/6-31G(d，p)和MP2/HF/6-31G(d，p)對所有13個異構(gòu)體進行了結(jié)構(gòu)優(yōu)化和相對能量計算，并用HF/6-31G(d，p)預測了從反式轉(zhuǎn)變?yōu)轫樖綍r的能量變化.例如2-羥基-反式-4-羰基-N1H異構(gòu)體(T7)到 2-羥基-順式-4-羰基-N1H(T13)異構(gòu)體轉(zhuǎn)變時的能量變化約為27.2(±3.3)kJ·mol?1.

我們利用B3LYP/6-31++G(d，p)方法對胸腺嘧啶所有13個異構(gòu)體的幾何結(jié)構(gòu)和相對能量進行了計算，在計算過程中同樣考慮了零點能的校正，結(jié)果列于圖2中.此能量順序與Ha等38的計算結(jié)果非常接近，最優(yōu)幾何結(jié)構(gòu)與上述實驗測量值也較為一致.

2.3 胞嘧啶

圖1 尿嘧啶的互變異構(gòu)體以及通過B3LYP/6-31++G(d，p)計算得到的相對能量Fig.1 All the tautomers of uracil and their relative energies calculated by B3LYP/6-31++G(d，p)

對于胞嘧啶的互變異構(gòu)體，人們在實驗方面做了大量的工作.早在20世紀六七十年代時，Ueda39和Dreyfus40等發(fā)現(xiàn)當胞嘧啶以固相存在時以及在水溶液中，氨基-羰基-N1H異構(gòu)體(C1)都是其最主要的異構(gòu)體.1978年，Yu等41通過胞嘧啶的光電子能譜實驗證實在氣相中C1異構(gòu)體是最主要的異構(gòu)體.1988年和1989年，Szczesniak42和Nowak43等通過胞嘧啶的基質(zhì)隔離紅外光譜實驗證實，在220°C高溫蒸發(fā)條件下，胞嘧啶氨基-羥基-順式異構(gòu)體(C2)和異構(gòu)體C1同時存在，其中C2異構(gòu)體以較高濃度存在，原因可能是在基質(zhì)隔離樣品中紫外光照射影響了互變異構(gòu)體的相對濃度.同樣在1989年，Brown等44利用特殊噴嘴對胞嘧啶進行噴射冷卻后，研究了它的分子束微波光譜，結(jié)果發(fā)現(xiàn)胞嘧啶除了存在上述兩個異構(gòu)體外，還包括少量的亞氨-反式-羰基異構(gòu)體(C4).胞嘧啶這三個異構(gòu)體的相對穩(wěn)定順序是異構(gòu)體C4＜C2＜C1.2002年，Nir等45報道了胞嘧啶的共振增強多光子電離(REMPI)光譜，發(fā)現(xiàn)胞嘧啶在激光脫附和噴射冷卻條件下存在C1、C2或C3異構(gòu)體.2005年，Tomic等46認為激光濺射條件下未能發(fā)現(xiàn)亞氨-羰基異構(gòu)體的原因可能是因為樣品由固體粉末壓制得到，而固相中胞嘧啶僅以異構(gòu)體C1存在.此外，激光濺射過程是一個高度非平衡過程.

理論方面，雖然目前有很多關(guān)于胞嘧啶的互變異構(gòu)體的相對穩(wěn)定性的計算，22，27，43，47?58但是之前的計算只考慮了部分的異構(gòu)體.由于這些異構(gòu)體能量差別非常小，采用不同的理論方法往往會得到不同的結(jié)果，22因此，這些異構(gòu)體在氣相中的穩(wěn)定性順序還存在爭議.1988年，Kwiatkowski等58在MP2/3-21G優(yōu)化基礎(chǔ)上采用MP2/6-31G(d)計算了異構(gòu)體C1、C2和C4的單點能.它們的穩(wěn)定性順序和Brown等44的實驗結(jié)果一致.1996年，Colominas等48采用不同方法對前6個異構(gòu)體在優(yōu)化結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上進行了單點能的計算，使用如下6種方法，A:HF/6-31G(d)//HF/6-31G(d);B:HF/6-311++G(d，p)//HF/6-31G(d);C:MP2/6-311++G(d，p)//HF/6-31G(d);D:MP4/6-311++G(d，p)//MP2/6-31G(d);E:B3LYP/6-31G(d)//MP2/6-31G(d);F:B3LYP/6-311++G(d，p)//MP2/6-31G(d)，得到的結(jié)果不完全相同.前4個計算得到的最低能量異構(gòu)體為C2，后兩個得到的最優(yōu)異構(gòu)體為標準異構(gòu)體C1.1997年，F(xiàn)ogarasi47利用MP2/DZP或MBPT(2)/DZP方法對胞嘧啶異構(gòu)體的結(jié)構(gòu)進行優(yōu)化的基礎(chǔ)上，采用HF、MP2和CCSD方法以及不同基組計算了胞嘧啶的5個最低異構(gòu)體的單點能.其中在MBPT(2)/DZP方法優(yōu)化結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上應用CCSD/DZP方法計算這些異構(gòu)體的單點能，得到它們的相對 穩(wěn)定性順 序為 C5＜C1＜C3＜C4＜C2.1998 年，Kobayashi53用CCSD/cc-pvtz(-f)計算了胞嘧啶的互變異構(gòu)體的相對穩(wěn)定性，發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定性順序為C4＜C5＜C1＜C3＜C2.2000年，Sambrano等57利用MP2/6-31++G(d，p)方法計算了胞嘧啶的互變異構(gòu)體的相對穩(wěn)定性，發(fā)現(xiàn)C2異構(gòu)體為最穩(wěn)定結(jié)構(gòu)，但是利用B3LYP/6-31++G(d，p)方法得到的結(jié)果顯示C1異構(gòu)體最為穩(wěn)定.

圖2 胸腺嘧啶的互變異構(gòu)體以及通過B3LYP/6-31++G(d，p)計算得到的相對能量Fig.2 All the tautomers of thymine and their relative energies calculated by B3LYP/6-31++G(d，p)

我們同樣利用B3LYP/6-31++G(d，p)方法對胞嘧啶所有14個異構(gòu)體的幾何結(jié)構(gòu)和相對能量進行了計算，在計算過程中也考慮了零點能的校正，結(jié)果列于圖3中.此結(jié)果與Sambrano等57的計算結(jié)果一致，最優(yōu)結(jié)構(gòu)也與實驗得到的結(jié)果一致.

2.4 腺嘌呤

人們通過大量的實驗認識到腺嘌呤的互變異構(gòu)體隨著實驗條件不同而有所不同.1975年，Chenon等59在二甲基亞砜(DMSO)溶液中利用腺嘌呤13C核磁共振譜對其互變異構(gòu)體進行了研究，結(jié)果顯示腺嘌呤的氨基-N9H標準異構(gòu)體(A1)是最為穩(wěn)定的異構(gòu)體，其含量約為85%.同年，Dreyfus等60利用溫度躍變弛豫測量法(T-jump relaxation measurements)證實了在20°C水溶液中，A3異構(gòu)體濃度為A1異構(gòu)體的28%.1983年，Gonnella等61利用15N核磁共振譜發(fā)現(xiàn)A1和氨基-N7H(以下簡稱A3)異構(gòu)體在水溶液中的含量分別約為80%和20%，而在DMSO溶液中A3異構(gòu)體含量降到了13.5%.此外他們估算了這兩個異構(gòu)體能量差約為4.2 kJ·mol?1，這只有對腺嘌呤異構(gòu)體進行高精度的量子化學計算才能區(qū)分.之后Nowak等62，63在腺嘌呤的N9或N7位上進行15N同位素取代，再測定其基質(zhì)隔離紅外光譜，發(fā)現(xiàn)A1標準異構(gòu)體在低溫基質(zhì)中是含量最多的異構(gòu)體.2001年，Laxer等64利用15N核磁共振譜發(fā)現(xiàn)腺嘌呤在DMSO溶液中除了以A1和A3異構(gòu)體形式存在，還少量以氨基-N3H異構(gòu)體(A2)形式存在.2002年，Plützer和Kleinermanns65利用共振雙光子電離譜(R2PI)以及紅外-紫外(IR-UV)光譜證實了通過加熱蒸發(fā)方法得到的氣相腺嘌呤中存在著A1和A3異構(gòu)體.2003年，Cohen等66利用腺嘌呤水溶液中的超快瞬態(tài)吸收光譜研究發(fā)現(xiàn)在室溫條件下腺嘌呤存在有A1和A3兩種異構(gòu)體，其中A3異構(gòu)體的含量為22%±4%.同時在DMSO溶液中腺嘌呤13C-1H核磁共振自旋-自旋耦合常數(shù)的測定表明A3異構(gòu)體在這兩種異構(gòu)體中所占比例為19%.直到2009年，Vogt等67才利用氣相電子衍射實驗測定了氣相中A1標準異構(gòu)體的精確結(jié)構(gòu).

圖3 胞嘧啶的互變異構(gòu)體以及通過B3LYP/6-31++G(d，p)計算得到的相對能量Fig.3 All the tautomers of cytosine and their relative energies calculated by B3LYP/6-31++G(d，p)

文獻中有很多關(guān)于腺嘌呤異構(gòu)體相對能量及其結(jié)構(gòu)參數(shù)的計算，采用的理論計算方法包括HF/6-31G、68B3LYP/ccpVDZ、69BP86/QZ4P、70RI-MP2/TZVPP、71MP2/aug-ccpVDZ、72CASSCF(4/4)/6-31G、68CCSD/aug-cc-pVDZ72以及 MCSCF(12，10)/DZP73等.BP86/QZ4P、70MP2/6-311++G(d，p)、74RI-MP2/TZVPP71以及MCQDPT2/MCSCF1473等計算方法表明A1異構(gòu)體為最低能量異構(gòu)體，A3和A2異構(gòu)體能量比A1異構(gòu)體能量要高29.3?33.5 kJ·mol?1，兩者之間存在一個高度為263.8 kJ·mol?1的能壘.1990年，Karplus和Wiorkiewicz-Kuczera75利用HF/4-21G對A1和A3異構(gòu)體的結(jié)構(gòu)進行了優(yōu)化并模擬了它們的振動譜圖，并通過與實際譜圖對比，發(fā)現(xiàn)多晶腺嘌呤的紅外光譜中僅有A1異構(gòu)體的吸收峰，而在腺嘌呤的低溫基質(zhì)隔離紅外光譜中存在A1和A3兩種異構(gòu)體的吸收峰.2004年，Hanus等71使用了RIMP2/TZVPP計算了不同腺嘌呤異構(gòu)體的相對能量，并得到了A3異構(gòu)體和A2異構(gòu)體在DMSO溶液和水溶液中都可能存在的結(jié)論.2007年，Kim等76進一步研究了A1、A3和A2腺嘌呤異構(gòu)體在水溶液中互變異構(gòu)化的機理.2010年，Aidas等77利用DFT/MM方法模擬了腺嘌呤的15N和13C核磁共振譜，發(fā)現(xiàn)A1和A3異構(gòu)體在溶液中的含量分別約為83%和17%.

我們利用B3LYP/6-31++G(d，p)方法對腺嘌呤所有14個異構(gòu)體幾何結(jié)構(gòu)和相對能量進行了計算，在計算過程中也考慮了零點能的校正，結(jié)果列于圖4中.此計算得到的最低能量結(jié)構(gòu)為腺嘌呤A1異構(gòu)體，其幾何參數(shù)與腺嘌呤N9H異構(gòu)體氣相電子衍射實驗測定的實驗值67較為一致.

2.5 鳥嘌呤

與胞嘧啶等核酸堿基類似，鳥嘌呤互變異構(gòu)體的相對穩(wěn)定性受分子所處環(huán)境影響較大.到目前為止，國際上有很多關(guān)于鳥嘌呤互變異構(gòu)體的實驗研究.早在1980年，LeBreton和合作者78研究了氣相中通過加熱方法得到的鳥嘌呤及其甲烷取代物光電子能譜，發(fā)現(xiàn)在氣相中羰基-N7H異構(gòu)體(G1)是鳥嘌呤最穩(wěn)定的異構(gòu)體.Nir等79，80在1999年和2001年分別報道了通過分子束噴射冷卻的鳥嘌呤的共振增強多光子電離(REMPI)光譜，紫外-紫外(UV-UV)和紅外-紫外雙共振譜(IR-UV double resonance spectroscopy)，發(fā)現(xiàn)了羰基-N9H(G2)、羰基-N7H(G1)、烯醇-N9H(G3)3個異構(gòu)體.2001年，Piuzzi等81通過鳥嘌呤異構(gòu)體的紫外光譜實驗，同樣證實在激光脫附及分子束噴射冷卻條件下存在著G1、G2和烯醇-N9H-反式(G4)三種鳥嘌呤異構(gòu)體.在與Nir等人相似的研究中，Mons等82證實分子束噴射冷卻條件下鳥嘌呤存在G1、G2、G3以及烯醇-N7H(G5)四種異構(gòu)體.這兩種研究的主要差別是在譜圖中34755 cm?1峰開始僅被指認為G3異構(gòu)體，但后來作者重新指認為G5和G3異構(gòu)體.2006年，Choi和Miller83基于隔離在氦納米液滴中的鳥嘌呤紅外激光光譜實驗，結(jié)合MP2方法以及6-311++G(d，p)和aug-cc-pVDZ基組，發(fā)現(xiàn)有G1、G2、G3和G4鳥嘌呤異構(gòu)體存在.受Choi和Miller啟發(fā)，Mons等84又對之前氣相中得到的鳥嘌呤共振增強雙光子電離(R2PI)光譜重新指認為 G1、G5、羰基-N7H-亞氨-順式(G8)及其反式(G6)異構(gòu)體.令人驚奇的是，盡管亞氨基異構(gòu)體的能量遠遠高于標準異構(gòu)體的能量，但還是被發(fā)現(xiàn)存在于激光脫附實驗中，很可能是由于鳥嘌呤激發(fā)態(tài)中出現(xiàn)了互變異構(gòu)體依賴的超快弛豫現(xiàn)象.2009年，Zhou等85通過真空紫外(VUV)光電離技術(shù)研究了鳥嘌呤的互變異構(gòu)體.他們發(fā)現(xiàn)熱蒸發(fā)和激光脫附兩種技術(shù)制備得到的異構(gòu)體有很大的不同，前一種制備方法得到了G1、G2、G3、G4和G5鳥嘌呤異構(gòu)體，后一種制備方法得到了G6和G8鳥嘌呤異構(gòu)體.在理論計算方面，有一些研究小組已經(jīng)對鳥嘌呤互變異構(gòu)體進行了研究.1990年，Sabio等86利用半經(jīng)驗AM1及Hartree-Fock方法和3-21G、STO-3G基組對鳥嘌呤的36個互變異構(gòu)體進行了計算，結(jié)果顯示G2是最主要的異構(gòu)體.1994年，Hobza和Sponer50運用MP2/6-31G(d，p)等方法計算得到鳥嘌呤非平面型結(jié)構(gòu)比平面型結(jié)構(gòu)能量約低4.2 kJ·mol?1.1999年，Ha等54利用HF/6-31G(d，p)和MP2/6-31G(d，p)方法對鳥嘌呤的36個互變異構(gòu)體進行了計算，結(jié)果顯示G2和G3是兩個最穩(wěn)定的異構(gòu)體.2005年，Gorb等87利用MP2和CCSD(T)方法及不同的基組對鳥嘌呤異構(gòu)體進行計算，結(jié)果顯示鳥嘌呤四個最低能量異構(gòu)體G1、G2、G3和G4相對能量差在4.2 kJ·mol?1以內(nèi)，第五個較低能量異構(gòu)體比最低能量異構(gòu)體能量高12.6 kJ·mol?1以上.2006年，Shukla和Leszczynski88利用HF、B3LYP、MP2方法和6-311G(d，p)、6-311++G(d，p)基組對鳥嘌呤的28個互變異構(gòu)體進行了計算，結(jié)果顯示G1是氣相中最為穩(wěn)定的異構(gòu)體，G2比G1能量高約1.7 kJ·mol?1.同樣在2006年，Liang等89利用密度泛函理論中的B3LYP/6-311+G(d，p)基組對鳥嘌呤的36個互變異構(gòu)體的相對能量以及部分堿基異構(gòu)體相互轉(zhuǎn)化的116個過渡態(tài)進行了計算，結(jié)果與Shukla等88的較為接近，同樣顯示G1是氣相中最為穩(wěn)定的異構(gòu)體，G2比G1能量高約1.7 kJ·mol?1.

圖4 腺嘌呤的互變異構(gòu)體以及通過B3LYP/6-31++G(d，p)計算得到的相對能量Fig.4 All the tautomers of adenine and their relative energies calculated by B3LYP/6-31++G(d，p)

圖5 鳥嘌呤的互變異構(gòu)體以及通過B3LYP/6-31++G(d，p)計算得到的相對能量Fig.5 All the tautomers of guanine and their relative energies calculated by B3LYP/6-31++G(d，p)

我們利用B3LYP/6-31++G(d，p)方法對鳥嘌呤所有36個異構(gòu)體幾何結(jié)構(gòu)和相對能量進行了計算，在計算過程中也考慮了零點能的校正，結(jié)果列于圖5中.結(jié)果表明G1異構(gòu)體在氣相中是最低能量結(jié)構(gòu)，與上述實驗結(jié)果一致.

3 電子親和能

由于核酸堿基是極性分子，并且它們的偶極矩比較大，例如尿嘧啶(～1.5×10?29C·m)，胸腺嘧啶(～1.5×10?29C·m)，胞嘧啶(～2.3×10?29C·m)，30因此電子結(jié)合到核酸堿基分子上形成的核酸堿基陰離子主要通過靜電－偶極相互作用.它們脫附電子后對應的中性分子結(jié)構(gòu)與陰離子相比幾乎沒有改變.因此實驗測得的電子親和能一般是偶極束縛(dipolebound)而非價電子束縛(valence-bound)的電子親和能(EA).901996年，Desfrancois等91利用堿基與里德堡態(tài)的氙原子碰撞的實驗方法測得尿嘧啶、胸腺嘧啶和腺嘌呤的EA值分別為(54±35)、(68±20)、(12±5)meV.同年，Bowen小組92測定了尿嘧啶和胸腺嘧啶的光電子能譜，得到它們的EA值分別為(93±7)、(69±7)meV.1998年，Schiedt等90測定了經(jīng)過分子束噴射冷卻的尿嘧啶、胸腺嘧啶以及胞嘧啶C1和C2異構(gòu)體的光脫附-光電子能譜，結(jié)果顯示它們的EA值分別為(86±8)、(62±8)、(230±8)、(85±8)meV.理論計算方面，Dolgounitcheva等93計算得到尿嘧啶負離子的絕熱電子脫附能(ADE)和垂直脫附能(VDE)都為 57 meV.Wesolowski等94運用 B3LYP/TZ2P++方法對所有DNA及RNA堿基的電子親和能進行了計算，得到U、T、C、A和G的絕熱電子親和能為分別0.19、0.16、?0.02、?0.17和0.07 eV.Li等95采用B3LYP密度泛函方法結(jié)合多種基組進行計算得到DNA及RNA堿基的電子親和能順序為U≈T＞C＞A＞G.

上述理論和實驗上的核酸堿基電子親和能(EA)數(shù)據(jù)90?96總結(jié)于表1中.

4 電離能

核酸堿基的電離是DNA或RNA分子受到輻射損傷的初始過程，因此研究它們的電離能在生物方面有著重要的意義.97Hush和Cheung98很早就通過光電子能譜實驗測得了核酸堿基的第一垂直電離能，之后Orlov等99通過氣相中的光致電離質(zhì)譜實驗測得了核酸堿基的第一絕熱電離能，他們的結(jié)果均顯示腺嘌呤和鳥嘌呤是兩個最容易被氧化的核酸堿基.Sevilla等100采用了MP2/6-31+G(d)//6-31G*方法得到的垂直電離能和絕熱電離能與實驗結(jié)果較為一致.Hutter和Clark101采用B3LYP/6-31G(d)方法對DNA堿基電離能進行了計算，它們計算的結(jié)果均比實驗值低0.20?0.34 eV.Le?o等102利用AM1半經(jīng)驗方法計算了胸腺嘧啶的6個異構(gòu)體、胞嘧啶的6個異構(gòu)體、腺嘌呤的8個異構(gòu)體以及鳥嘌呤的15個異構(gòu)體的電離能.他們的結(jié)果顯示同一堿基互變異構(gòu)體的電離能差別約在0.7 eV以內(nèi).

表1 DNA及RNA堿基的電子親和能(EAs)Table 1 Electron affinities(EAs)of the DNAand RNA nucleobases

表2 DNA及RNA堿基的電離能(IPs)Table 2 Ionization potentials(IPs)of the DNAand RNA nucleobases

相關(guān)核酸堿基的電離能的實驗值和理論值(文獻97中采用P3//MBPT(2)/6-311G**方法，文獻100中采用ROMP2/6-31+G(d)//ROHF/6-31G*方法，文獻101中采用B3LYP/D95*//UHF/6-31G*方法)總結(jié)于表2中.

5 質(zhì)子親和能

核酸堿基的質(zhì)子化反應在穩(wěn)定DNA三螺旋結(jié)構(gòu)、酶催化反應以及有機體誘導突變等過程中起著重要的作用，測定它們的質(zhì)子親和能可以為生物、化學等方面的研究提供重要的基礎(chǔ)性信息.1979年，Meot-Ner103就在脈沖式高壓質(zhì)譜儀中利用氣相中的質(zhì)子轉(zhuǎn)移動力學測定了胸腺嘧啶、胞嘧啶和腺嘌呤的質(zhì)子親和能.Lias104在1984年對DNA堿基的質(zhì)子親和能進行了較為全面的總結(jié)，該數(shù)據(jù)主要是通過測定氣相條件下質(zhì)子轉(zhuǎn)移反應的平衡常數(shù)，然后再利用公式計算獲得.Greco等105利用質(zhì)量分離離子動能(MIKE)譜圖重新測定了DNA堿基的質(zhì)子親和能，得到了鳥嘌呤質(zhì)子親和能的準確結(jié)果.理論計算方面，Colominas，48Podolyan，106Russo107以及Chandra108等分別采用MP4/6-311++G(d，p)//MP2/6-31G(d)、MP2/6-311++G(d，p)//MP2/6-31+G(d，p)、VWN/TZVP以及B3LYP/6-31+G(d，p)等方法計算得到了DNA堿基的質(zhì)子親和能，他們的結(jié)果均與實驗值較為接近.相關(guān)的核酸堿基質(zhì)子親和能的實驗值和理論值總結(jié)于表3中.

表3 DNA及RNA堿基的質(zhì)子親和能(PAs)Table 3 Proton affinities(PAs)of the DNAand RNA nucleobases

6 總結(jié)和展望

我們對有關(guān)核酸堿基互變異構(gòu)體的實驗和理論研究的進展進行了綜述.理論研究表明尿嘧啶、胸腺嘧啶均有13個互變異構(gòu)體，包括1個二羰基異構(gòu)體，4個二羥基異構(gòu)體、4個2-羥基-4-羰基異構(gòu)體、4個2-羰基-4-羥基互變異構(gòu)體，而實驗研究中僅證實了2，4-二羰基、2-羥基-順式-4-羰基-N3H以及2-羰基-4-羥基、順式-N1H三種異構(gòu)體形式存在.文獻中只對胞嘧啶部分互變異構(gòu)體進行了計算和總結(jié)，而實際上胞嘧啶共有14個互變異構(gòu)體.實驗研究已證實胞嘧啶存在著氨基-羰基-N1H(C1)、氨基-羥基-順式(C2)和亞氨-反式-羰基(C4)三種異構(gòu)體.腺嘌呤共有14個互變異構(gòu)體，現(xiàn)有實驗已證實存在著腺嘌呤N9H(A1)、氨基-N3H(A2)和氨基-N7H(A3)三種異構(gòu)體.理論研究顯示鳥嘌呤共有36個互變異構(gòu)體，而實驗上先后已證實鳥嘌呤存在著羰基-N7H(G1)、羰基-N9H(G2)、烯醇-N9H(G3)、烯醇-N9H-反式 (G4)、羰基-N7H-亞氨-順式(G8)及其反式(G6)異構(gòu)體.所有核酸堿基互變異構(gòu)體的穩(wěn)定性順序在理論計算中會強烈依賴于所用的方法和基組，在實驗中會隨著所處環(huán)境的變化而不同.總的說來，無論是理論還是實驗中，除了鳥嘌呤，其他核酸堿基最穩(wěn)定的異構(gòu)體均為其標準異構(gòu)體.而對于鳥嘌呤，標準異構(gòu)體(G2)和羰基-N7H異構(gòu)體(G1)在能量上差別非常小，幾乎是簡并的.在對前人研究進行歸納總結(jié)的基礎(chǔ)上，我們還利用密度泛函方法對核酸堿基所有可能的互變異構(gòu)體進行了系統(tǒng)的理論計算，并根據(jù)它們的相對能量對所有可能的互變異構(gòu)體進行了排序.同時，我們將計算結(jié)果與文獻中已有的實驗值進行了比較，計算結(jié)果與實驗值比較一致，因此，我們計算所得到的核酸堿基的互變異構(gòu)體的結(jié)構(gòu)、相對能量的排序是可信的，可以為人們研究核酸堿基、DNA、RNA分子提供重要參考.我們還對文獻中有關(guān)核酸堿基的電子親和能、電離能、質(zhì)子親和能的研究進行了綜述.

近年來有關(guān)核酸堿基互變異構(gòu)體的研究主要集中于核酸堿基互變異構(gòu)體與金屬、109多聚氫化物110的相互作用以及它們的異構(gòu)化、111，112質(zhì)子化和去質(zhì)子化、113激發(fā)態(tài)動力學114等方面.到目前為止引起核酸堿基異構(gòu)化的原因以及利用不規(guī)則的DNA分子結(jié)構(gòu)對納米材料進行自組裝的機理等方面還不是特別清楚.隨著實驗技術(shù)和理論計算方法的提高，有關(guān)核酸堿基的互變異構(gòu)體及其所構(gòu)成的DNA及RNA分子在生物醫(yī)學、材料、化學等領(lǐng)域的應用可能會成為人們關(guān)注的熱點.

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