呂惠萍，朱 琪

(菏澤學院化學化工系，山東 菏澤 274015)

尿嘧啶及其衍生物溶解焓的影響因素探討

呂惠萍，朱 琪

(菏澤學院化學化工系，山東 菏澤 274015)

在298.15K、一個大氣壓下，用密度泛函數(shù)在B3LYP/6-31+G*水平上利用PCM(Polarizable continuum model)極化連續(xù)模型模擬尿嘧啶，5-氟-尿嘧啶，5-氯-尿嘧啶，5-溴-尿嘧啶和5-三氟-尿嘧啶溶入甲醇和水中的焓值.計算所得尿嘧啶及其鹵素衍生物在水中的溶解焓與實驗值一致，但尿嘧啶及其鹵素衍生物在甲醇中的溶解焓與實驗值差別較大.由此分析了分子在兩種溶劑中的氫鍵、電子密度拉普拉斯值以及它們的π鍵的影響，結(jié)果表明溶于甲醇溶液的氫鍵鍵能偏大，電子密度拉普拉斯值以及分子的π鍵與實驗結(jié)果有良好的相關(guān)性.

尿嘧啶；尿嘧啶衍生物；溶解焓；氫鍵；電子密度拉普拉斯值；π鍵

引言

核酸作為重要的生命物質(zhì)，是遺傳信息的攜帶者和基因表達的物質(zhì)基礎(chǔ)保障.隨著現(xiàn)代分子生物學與生物技術(shù)的發(fā)展，關(guān)于核酸的研究以及核酸代謝產(chǎn)物與各類物質(zhì)相互作用的化學機理研究已經(jīng)成為核酸研究的重要組成部分[1].尿嘧啶及其衍生物作為醫(yī)藥中間體能夠合成尿嘧啶替片，可以合成抗癌藥物的中間體廣泛地應(yīng)用于醫(yī)藥科學研究領(lǐng)域，對治療腸癌、乳腺癌等癌癥有很好的臨床效果[2].研究此類化合物的熱力學特性不但可以促進相應(yīng)合成工藝的研究[3]，而且還能為藥物的反應(yīng)機理和分子結(jié)構(gòu)與性質(zhì)的相關(guān)研究提供寶貴的實驗數(shù)據(jù)和理論依據(jù)[4].由于生物體內(nèi)含有大量的水[5]，因此作為基因載體之一的尿嘧啶在水中的溶解是一項值得研究的課題.為了了解結(jié)構(gòu)對溶解焓的影響，我們研究了一系列尿嘧啶及其環(huán)衍生物的溶解焓、氫鍵鍵長、π鍵的能量；同時為了了解溶劑的作用，又研究了上述分子在極性較小的甲醇中的溶解焓、氫鍵鍵長、以及π鍵能量的高低.本文通過量子化學的密度泛函理論計算溶質(zhì)-溶劑相互作用的焓，并從所研究分子形成的氫鍵鍵長分析它們結(jié)合能的大小，從離域化的π鍵形式和能量變化分析不同極性的溶劑對溶劑化所起的作用.

1 計算方法

(1)

量化模擬則是計算1 mol溶質(zhì)溶于大量的水和甲醇溶劑中來獲得標準摩爾焓值，同時計算溶質(zhì)分子在氣相中的穩(wěn)定結(jié)構(gòu)來獲得焓值，前者與后者的差值即為溶質(zhì)分子的標準摩爾溶解焓，即分子從氣相溶解到溶液中.計算應(yīng)用了PCM(polarizable continuum model)模型，應(yīng)用密度泛函B3lyp結(jié)合6-31+g*基組優(yōu)化了尿嘧啶及其4個鹵素衍生物的在氣相、水中、甲醇中的結(jié)構(gòu)，以沒有虛頻判斷為能量的穩(wěn)定值[6～8].由于氫鍵的作用不能忽略，因此，計算中同時優(yōu)化了尿嘧啶及其4個鹵素衍生物與H2O分子、CH3OH分子結(jié)合的聚合物分別以H2O、CH3OH為溶劑的氫鍵結(jié)構(gòu).計算得到的所有物質(zhì)的焓值以尿嘧啶為基準.所有的計算通過Gaussian 09[9]軟件包完成.

2 尿嘧啶及其衍生物的溶解焓

通過計算，獲得了尿嘧啶及其4個鹵素取代物得到溶解焓，并與實驗通過量熱計獲得的數(shù)據(jù)進行比較(量熱計測量的數(shù)據(jù)為吸熱值，實際為溶質(zhì)溶解時放熱所致，故從溶質(zhì)的角度分析，應(yīng)是能量的減少值，所以在實驗數(shù)值前加了負號).所有數(shù)據(jù)見于表1和表2.

表1 在B3LYP/6-31+G*水平計算得到的尿嘧啶及其衍生物在水溶液的溶解焓(ΔHwater)及與實驗數(shù)據(jù)對比 kJ/moL

表2 在B3LYP/6-31+G*水平計算得到的尿嘧啶及其衍生物在甲醇溶劑中的溶解焓(ΔHCH3OH)及與實驗數(shù)據(jù)對比 kJ/moL

計算取代原子分別為5-F，5-Cl，5-Br和5-3F尿嘧啶的溶劑化焓值在水中分別為：-24.83，-24.46，-25.58 ， -25.32 kJ/mol，計算所顯示的能量值與實驗測定的數(shù)值基本相符，計算方法雖然簡單，但結(jié)果是可靠的.然而取代原子分別為5-F，5-Cl，5-Br和5-3F尿嘧啶的溶劑化焓值在甲醇中計算的數(shù)值與實驗數(shù)據(jù)差距較大，分別為：-21.83，-21.48， -23.04， -21.07 kJ/mol.

3 尿嘧啶及其衍生物的電子密度拉普拉斯值的分析

電子密度拉普拉斯值代表了電子密度在某處的總曲率.若某處曲率為正，代表此處的電子密度是發(fā)散的；如果為負，代表此處的電子密度為聚集的[10～11].

(2)

AIM(atomic in molecules)理論中的臨界點BCP(bond critical point)一般出現(xiàn)在相鄰的互相作用的原子之間，這個點被認為是描述相應(yīng)兩個原子相互作用的關(guān)鍵點，這個點的性質(zhì)(密度、能量密度、動能密度、源函數(shù)等)常被用來討論成鍵特征.通過AIM理論可以判斷兩個原子間相互作用類型，也就是這兩個原子間的臨界點BCP的電子密度拉普拉斯值的符號.如果符號為負，就被認為是共價作用，其原因是共價相互作用的原子間由于共享電子對兒，會造成電子密度在成鍵區(qū)域聚集；如果符號為正，就被認為是閉殼層相互作用，比如離子鍵、氫鍵、鹵鍵、二氫鍵π-π堆積之類，這些相互作用本質(zhì)是靜電或范德華作用，不是靠共享電子對兒實現(xiàn)的，因此，成鍵區(qū)域沒有電子密度的聚集，BCP處拉普拉斯值被順著鍵徑的方向上的電子密度的正曲率所主導而成為正值.

圖1是5-Br-U結(jié)合4個甲醇分子的電子密度拉普拉斯值等值線圖.圖中，淺色代表核臨界點(NCP: nucleic critical point)，深色代表BCP.實線和虛線分別代表拉普拉斯值為正和為負的區(qū)域，該圖很清晰地表示出電子密度在哪里聚集.

從圖1可以看出，甲醇分子自身的O-H以及C-H、N-H、C-Br之間BCP點落在虛線范圍內(nèi)，因此BCP處拉普拉斯值為負值，正確的體現(xiàn)了這幾種鍵都是共價鍵.而尿嘧啶分子中的氧原子與甲醇分子中的氫原子，即O-H鍵之間的BCP點落在實線上也就是正值區(qū)，由此推斷其為氫鍵，且尿嘧啶分子中的氫原子與甲醇分子中的氧原子，即O-H鍵之間的BCP點也落在正值區(qū)，由此推斷其也為氫鍵.

從圖2可以看出，部分C-H以及 N-H、C-O之間BCP點落在虛線范圍內(nèi)，因此BCP處拉普拉斯值為負值.由于氧和氫的電負性相差不大，所以H-O鍵是極性共價鍵，BCP依然是落在負值區(qū)域.相比于C-H鍵，BCP的位置更偏向于H，這是由于氧原子吸電子的能力大于碳原子吸電子的能力，所以，在分子環(huán)境中它能夠在更大的范圍內(nèi)有更廣的密度分布，故O-H鍵上密度最小的點就是BCP點.

圖2 5-F尿嘧啶結(jié)合4個甲醇分子的電子密度拉普拉斯值等值線圖

圖3中a圖和b圖分別是5-溴-尿嘧啶結(jié)合4個甲醇分子以及5-溴-尿嘧啶結(jié)合4個水分子的電子密度拉普拉斯值等值線圖(其它結(jié)構(gòu)見支持信息，圖1).對比兩圖可以發(fā)現(xiàn)，兩圖的縱坐標起點不同，即5-Br-尿嘧啶結(jié)合4個水分子的能量比5-Br-尿嘧啶結(jié)合4個甲醇分子降低的多.這是因為水的介電常數(shù)高于甲醇的介電常數(shù)，所以5-溴-尿嘧啶在水溶液中能量降低得更多，結(jié)構(gòu)更穩(wěn)定.從拉普拉斯等值圖上也可以看出，5-溴-尿嘧啶能量降低的延伸值(單位長度：波爾)在水中比在甲醇中長大約4個波爾.

圖3 5-溴-尿嘧啶的拉普拉斯等值面，a為甲醇溶劑，b為水溶劑

4 尿嘧啶及其衍生物的π鍵

π鍵—原子軌道中兩個相互平行的軌道以“肩并肩”方式進行重疊，軌道重疊的部分垂直與鍵軸并呈鏡面反對稱分布(原子軌道在鏡面兩邊波的瓣符號相反).

表3 尿嘧啶及其衍生物在氣態(tài)、甲醇以及水中的π鍵能量 eV

表3是尿嘧啶及其衍生物的π鍵分析，是能量變化值.比如5-Cl-U一行，氣態(tài)下的5-Cl-U共有4個π鍵，其能量分別為-11.866 395，-11.071 904，-9.708 260，-7.166 254 eV；而結(jié)合了甲醇的5-Cl-U的π鍵能量為-7.185 193 eV，結(jié)合了水的5-Cl-U的π鍵能量為-7.185 192 eV.具體結(jié)構(gòu)如圖4所示.

圖4 a圖，b圖，c圖，d圖是其在氣態(tài)下的π鍵圖，e圖是其溶于甲醇溶液的π鍵圖，f圖是其溶于水的π鍵圖.

其中淺色部分是正電荷，而深色部分代表負電荷

由表3中還可以看出，氣態(tài)下的尿嘧啶及其衍生物的π鍵最多，而由于溶劑化效應(yīng)，結(jié)合了水和甲醇的π鍵明顯減少甚至沒有，并且其π鍵的能量也明顯降低了.以-7.189 519 3 eV為界 ，能量小于此值的π鍵在結(jié)合了水和甲醇后消失.

但5-Br-尿嘧啶例外，氣態(tài)下的兩個π鍵能量分別為-72.942 128 eV、-72.634 476 eV，小于-7.189 519 3 eV，而結(jié)合了水或甲醇后仍然還有兩個π鍵，與上述不符.圖5分別是5-Br-尿嘧啶和5-F-尿嘧啶的π鍵圖 (其它結(jié)構(gòu)見支持信息，見圖3).從圖5中可以看出，兩者形成π鍵的成鍵位置不同.后者在嘧啶環(huán)上形成的是大π鍵，而前者是在Br上成鍵，這是因為溶解焓受嘧啶環(huán)的影響很大，環(huán)外結(jié)構(gòu)較為松散.而溴原子半徑大，對電子的排擠性比較大，核外電子多在溴原子上形成π鍵,所以造成了與上述不符的現(xiàn)象.

圖5 a圖為5-Br-尿嘧啶的氣態(tài)π鍵圖，b圖為5-F-尿嘧啶的氣態(tài)π鍵圖

5 總結(jié)

研究主要運用量化計算研究了尿嘧啶及其尿嘧啶鹵素衍生物在甲醇和水中的溶解焓，并與實驗值做了比較.發(fā)現(xiàn)，尿嘧啶及其衍生物在甲醇中的溶解焓降低值比在水中的降低值小.從研究可以看出溶劑極性的不同是造成尿嘧啶及其尿嘧啶鹵素衍生物溶解焓大小的主要原因.并且解釋了尿嘧啶及其尿嘧啶鹵素衍生物在甲醇中的溶解焓的計算值遠遠低于實驗值的原因，這是因為PCM溶劑化模型沒有考慮微觀效應(yīng).還列出了5-溴-尿嘧啶溶于甲醇和水中的結(jié)構(gòu)，由于水的體積小，能形成水的鏈狀結(jié)構(gòu)和多個與尿嘧啶結(jié)合的氫鍵，明顯看出這有利于降低尿嘧啶(衍生物)的溶解焓.然后又從尿嘧啶(衍生物)的電子密度拉普拉斯值與尿嘧啶及其衍生物的π鍵分析這兩個方面證明上述結(jié)論.

[1]張敏，趙虎，張苗，等. 尿嘧啶的熒光猝滅法測定與機理研究[J]. 分析測試學報，2008，08：859-865.

[2]張曉曄，薛斌，程澤，等. 尿嘧啶和5-溴尿嘧啶的低溫熱容[J]. 物理化學學報，2015，03：412-41.

[3]祁艷. 氟尿嘧啶衍生物及其銅、錳配合物的制備與生物活性研究[D].蘇州：江蘇大學，2013.

[4]王衛(wèi)東. 5-氟尿嘧啶衍生物的研究進展[J]. 化工學報，2010，28(11):653.

[5]Zielenkiewicz, W. Szterner, P. Kamin ski, M. Vapor Pressures, Molar Enthalpies of Sublimation, and Molar Enthalpies of Solution in Water of Selected Amino Derivatives of Uracil and 5-Nitrouracil. J. Chem. Eng. Data 2003, 48, 1132-1136.

[6]Tian, S. T. Zhang, Z. J. Zhang, Z. J. Chen, X. J. Xu, K. Z. How racil tautomers there are? Density functional studies of stability ordering of tautomers. Chem. Phys. 1999, 242, 217-225.

[7]Zhao, Y. Truhlar, D. G. J. Phys. Chem. A 2004, 108, 6908.

[8]Dunning, T. H. J. Chem. Phys. 1989, 90, 1007.

[9]M. J. Frisch, G. W. T., H. B. Schlegel, G. E. Scuseria, M. A. Robb, J. R. Cheeseman, J. T. Vreven, K. N. Kudin, J. C. Burant, J. M. Millam, S. S. Iyengar, J. Tomasi, V. Barone, B. Mennucci, M. Cossi, G. Scalmani, N. Rega, G. A. Petersson, H. Nakatsuji, M. Hada, M. Ehara, K. Toyota, R. Fukuda, J. Hasegawa, M. Ishida, T. Nakajima, Y. Honda, O. Kitao, H. Nakai, M. Klene, X. Li, J. E. Knox, H. P. Hratchian, J. B. Cross, C. Adamo, J. Jaramillo, R. Gomperts, R. E. Stratmann, O. Yazyev, A. J. Austin, R. Cammi, C. Pomelli, J. W. Ochterski, P. Y. Ayala, K. Morokuma, G. A. Voth, P. Salvador, J. J. Dannenberg, V. G. Zakrzewski, S. Dapprich, A. D. Daniels, M. C. Strain, O. Farkas, D. K. Malick, A. D. Rabuck, K. Raghavachari, J. B. Foresman, J. V. Ortiz, Q. Cui, A. G. Baboul, S. Clifford, J. Cioslowski, B. B. Stefanov, A. G. Liu, Liashenko, P. Piskorz, I. Komaromi, R. L. Martin, D. J. Fox, T. Keith, M. A. Al-Laham, C. Y. Peng, A. Nanayakkara, M. Challacombe, P. M. W. Gill, B. Johnson, W. Chen, M. W. Wong, C. Gonzalez, and J. A. Pople. ; Revision B.05 ed.; Pittsburgh PA: Gaussian, Inc.: 2003.

[10]盧天，陳飛武. Bond Order Analysis Based on the Laplacian of Electron Density in Fuzzy Overlap Space[A].

[11]中國化學會.中國化學會第29屆學術(shù)年會摘要集——第15分會：理論化學方法和應(yīng)用[C]. 中國化學會，2014，1.

On the Influencing Factors of Dissolution Enthalpy of Uracil and its Derivatives

Lü Hui-ping, ZHU Qi

(Department of Chemistry, Heze Shandong 274015, China)

Density functional at B3LYP/6-31+G* level was used to explore the enthalpies when uracil, 5- fluorine uracil, 5- chloro - uracil, 5- bromo - uracil and 5 - (triflu)- uracil is dissolved in methanol and water at 298.15 K and 1 atmospheric pressure. The calculated enthalpies of dissolution of uracil and its derivatives in water are in agreement with the experimental values, but they are very different in methanol. Therefore, the paper analyzes the molecular hydrogen bond, Laplacian of electron density and the influence of π of the molecules in two solvents. The results show that the hydrogen bond dissolved in methanol solution can be too large, the electron density value and Laplacian of electron density and π bond electron has good correlation with experimental results.

uracil; uracil derivatives; dissolution enthalpy; hydrogen bond; Laplacian of electron density; πbond

1673-2103(2017)02-0082-06

2016-12-02

呂惠萍(1985-)，女，甘肅靖遠人，助理實驗師，碩士，研究方向：化學.

O641-3

A