李公春，孫 婷，吳長增 ，鞠志宇

(許昌學院化學化工學院，河南許昌 461000)

案例教學法起源于1920年代，由美國哈佛大學商學院所倡導，是在教學過程中，運用事例激發(fā)學生學習興趣，啟發(fā)學生學習的一種教學方法。由于案例教學法具有傳統(tǒng)教學所不具備的特殊功能，因此受到教育界的重視，在教學中被廣泛采用。案例教學法是指在教師的引導下，再現(xiàn)案例實景，把學生帶入特定事件的現(xiàn)場，以提高學生實際運用知識能力的一種教學方法［1］。該方法在有機化學教學中應用較少，研究結果表明該方法對促進學生更快、更深理解和掌握理論知識有明顯成效，能增強學生學習的興趣和自信心，有利于人才的培養(yǎng)［2-4］。有機化學是化學化工專業(yè)重要的基礎理論課，其相關理論知識在諸多領域得到廣泛應用，如醫(yī)藥、農藥、石油化工、精細化工、材料等，有機化學理論知識在以上工業(yè)領域應用的案例眾多。有機化學反應是有機化學最基本和最重要的內容，是學生必須掌握的重要知識點。許多藥物都是通過化學合成的方法進行生產，有機化學反應是藥物合成的基礎，有機化學反應在藥物生成過程中得到廣泛應用，如在尼美舒利的合成中應用了一些基礎有機化學反應。

1 尼美舒利的合成方法

1.1 尼美舒利的簡介

尼美舒利(nimesulide)化學名稱為N-(4-硝基-2-苯氧基苯基)甲磺酰胺，是瑞士Helsinn公司的專利產品，1985年在意大利首次上市，目前已在50多個國家使用，其市場規(guī)模超過10億美元。尼美舒利是一種非甾體抗炎藥，該藥的生物利用度高，抗炎作用強，并具有解熱和鎮(zhèn)痛作用，且毒性低，治療指數高。臨床上主要用于風濕、類風濕關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、呼吸道炎癥、耳鼻喉科炎癥、軟組織和口腔炎癥以及與之相伴的發(fā)燒、疼痛等，還可用于各種手術后疼痛、痛經［5］。尼美舒利褐色結晶，熔點:144～147℃。

1.2 尼美舒利的合成路線

尼美舒利有多種合成方法［5-7］，其中比較經典的合成方法(見圖1):由苯經過溴化、硝化、親核取代、還原、磺?；拖趸?步反應，得到尼美舒利產品。

2 尼美舒利作為有機化學教學案例的分析

2.1 尼美舒利合成中的有機化學反應

尼美舒利由苯出發(fā)經過6步反應得到。第1步為溴化反應，溴在三溴化鐵催化下與苯(1)發(fā)生親電取代反應生成溴苯(2)。第2步為硝化反應，濃硝酸和濃硫酸混合酸作為硝化試劑與溴苯發(fā)生親電取代反應生成鄰硝基溴苯(3)。第3步為親核取代反應，由苯氧負離子作為親核試劑對鄰硝基溴苯中溴原子所連的碳原子進行親核進攻，苯氧基取代溴原子，生成鄰硝基二苯醚(4)。第4步為還原反應，由Raney鎳催化氫化將硝基還原為氨基，得到2-苯氧基苯胺(5)。第5步為磺酰化反應，在有機堿存在下，由甲磺酰氯作為磺?；噭Π被M行磺酰化，得到N-(2-苯氧基苯基)甲磺酰胺(6)。第6步為硝化反應，由硝酸作為硝化試劑與N-(2-苯氧基苯基)甲磺酰胺發(fā)生親電取代反應，在甲磺酰氨基的對位引入硝基，得到尼美舒利(7)。

圖1 尼美舒利合成路線

2.2 合成尼美舒利有機化學反應案例分析

尼美舒利合成所采用的反應幾乎都是有機化學教材中基礎有機化學反應，合成方法中反應類型有親電取代反應、親核取代反應、還原反應和磺?；磻?。應用有機化學教材中的知識點較多，第2步反應應用了苯環(huán)的親電取代定位效應，溴苯中溴原子為鄰對位定位基，硝化主要得到鄰位和對位產物，可通過分離得到鄰硝基溴苯。最后一步硝化反應也應用了苯環(huán)的親電取代定位效應，苯環(huán)上的苯氧基和甲磺酰胺基都是給電子的鄰對位定位基，甲磺酰胺基給電子能力大于苯氧基。根據定位規(guī)則，若原有兩個取代基是同一類，則第三個取代基進入的位置主要受強的定位基的支配，因此，硝化時在甲磺酰胺基的對位引入硝基。第4步為硝基的還原反應，采用雷尼鎳催化氫化對硝基進行還原，相比教材中用金屬鐵或鋅在鹽酸條件下還原硝基到氨基，此方法更符合綠色化學要求，原子經濟性高，副產物較少。第3步為溴化物的親核取代反應，鄰硝基溴苯的溴原子連在苯環(huán)上，反應活性較差，由于硝基的強吸電子作用使得與溴原子相連的碳原子的電子云密度大大降低，有利于親核試劑進攻，采用親核試劑苯氧基負離子進行反應。第5步為氨基的磺酰化反應，在吡啶作有機堿條件下，由甲磺酰氯做磺?；噭c2-苯氧基苯胺的氨基進行磺?；磻?，反應產生的氯化氫與吡啶作用生產吡啶鹽酸鹽。以上所應用的知識點分別與有機化學教材中芳烴、含氮有機化合物、含硫有機化合物等章節(jié)內容相關，可以在以上章節(jié)教學過程中引入此教學案例，分析合成尼美舒利中的有機化學反應，激發(fā)學生學習興趣，啟發(fā)學生進行有機化學反應的學習。

通過在教學中引入尼美舒利合成中的有機化學反應案例，能夠使學生了解藥物生產的基礎是有機化學反應，強調了有機化學反應的應用性，使學生對枯燥乏味的有機化學最基本和最重要的內容有機化學反應感興趣，從而提高教學效果。

3 結論

尼美舒利是以苯為起始原料經過溴化、硝化、親核取代、還原、磺?；拖趸?步反應得到的藥物。在教學中引入尼美舒利合成中的有機化學反應教學案例，可以有效提高學生發(fā)現(xiàn)問題、分析問題、解決問題的能力，進一步激發(fā)學生的學習興趣和積極性，增進課堂教學互動，提高教學效果，有利于應用型人才的培養(yǎng)。

［1］耿 珺.化學案例教學初探［J］.化學教育，2001(4):10-13.

［2］湯洪敏.案例式教學法在有機化學教學中的應用探索［J］.教育文化論壇，2010(5):83-85.

［3］秦 川，榮國斌.有機化學教學中加強案例教學［J］.化工高等教育，2006(2):84-85.

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［6］周學良，項 斌，高建榮.精細化工產品手冊藥物［M］.北京，化學工業(yè)出版社，2003:302-303.

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