陸明潔 王 建 劉 平 束永前

胃癌為我國(guó)常見(jiàn)腫瘤，其發(fā)病率及死亡率均位于我國(guó)腫瘤的前列［1］。由于發(fā)病早期缺乏特異癥狀，很多病例確診時(shí)均已處于無(wú)法手術(shù)根治的晚期。目前，對(duì)于晚期胃癌的治療主要采用化療或最佳支持治療。對(duì)于一般情況尚可、能耐受化療的患者，有證據(jù)表明，化療較最佳支持治療可明顯改善生存時(shí)間［2］。現(xiàn)階段，全世界范圍內(nèi)晚期胃癌尚缺乏公認(rèn)的最佳化療方案。ToGA研究雖已證實(shí)，曲妥珠單抗聯(lián)合化療可顯著改善患者的生存時(shí)間［3］，但在我國(guó)，胃癌標(biāo)本檢測(cè) HER2(+++)率較低，同時(shí)赫賽汀價(jià)格相對(duì)高昂，故其臨床實(shí)際應(yīng)用限制較大。紫杉醇脂質(zhì)體為近年來(lái)我國(guó)自主研發(fā)的紫衫醇的新劑型，在治療肺癌、卵巢癌、乳腺癌及頭頸部腫瘤均有較好療效。卡培他濱為近年來(lái)治療胃腸道腫瘤常用藥物，在療效上基本等同于5－氟尿嘧啶(5－FU)，臨床上有取代5－FU的趨勢(shì)。本研究將上述藥物聯(lián)合使用治療晚期胃癌患者，并比較目前常用的多西他賽、順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶方案，以觀察評(píng)價(jià)其療效，毒副反應(yīng)。

1.材料與方法

1.1 材料 自2008年12月～2011年12月，我科收治的經(jīng)胃鏡或手術(shù)病理證實(shí)為胃癌，影像學(xué)(包括胸片、B超、CT、MR及PET/CT)檢查確診TNM分期為IV期，未接受過(guò)化療，共計(jì)64例患者。其中實(shí)驗(yàn)組34例，資料如下:男性21例，女性13例;年齡范圍38～77歲，中位年齡64歲;腺癌25例，黏液腺癌9例;肝轉(zhuǎn)移19例，肺轉(zhuǎn)移7例，后腹膜淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移11例，左鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移7例，腎上腺轉(zhuǎn)移3例。對(duì)照組30例，具體資料為:男性17例，女性13例;年齡范圍33～69歲，中位年齡55歲;腺癌22例，黏液腺癌7例，印戒細(xì)胞癌1例;肝轉(zhuǎn)移11例，肺轉(zhuǎn)移5例，后腹膜淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移9例，左鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移9例，腎上腺轉(zhuǎn)移1例，骨轉(zhuǎn)移1。所有患者化療前ECOG評(píng)分均≤2分，所有患者化療周期均≥2周期。

1.2 給藥方法 實(shí)驗(yàn)組給予紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合卡培他濱化療，具體為:紫杉醇脂質(zhì)體(力撲素，南京綠葉思科藥業(yè))135mg/m2，加入5%葡萄糖500ml，靜滴3小時(shí)，d1。卡培他濱(希羅達(dá)，羅氏制藥)2000mg/m2.d，口服，2次/天，d1－14，21天/周期。力撲素用藥前，給予乘暈寧(茶苯海明)、地塞米松、西咪替丁行預(yù)處理治療。對(duì)照組給予多西紫杉醇聯(lián)合順鉑、5－氟尿嘧啶化療，具體為:多西紫杉醇(多帕菲，齊魯制藥)75mg/m2，加入生理鹽水(或5%葡萄糖)250ml，靜滴1小時(shí)，d1;順鉑(齊魯制藥)20mg/m2，加入生理鹽水250ml，靜滴d1－5;5－氟尿嘧啶(天津金耀)350mg/m2，加入生理鹽水250ml，靜滴4－6小時(shí)，d1－5，21天/周期;為防止水鈉潴留，多西紫杉醇用藥前、中、后3天，常規(guī)予地塞米松口服治療。兩組均予5HT3受體拮抗劑(昂丹司瓊)止吐治療。

1.3 觀察指標(biāo) 療效評(píng)價(jià)采用:RECIST(VER1.1)標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，穩(wěn)定(SD)，進(jìn)展(PD)。治療有效率RR(response rate)為CR+PR占總病例數(shù)的比例，疾病控制率(disease control rate，DCR)為CR+PR+SD占總病例數(shù)的比例。治療過(guò)程中出現(xiàn)的毒性反應(yīng)以NCI－CTC化療藥物不良反應(yīng)分度以0～I(xiàn)V度進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.4 隨訪 通過(guò)電話、信件及門診定期隨訪，隨訪時(shí)間15～36個(gè)月，中位隨訪時(shí)間24個(gè)月，末次隨訪時(shí)間為2013年3月10日，所有病例均獲得隨訪。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0軟件行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，采用Kaplan－Meier法計(jì)算全組中位無(wú)疾病進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)及總生存時(shí)間(OS)，并繪制生存曲線，采用Log－Rank檢驗(yàn)比較PFS及OS差異。P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 療效和生存 對(duì)照組:30例患者，總計(jì)化療122周期，平均化療4.07周期，其中CR 2例，PR 12例，SD 7例，PD 9例，近期有效率RR為46.7%(14/30)，疾病控制率DCR為70%(21/30)，中位PFS為6.9個(gè)月，中位OS 12.5個(gè)月。實(shí)驗(yàn)組:34例患者，總計(jì)化療169周期化療，平均化療4.97周期，其中PR14例，SD9例，PD11例，無(wú)1例取得CR，近期有效率RR為41.2%(14/34)，疾病控制率DCR為67.6%(23/34)，中位PFS為6.2個(gè)月，中位OS12個(gè)月。將兩組的RR和DCR進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)均P＞0.05，表明差異統(tǒng)計(jì)學(xué)上無(wú)顯著性(詳見(jiàn)表1)。將兩組生存數(shù)據(jù)繪制無(wú)進(jìn)展生存曲線及總生存曲線，P＞0.05，同樣說(shuō)明差異統(tǒng)計(jì)學(xué)上無(wú)顯著性(詳見(jiàn)圖1、圖2)。

表1 兩組患者客觀療效比較

圖1 兩組患者無(wú)進(jìn)展生存曲線

圖2 兩組患者總生存曲線

2.2 毒副反應(yīng) 化療中，兩組患者出現(xiàn)的毒副反應(yīng)均主要表現(xiàn)在血液學(xué)毒性方面。對(duì)照組:28例患者出現(xiàn)白細(xì)胞減少，Ⅲ～Ⅳ度發(fā)生率為56.7%;出現(xiàn)貧血23例，Ⅲ～Ⅳ度發(fā)生率為13.3%。非血液學(xué)毒性方面，發(fā)生比例最高的為腹瀉和疲乏，Ⅲ～Ⅳ度發(fā)生率均為13.3%，其次為惡心嘔吐10%。實(shí)驗(yàn)組:25例患者出現(xiàn)白細(xì)胞減少，Ⅲ～Ⅳ度發(fā)生率為17.6%;17例患者出現(xiàn)血小板減少，Ⅲ～Ⅳ度發(fā)生率為2.9%;貧血患者15例，Ⅲ～Ⅳ度發(fā)生率為2.9%。非血液學(xué)毒性方面，發(fā)生比例最高的為惡心、嘔吐，共有20例患者出現(xiàn)，但僅有1例為Ⅲ度，其余均為Ⅰ～Ⅱ度;手足綜合征出現(xiàn)14例，其中有2例達(dá)到Ⅲ度，Ⅲ～Ⅳ度發(fā)生率為5.9%;共有14例患者出現(xiàn)不同程度的脫發(fā)癥狀，但無(wú)Ⅲ～Ⅳ度出現(xiàn)。其余毒副反應(yīng)如腹瀉、口腔炎、肝功能異常、神經(jīng)毒性及肌痛，發(fā)生率較低，且均為Ⅰ～Ⅱ度。值得一提的是，34例患者中僅有1例患者在使用力樸素治療中出現(xiàn)一過(guò)性氣喘、胸悶的輕度過(guò)敏癥狀。

3.討論

我國(guó)是世界胃癌高發(fā)地區(qū)，據(jù)統(tǒng)計(jì)，2009年發(fā)病率約為36.21/10萬(wàn)，年死亡率25.88/10萬(wàn)［1～3］。由于該腫瘤早期缺乏特異癥狀，且我國(guó)整體醫(yī)療診治水平不高，絕大多數(shù)患者確診時(shí)已屬晚期，無(wú)法手術(shù)根治，化療成為該期患者延長(zhǎng)生存時(shí)間，改善生存質(zhì)量的重要手段。FAM方案(5－fu，阿霉素，絲裂霉素)曾經(jīng)是上個(gè)世紀(jì)八、九十年代晚期胃癌治療的一線金標(biāo)準(zhǔn)方案，但骨髓抑制及惡心嘔吐等毒副反應(yīng)較大［4］。2006年報(bào)道的V325研究結(jié)果表明:由多西紫杉醇、順鉑和5－fu組成的DCF方案可明顯延長(zhǎng)晚期胃癌患者的TTP及OS，由此奠定了DCF在晚期胃癌治療的一線推薦治療方案的地位［5］。由于V325研究數(shù)據(jù)主要來(lái)自歐美人群，DCF方案在我國(guó)推廣以來(lái)，逐步體現(xiàn)出毒副反應(yīng)較大，患者耐受性差的缺點(diǎn)，目前較多用于圍手術(shù)期化療、追求近期有效率及狀態(tài)評(píng)分較好的病例。

紫杉醇目前已廣泛用于治療難治性卵巢癌、乳腺癌及非小細(xì)胞肺癌的化療，但該藥在臨床應(yīng)用的難點(diǎn)在于紫杉醇的原藥極難溶于水，無(wú)法達(dá)到治療濃度。現(xiàn)階段，臨床上使用的紫杉醇是以原藥溶于聚氧乙烯蓖麻油與無(wú)水乙醇以1∶1混合的溶媒中使用。聚氧乙烯蓖麻油據(jù)報(bào)道有一定的毒副作用，甚至可導(dǎo)致致命性的過(guò)敏反應(yīng)。為預(yù)防及減輕溶媒所導(dǎo)致的不良反應(yīng)，常于用藥前給予高劑量的抗組胺藥及糖皮質(zhì)激素。但這些預(yù)防性用藥可影響紫杉醇在人體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)。為解決這一難題，Sharma and Straubinger［6］通過(guò)大量試驗(yàn)研制出了紫杉醇的脂質(zhì)體劑型。脂質(zhì)體技術(shù)即是人工合成的一層或多層的脂質(zhì)囊泡將藥物、疫苗或是生物酶包裹后進(jìn)入人體內(nèi)并作用于特定細(xì)胞。周衛(wèi)等［7］發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)體紫杉醇在人體內(nèi)只要分布于肝、脾及肺組織，與普通紫杉醇的分布有較大差異，同時(shí)脂質(zhì)體紫杉醇在體內(nèi)的分布濃度遠(yuǎn)高于普通紫衫醇。脂質(zhì)體包裹的紫衫醇可以更有效的將藥物轉(zhuǎn)運(yùn)至腫瘤組織的血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)，進(jìn)而抑制腫瘤的增殖。

卡培他濱是一種新型口服給藥的氟尿嘧啶氨基甲酸酯。該藥通過(guò)胃腸道吸收，于肝臟被先后代謝轉(zhuǎn)化5'－脫氧氟胞苷、5'－脫氧氟脲苷，后進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)最終在胸腺磷酸化酶的作用下轉(zhuǎn)化成5－氟尿嘧啶而發(fā)揮抗腫瘤作用。由于腫瘤細(xì)胞內(nèi)胸腺磷酸化酶的濃度較高，故卡培他濱可在腫瘤細(xì)胞內(nèi)被高效轉(zhuǎn)化，從而選擇性的殺傷腫瘤細(xì)胞，正常組織細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化率較低，影響較小，故該藥在體內(nèi)的作用模式具有一定的靶向性。同時(shí)，藥物的代謝動(dòng)力學(xué)發(fā)現(xiàn)該藥體內(nèi)的代謝轉(zhuǎn)化具有持續(xù)性，可以模仿5－fu的靜脈持續(xù)泵入。REAL－II試驗(yàn)證實(shí)卡培他濱療效上不劣于5－fu，可以替代，且有一定優(yōu)勢(shì)［8］。

本臨床研究采用DCF方案為對(duì)照組，取得了近期有效率46.7%，疾病控制率DCF70%，中位PFS為6.9個(gè)月，與其他研究者的觀察結(jié)果十分接近［9］，具有較高的疾病控制率。但該方案不良反應(yīng)較大，尤其在血液學(xué)毒性、腹瀉和疲乏方面，極大地限制了該方案的使用人群。實(shí)驗(yàn)組以脂質(zhì)體紫杉醇(力樸素)聯(lián)合卡培他濱(希羅達(dá))為治療方案對(duì)34例晚期胃癌患者行治療，取得了近期有效率41.2%，疾病控制率DCR67.6%，中位PFS6.2個(gè)月。對(duì)比療效，我們發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)體紫杉醇聯(lián)合卡培他濱的治療方案在近期有效率和疾病控制率均接近DCF方案，但在毒副反應(yīng)反應(yīng)方面卻明顯降低。兩組患者的總生存曲線走勢(shì)基本相同，差異無(wú)顯著性，說(shuō)明兩方案在延長(zhǎng)晚期胃癌患者的生存時(shí)間上，療效相似。

綜上所述，紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合卡培他濱在晚期胃癌的治療上雖然在近期有效率上低于DCF方案，但兩方案在總生存時(shí)間上并無(wú)明顯差異?？紤]到晚期胃癌目前不可治愈，治療目的主要以延長(zhǎng)生存時(shí)間，改善生活質(zhì)量為主，故紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合卡培他濱這一治療方案仍具有低毒優(yōu)效的優(yōu)勢(shì)，尤其適合狀態(tài)評(píng)分差或年老患者，值得臨床進(jìn)一步推廣。

1 鄭朝旭，鄭榮壽，陳萬(wàn)青.中國(guó)2009年胃癌發(fā)病與死亡分析［J］．中國(guó)腫瘤，2013，(5):327－332.

2 Wagner A D，Unverzagt S，Grothe W，etal.Chemotherapy for advanced gastric cancer［J］．Cochrane Database Syst，Rev，2010，17，(3):CD004064.

3 Bang Y J，Van Cutsem E，F(xiàn)eyereislova A，etal.Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2－positive advanced gastric or gastro－oesophageal junction cancer(ToGA):a phase 3，open－label，randomised controlled trial［J］．Lancet，2010，376(9742):687.

4 Cullinan S A，Moertel C G，F(xiàn)leming T R，etal.A comparison of three chemotherapeutic regimens in the treatment of advanced pancreatic and gastric carcinoma.Fluorouracil vs fluorouracil and doxorubicin vs fluorouracil，doxorubicin，and mitomycin［J］．JAMA，1985，253(14):2061－2067.

5 Van Cutsem Eric，Moiseyenko Vladimir M，Tjulandin Sergei，etal．Phase III study of docetaxel and cisplatin plus fluorouracil compared with cisplatin and fluorouracil as first－line therapy for advanced gastric cancer:a report of the V325 Study Group［J］．J Clin Oncol，2006，24(31):4991－4997.

6 Sharma A，Straubinger R M.Novel taxol formulations:preparation and characterization of taxol－ containing liposomes［J］．Pharm Res，1994，11(6):889－896.

7 周衛(wèi)，翁幗英，陳文忠.紫杉醇脂質(zhì)體在大鼠體內(nèi)的組織分布［J］．中國(guó)藥學(xué)雜志，2005，40(18):1402－1404.

8 Cunningham D，Okines A F，Ashley S.Capecitabine and oxaliplatin for advanced esophagogastric cancer［J］．N Engl J Med，2010，362(9):858－859.

9 Chen Xiao－Long，Chen Xin－Zu，Yang Chen，etal.Docetaxel，Cisplatin and Fluorouracil(DCF)Regimen Compared with Non－Taxane－Containing Palliative Chemotherapy for Gastric Carcinoma:A Systematic Review and Meta－Analysis［J］．PLoSOne，2013，8(4):e60320.