韓 穎 崔 鵬 王嬌蘭 劉胥蕊 (河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北 石家莊 050011)

血管性癡呆(VD)是目前唯一可以進(jìn)行有效防治的癡呆。與其他癡呆不同，VD的神經(jīng)心理學(xué)表現(xiàn)多變，多個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域均有損害，但目前針對(duì)VD患者認(rèn)知領(lǐng)域的治療尚在研究中。奧拉西坦和尼莫地平是美國FDA批準(zhǔn)的用于治療老年癡呆的藥物，也是我國用于治療VD的常用藥物，電刺激小腦頂核(FNS)是近年來興起的治療VD的物理學(xué)方法。本研究采用簡易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)評(píng)分為檢測指標(biāo)，比較FNS、奧拉西坦、尼莫地平對(duì)VD患者各個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域的影響。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 2009年1月至2011年6月河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診及住院VD患者90例，其中男56例，女34例，年齡60～80歲，平均(72.6±5.1)歲。納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡60～80歲;②有認(rèn)知功能障礙主訴或代訴，MMSE評(píng)分異常，并符合美國精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第4版(DSM-Ⅳ)癡呆的標(biāo)準(zhǔn);③有血管危險(xiǎn)因素(高血壓、糖尿病和高脂血癥等)或腦血管事件(腦梗死、腦出血和慢性腦缺血等);④12個(gè)月內(nèi)有腦血管病的影像學(xué)證據(jù)(腦CT或 MRI);⑤Hachinski缺血量表(HIS)得分大于或等于7分;⑥臨床神經(jīng)功能缺損評(píng)分(CSS)在18分以下;⑦有足夠的視覺和聽覺分辨力接受神經(jīng)心理學(xué)測試。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)排除腦血管病以外腦部疾病史患者。(2)排除神經(jīng)系統(tǒng)變性性疾病、先天性、遺傳性疾病史患者。(3)排除AD、帕金森病、路易體癡呆等腦血管病以外因素導(dǎo)致的癡呆及假性癡呆。(4)排除嚴(yán)重的心、肝、腎、及造血系統(tǒng)并發(fā)癥。(5)排除意識(shí)障礙、重度神經(jīng)功能缺損、生活不能自理、嚴(yán)重癡呆或其他原因不能完成量表測試患者。(6)既往2年內(nèi)患抑郁癥，漢密爾頓抑郁評(píng)定量表(HAMD)得分≥12分，或符合精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)Ⅳ(DSM-Ⅳ)診斷標(biāo)準(zhǔn)的其他精神疾病。(7)既往2年內(nèi)有酒精、藥物濫用或依賴史(DSM-Ⅳ)。(8)篩選前30 d內(nèi)使用過藥物療法，包括:①中樞性β受體阻滯劑;②抗帕金森病藥物;③神經(jīng)鎮(zhèn)靜藥和麻醉性鎮(zhèn)痛劑;④苯二氮艸卓類(地西泮)和巴比妥類藥物;⑤短效抗焦慮劑或鎮(zhèn)靜性睡眠激素;⑥無明顯膽堿能副作用的抗抑郁藥在劑量改變或起效期;⑦激素;⑧有明顯膽堿能或抗膽堿能副作用的藥物;⑨抗癲癇藥;⑩華法林鈉(芐丙酮香豆素)。(9)篩選前30 d內(nèi)使用過治療AD或癡呆的任何臨床試驗(yàn)藥物。(10)發(fā)病在8 w內(nèi)的新發(fā)腦血管病患者。(11)研究者認(rèn)為不能依從研究程序的受試者。入組患者采用隨機(jī)數(shù)字分組法分為3組，各30例。①FNS組30例，其中男19例，女11例，年齡60～80歲，平均(72.3±5.3)歲。②奧拉西坦組30例，其中男20例，女10例，年齡61～79歲，平均(72.5±4.6)歲。③尼莫地平組30例，其中男17例，女13例，年齡62～80歲，平均(73.0±5.5)歲。3組間性別、年齡比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 治療及檢測方法

1.2.1 試驗(yàn)流程 所有病例均采用一般常規(guī)藥物治療，包括抗聚藥物及個(gè)體的常規(guī)降壓、降糖、抗凝藥物等。FNS組另給予FNS治療，連續(xù)30 d;奧拉西坦組口服奧拉西坦膠囊(商品名:歐來寧，石家莊制藥集團(tuán)歐意藥業(yè))，每次0.8 g，每日3次，連續(xù)30 d;尼莫地平組口服尼莫地平片(商品名:尼膜同，德國拜耳藥業(yè))，每次30 mg，每日3次，連續(xù)30 d。治療中及治療后監(jiān)測各種不良反應(yīng)。兩組均于治療前后進(jìn)行MMSE評(píng)分。所有檢查及治療在征得患者同意的基礎(chǔ)上，由神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師完成，最終結(jié)果判定由具有神經(jīng)內(nèi)科高級(jí)職稱的醫(yī)生及電生理技術(shù)人員組成的小組共同完成。

1.2.2 FNS 采用重慶醫(yī)療設(shè)備公司生產(chǎn)的CMS-100型腦循環(huán)治療儀進(jìn)行小腦頂核電刺激，電極置于兩側(cè)耳后乳突區(qū)，儀器設(shè)置參數(shù)為:模式2，強(qiáng)度22～32，每日1次，每次時(shí)間30～45 min。

1.2.3 MMSE評(píng)分 采用統(tǒng)一調(diào)查表和標(biāo)準(zhǔn)化調(diào)查用語，對(duì)所有患者進(jìn)行MMSE測試并記錄各亞項(xiàng)分值及總分。測試在安靜無干擾的環(huán)境下同日完成。MMSE總分30分，根據(jù)受試者的文化程度，文盲＜17分、小學(xué)＜20分、中學(xué)或以上＜24分為異常。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以±s表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用q檢驗(yàn)，治療前后比較用配對(duì)t檢驗(yàn)，率的比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 各組治療前后的改變 見表1，表2。FNS組MMSE總分治療后較前明顯增高(t=2.913，P＜0.01)，其中定向力、計(jì)算力、短程記憶力、空間能力4個(gè)亞項(xiàng)治療后評(píng)分增高(定向力:t=2.026，P＜0.05;計(jì)算力:t=2.236，P＜0.05;短程記憶力:t=2.236，P＜0.05;空間能力:t=2.449，P＜0.05)，其余亞項(xiàng)治療前后差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(即刻記憶力:t=0.000，P＞0.05;語言能力:t=1.414，P＞0.05)。奧拉西坦組MMSE總分治療后較前明顯增高(t=2.912，P＜0.01)，其中定向力、短程記憶力治療后評(píng)分增高(定向力:t=2.024，P＜0.05;短程記憶力:t=2.972，P＜0.01)，其余亞項(xiàng)治療前后差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(即刻記憶力:t=1.000，P ＞0.05;計(jì)算力:t=1.414，P ＞0.05;語言能力:t=1.000，P ＞0.05;空間能力:t=1.000，P ＞0.05)。尼莫地平組MMSE總分及各亞項(xiàng)評(píng)分治療前后的改變無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(總分:t=1.414，P ＞0.05;定向力:t=0.000，P ＞0.05;即刻記憶力:t=0.000，P ＞0.05;計(jì)算力:t=0.000，P ＞0.05;短程記憶力:t=1.000，P ＞0.05;語言能力:t=0.000，P ＞0.05;空間能力:t=0.000，P＞0.05)。3組MMSE總分治療前無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，具有可比性，治療后FNS組及奧拉西坦組MMSE總分高于尼莫地平組(P＜0.05)，而此兩組間無差異(P＞0.05)。3組各亞項(xiàng)評(píng)分治療前差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后計(jì)算力與空間能力評(píng)分高于奧拉西坦組和尼莫地平組(P＜0.05)，而后2組間無差異(P＞0.05);治療后FNS組和奧拉西坦組定向力與短程記憶力評(píng)分高于尼莫地平組(P＜0.05)，其中奧拉西坦組短程記憶力評(píng)分的改善優(yōu)于FNS組(P＜0.05)，而定向力的改善與FNS組無明顯差異(P＞0.05)。

表1 各組治療前后MMSE亞項(xiàng)得分比較(± s，n=30)

表1 各組治療前后MMSE亞項(xiàng)得分比較(± s，n=30)

與治療前比較:1)P＜0.05，2)P＜0.01;與FNS組比較:3)P＜0.05，4)P＜0.01;與奧拉西坦組比較:5)P＜0.05，6)P＜0.01;下表同

組別 定向力治療前 治療后即刻記憶力治療前 治療后計(jì)算力治療前 治療后短程記憶力治療前 治療后語言能力治療前 治療后空間能力治療前 治療后FNS組 5.30±1.16 5.70±1.491) 2.30±0.48 2.30±0.48 2.10±0.87 2.60±0.841) 1.10±0.73 1.60±0.511) 6.70±0.48 6.90±0.56 0.40±0.51 1.00±0.001)奧拉西坦組 5.30±1.41 5.60.±1.351)2.20±0.42 2.30±0.48 2.10±0.87 2.30±0.943) 1.20±0.78 2.40±0.692)3)6.90±0.31 7.00±0.47 0.80±0.42 0.90±0.313)尼莫地平組 5.60±1.35 5.60.±1.353)5)2.40±0.51 2.40±0.51 2.20±0.78 2.20±0.783) 1.10±0.73 1.20±0.783)5)7.10±0.31 7.10±0.31 0.70±0.48 0.70±0.483)F值 0.000 3.890 0.443 0.136 0.046 3.721 0.058 8.129 2.769 0.466 1.918 4.680 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.01 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05

表2 各組治療前后MMSE總分比較(± s，n=30)

表2 各組治療前后MMSE總分比較(± s，n=30)

組別 治療前 治療后FNS組 18.00±2.86 20.10±2.962)奧拉西坦組 18.20±2.89 20.30±2.982)尼莫地平組 18.80±3.04 19.00±2.903)5)F值 0.210 3.653 P值 ＞0.05 ＜0.05

2.2 不良反應(yīng) FNS組治療過程中無任何不良反應(yīng)發(fā)生;奧拉西坦組發(fā)現(xiàn)與藥物相關(guān)的失眠1例，不良反應(yīng)發(fā)生率3.33%;尼莫地平組發(fā)現(xiàn)與藥物有關(guān)的血管性頭痛1例，不良反應(yīng)發(fā)生率3.33%。停藥或減量后不良反應(yīng)均可緩解。3組不良反應(yīng)發(fā)生率間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.020，P＞0.05)。

3 討論

血管性認(rèn)知障礙(VCI)是指由腦血管病危險(xiǎn)因素(如高血壓病、糖尿病和高脂血癥等)、顯性(如腦梗死和腦出血等)或非顯性腦血管病(如白質(zhì)疏松和慢性腦缺血)引起的從輕度認(rèn)知損害到癡呆的一大類綜合征〔1〕。VCI可單獨(dú)發(fā)生或與AD伴發(fā)，認(rèn)知障礙損害嚴(yán)重，符合癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)的即為VD。因引起認(rèn)知損害的血管性危險(xiǎn)因素可以被識(shí)別和控制，VD是目前所知的癡呆中唯一可以早期干預(yù)并改善預(yù)后的。目前對(duì)VD的治療重點(diǎn)仍放在改善腦部循環(huán)上，對(duì)認(rèn)知障礙尚無有效治療手段，只是沿用治療AD的藥物，但這些藥物的臨床意義尚不確定，現(xiàn)有證據(jù)不支持這些藥物廣泛用于VD的治療〔2，3〕。各種促進(jìn)神經(jīng)功能康復(fù)的手段尚在研究中。

VD患者因腦組織損害的部位和程度不同，神經(jīng)心理學(xué)表現(xiàn)個(gè)體差異較大，常見注意、執(zhí)行、語言、空間、記憶、學(xué)習(xí)能力都有不同程度的損害〔4〕，尤以執(zhí)行功能和注意損害表現(xiàn)最早，最為突出〔5〕，而非目前癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)所強(qiáng)調(diào)的記憶損害，過分強(qiáng)調(diào)額葉功能和皮質(zhì)下功能損害會(huì)造成VD診斷的偏差〔4，6〕。有證據(jù)表明，卒中患者的認(rèn)知障礙特別是執(zhí)行功能障礙和視空間障礙與預(yù)后不良有關(guān)〔7〕。因此VD的療效評(píng)價(jià)應(yīng)強(qiáng)調(diào)關(guān)注多個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域，尤其是執(zhí)行能力和空間能力。MMSE是目前最常用的認(rèn)知功能篩查量表，臨床及科研中經(jīng)常于評(píng)估VD患者的認(rèn)知障礙。但既往研究多根據(jù)MMSE總分在治療前后的提高情況評(píng)價(jià)療效，并沒有將認(rèn)知功能細(xì)分后進(jìn)行比較，不能反映患者在各個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域的改善情況。本研究進(jìn)一步將MMSE的亞項(xiàng)在治療前后進(jìn)行了比較，以便從多個(gè)角度評(píng)估治療效果。

醫(yī)學(xué)研究表明，小腦頂核在腦血流及腦功能調(diào)節(jié)中占重要地位，F(xiàn)NS通過生物仿生電流，在枕后部乳突進(jìn)行電刺激，對(duì)后顱窩內(nèi)腦組織尤其小腦頂核發(fā)生作用，從而發(fā)揮中樞神經(jīng)源性神經(jīng)保護(hù)作用。國內(nèi)外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，F(xiàn)NS對(duì)VD大鼠有明顯的防護(hù)作用，可提高梗死后自主神經(jīng)活性、減輕缺血后神經(jīng)元損害、促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、抑制神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的過度增生，減輕缺氧缺血后細(xì)胞的結(jié)構(gòu)性損傷、促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的軸突再生，提高中風(fēng)后運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)〔8～10〕。國內(nèi)臨床試驗(yàn)也提示FNS可提高VD患者的MMSE及BI評(píng)分〔11〕，這與本研究所得結(jié)果一致。與以往研究不同的是，本研究分析了FNS治療前后MMSE亞項(xiàng)的改變，發(fā)現(xiàn)治療后患者在定向力、計(jì)算力、短程記憶力和空間能力方面有明顯的改善，提示FSN對(duì)VD患者認(rèn)知功能的改善是多方面的。

奧拉西坦的藥理機(jī)制是促進(jìn)磷脂酞膽堿和磷脂酞乙醇胺的合成，增加大腦皮質(zhì)對(duì)乙酰膽堿的親和力和攝取能力，并透過血腦屏障興奮乙酰膽堿能神經(jīng)通路。國外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，早期長時(shí)應(yīng)用奧拉西坦可拮抗神經(jīng)毒性藥物所致的大鼠的認(rèn)知障礙。臨床研究也表明，奧拉西坦對(duì)改善癡呆患者的學(xué)習(xí)記憶和認(rèn)知能力有明顯療效〔12～14〕。本研究也證實(shí)了這一點(diǎn)，奧拉西坦組患者M(jìn)MSE總分在治療后得到了提高。研究通過進(jìn)一步比較MMSE亞項(xiàng)在治療前后的差別，認(rèn)為奧拉西坦在提高患者定向力和短程記憶力，尤其是短程記憶力方面的優(yōu)勢(shì)，是認(rèn)知功能提高的主要原因。這應(yīng)與奧拉西坦的增加EPSP時(shí)限和波幅，從而增強(qiáng)突觸反應(yīng)，增強(qiáng)學(xué)習(xí)和記憶的藥理作用相關(guān)。本研究不良反應(yīng)發(fā)生率較以往研究低，失眠的發(fā)生與藥物藥理作用有關(guān)，停藥后可緩解。

近年來，多項(xiàng)研究顯示尼莫地平可通過阻斷慢通道電壓依賴性鈣超載改善腦的缺血缺氧狀態(tài)，對(duì)VD有確切療效。但尼莫地平對(duì)于皮層下動(dòng)脈硬化性VD是有效的，而對(duì)多發(fā)梗塞所致的VD無效，且用藥時(shí)間均在6個(gè)月以上。本研究中尼莫地平組用藥1個(gè)月時(shí)檢測MMSE總分及亞項(xiàng)均無顯著改變，與用藥時(shí)間短及病例選擇偏向于有梗死病史有關(guān)。尼莫地平的改善腦循環(huán)作用是用于VD治療的重要機(jī)制，而不是奧拉西坦和FNS可直接通過影響神經(jīng)細(xì)胞的電生理功能而提高認(rèn)知能力。實(shí)驗(yàn)中出現(xiàn)的不良反應(yīng)考慮與顱內(nèi)血管擴(kuò)張有關(guān)，停藥后很快緩解。

本研究發(fā)現(xiàn)FNS與奧拉西坦均能改善患者的認(rèn)知功能，但后者在短程記憶力的改善上更有效，而前者對(duì)認(rèn)知功能的改善表現(xiàn)在多個(gè)方面，更為全面。尼莫地平組可能因用藥時(shí)間及病源選擇的緣故，改善不明顯。VD的治療僅針對(duì)腦血流的改善是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，但其神經(jīng)心理學(xué)特性使針對(duì)認(rèn)知功能的治療難度加大。將認(rèn)知功能細(xì)分后觀察各認(rèn)知領(lǐng)域的改善，可提供更多的信息，對(duì)VD患者的個(gè)性化治療有深遠(yuǎn)的意義。

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