馬恩偉，顧宏剛，閻 良，黃建平，張靜喆*

(1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院，上海 200032;2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院，上海 200025)

隨著人們生活水平提高，飲食習(xí)慣改變，膽囊疾病的發(fā)病率隨之上升，治療上多采取外科手術(shù)，手術(shù)方式可分為腹腔鏡及開(kāi)腹膽囊切除術(shù)。大約10%～30%的膽囊切除術(shù)患者會(huì)出現(xiàn)上腹或右上腹痛、餐后腹脹、消化不良、膽道感染或梗阻等臨床癥候群，發(fā)病時(shí)間從術(shù)后數(shù)周到數(shù)年，Pribram于1950年將上述癥候群稱為膽囊切除術(shù)后綜合征(postcholecystectomy syndrome，PCS)，但何種原因?qū)е律鲜霭Y候群的出現(xiàn)未能明確［1］。目前西醫(yī)的治療方法包括內(nèi)科保守治療(抗感染、抑酸、保護(hù)胃黏膜、促胃腸動(dòng)力)、內(nèi)鏡治療及外科手術(shù)治療等。但療效不理想，復(fù)發(fā)率高，服藥時(shí)間長(zhǎng)，具有一定程度的藥物不良反應(yīng)且醫(yī)療費(fèi)用高等局限［2］。中醫(yī)藥療法應(yīng)用于慢性膽囊炎具有悠久歷史并積累了寶貴經(jīng)驗(yàn)，尤以中草藥為主的綜合療法取得了較好的效果。上海和黃藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的膽寧片是治療膽石病、膽囊炎的傳統(tǒng)中藥，具有疏肝利膽、清熱通下的作用，目前已有較多的臨床研究證實(shí)膽寧片對(duì)于緩解膽囊切除術(shù)后患者的臨床癥狀，改善實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和預(yù)防結(jié)石再生等方面有顯著的療效［3-5］。為再評(píng)價(jià)膽寧片在膽囊切除術(shù)后應(yīng)用的有效性和安全性，特進(jìn)行此項(xiàng)臨床研究。

1 資料與方法

1.1 納入對(duì)象 2011—2012年來(lái)自全國(guó)164家醫(yī)院中，患有膽囊結(jié)石擬行膽囊切除術(shù)者共2389例，術(shù)后口服膽寧片治療，隨訪結(jié)束，剔除資料不完整的病例共納入患者2206例，年齡(50.79±11.6)歲;男808例，年齡(51.26±11.15)歲;女1398例，年齡(50.52±11.85)歲，男∶女為0.58∶1。

1.2 研究方法 本臨床研究為大樣本、多中心、開(kāi)放的臨床研究，采用患者治療前后自身對(duì)照。入選患者術(shù)后第5天開(kāi)始口服膽寧片1次5片，1日3次，飯后服用，若每日排便增至3次以上者，酌情減量服用。并在術(shù)后第5天、第5周、第9周和第13周分別進(jìn)行訪視。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)或者符合中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn);(3)年齡在18～70歲之間;(4)符合膽囊切除術(shù)手術(shù)指征，并自愿接受手術(shù)及該藥治療; (5)需行開(kāi)腹膽囊切除術(shù)(OC)、腹腔鏡膽囊切除術(shù)(LC)者或小切口膽囊切除術(shù)(MC)者;(6)已入院治療。

1.4 觀察指標(biāo) 療效性觀測(cè) 主要相關(guān)癥狀:食入作脹，胃納不馨，噯氣，口苦口干，脅脘脹痛，惡心嘔吐，便秘。相關(guān)體征:舌苔，脈像，體溫，脈搏，中上腹及右上腹壓痛及扣擊痛等。在第5周、9周、13周分別觀察。

安全性觀測(cè) (1)一般體檢項(xiàng)目:體溫、心率、呼吸、血壓等。(2)血、尿、便常規(guī)化驗(yàn)。(3)心、肝、腎功能檢查。(4)可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，包括不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)、檢測(cè)指標(biāo)異常、嚴(yán)重程度、清除方法，以客觀評(píng)價(jià)其安全性。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料用表示。同一時(shí)間點(diǎn)組間樣本均數(shù)(≥3)比較采用ANOVA分析，兩兩比較采用SNK法，等級(jí)資料或?yàn)槠珣B(tài)數(shù)據(jù)或方差不齊采用Kruskal-Wallis Test，組間采用非參數(shù)兩兩比較法，兩組比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)(方差齊者用t檢驗(yàn)，方差不齊者用校正t檢驗(yàn))。配對(duì)資料采用配對(duì)T檢驗(yàn)。重復(fù)測(cè)量資料采用重復(fù)測(cè)量方差分析，兩兩比較采用Bonferroni法。相關(guān)性分析采用Spearman法。雙側(cè)檢驗(yàn)，顯著性水平P＜0.05。

2 結(jié)果

2.1 膽寧片總體癥狀體征積分分析 對(duì)2206名受試者臨床癥狀、體征分級(jí)進(jìn)行積分，按照積分“等于0”、“大于0”分類，并對(duì)患者手術(shù)治療前后及術(shù)后5周、9周、13周的時(shí)間點(diǎn)隨訪積分結(jié)果進(jìn)行秩和檢驗(yàn)分析，評(píng)估膽寧片總體療效。膽寧片服用第5周、第9周和第13周較手術(shù)后均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.000)，且服用第5周、第9周和第13周兩兩比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.000)(見(jiàn)表1，圖1)。膽囊切除術(shù)后患者服用膽寧片13周患者的右上腹痛等臨床癥狀得到改善或控制。

表1 膽寧片對(duì)膽囊切除術(shù)后癥狀體征積分的影響Tab.1 Effects of Danning Tablets on the symptoms scores of TCM after cholecystectomy

圖1 膽寧片對(duì)膽囊切除術(shù)后癥狀體征積分的影響Fig.1 Effects of Danning Tablets on the symptoms scoresof TCM after cholecystectomy

2.2 各單個(gè)癥狀體征評(píng)估 2206例受試者手術(shù)后、連續(xù)服用膽寧片13周，對(duì)各單個(gè)癥狀體征積分進(jìn)行重復(fù)測(cè)量方差分析，服用膽寧片第13周時(shí)“右上腹痛、口干而苦、惡心嘔吐、加重緩解因素、大便、納差、右上腹痛”等癥狀積分與服用膽寧片第9周、服用膽寧片第5周、服用膽寧片前(手術(shù)后)比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)(見(jiàn)表2)。

2.3 膽寧片療效分析 2206例受試者中，1733例患者手術(shù)前、術(shù)后癥狀積分均大于0(程度不等的膽囊切除術(shù)后綜合征癥狀患者)，對(duì)這1733名患者進(jìn)行療效分析，經(jīng)Kruskal-Wallis Test，膽寧片治療5周、9周、13周與手術(shù)后第5天療效比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.000，P＜0.01)，且這3個(gè)時(shí)間點(diǎn)兩兩比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.000，P＜0.01)。膽寧片干預(yù)時(shí)間與臨床療效的Spearman等級(jí)相關(guān)性分析(Spearman的rho相關(guān)系數(shù)－0.552，P＜0.001)，表明隨治療時(shí)間延長(zhǎng)，療效更為顯著。(見(jiàn)表3)

表2 不同時(shí)點(diǎn)單癥狀分級(jí)評(píng)分比較Tab.2 Comparison of single symptom score of TCM in different time points

表3 膽寧片療效分析(n=1733)Tab.3 Analysis of the efficacy of Danning Tablets(n=1733)

2.4 安全性評(píng)價(jià) 統(tǒng)計(jì)了2206例患者服用膽寧片的藥物不良反應(yīng)情況，其中共涉及108例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)事件，占總?cè)藬?shù)的4.9%，累計(jì)出現(xiàn)記錄的次數(shù)為140次。統(tǒng)計(jì)不同時(shí)間點(diǎn)不良反應(yīng)情況，服用第5周時(shí)僅有2.81%(62/2206)，服用第9周時(shí)僅有1.77%(39/2206)，服用第13周時(shí)僅有1.77%(39/2206)患者發(fā)生不良反應(yīng)(見(jiàn)表4)。主要不良反應(yīng)表現(xiàn)為腹瀉或大便次數(shù)增多，其中1例在服用第9周時(shí)報(bào)告為大便干結(jié)。對(duì)出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者絕大部分采用“減少劑量試驗(yàn)用藥”的措施處理后可以繼續(xù)進(jìn)行臨床試驗(yàn)隨訪(見(jiàn)表5)。

表4 不同時(shí)間點(diǎn)不良反應(yīng)發(fā)生率Tab.4 Incidence ofadverse reactions in different time points

3 討論

膽囊是消化系統(tǒng)中的重要器官，具有儲(chǔ)存、濃縮、分泌膽汁，調(diào)節(jié)膽道壓力的作用。隨著膽囊結(jié)石的發(fā)病率日益增加，膽囊疾患手術(shù)切除率不斷升高。因此，膽囊切除后綜合征(PCS)患病率也迅速上升，有報(bào)道，近年來(lái)PCS的發(fā)病率為25%～50%。PCS是膽囊切除術(shù)后的臨床不適癥狀，一般包括胃腸功能紊亂、膽道感染、膽管狹窄、膽道功能障礙、Oddi括約肌功能失常，膽道殘留結(jié)石或再生結(jié)石等。其原因［6］主要有為:1、膽系外原因，由于膽系外的因素如胃食管反流性疾病、食管裂孔疝、潰瘍病、胰腺炎癥及腫瘤等;2、膽系原因，如膽總管或肝總管結(jié)石，膽系腫瘤等;也可能是膽囊切除術(shù)本身造成的，如膽囊管殘留過(guò)長(zhǎng)或醫(yī)源性膽管損傷狹窄;Oddi括約肌功能受損導(dǎo)致膽汁流出不暢，致使膽道內(nèi)壓升高，膽管擴(kuò)張，出現(xiàn)腹痛。3、其他，腹腔鏡膽囊切除后術(shù)中的氣腹和麻醉、術(shù)后臥床活動(dòng)減少導(dǎo)致腸蠕動(dòng)減慢，促進(jìn)了PCS的發(fā)生。

表5 對(duì)試驗(yàn)用藥采取的措施Tab.5 Measures used for patients with adverse reactions

中藥膽寧片主要由大黃、虎杖、青皮、陳皮、郁金、山楂、白茅根等中草藥制成，具有疏肝利膽、清熱通下的作用?，F(xiàn)代藥理研究表明其具有消炎利膽［5］、防石以及改善肝臟脂肪變性［7］和清除自由基的功能［8］。大黃瀉下通便促進(jìn)胃腸功能恢復(fù)，以消除腹脹、便秘等癥狀，還可以減低Oddi括約肌的張力，使膽汁流量增加，緩解膽汁淤積，降低膽道壓力。青皮、陳皮等也可松弛Oddi括約肌、解痙鎮(zhèn)痛。曾有小樣本臨床研究結(jié)果證實(shí)，膽寧片可顯著降低膽石癥患者膽汁的膽固醇水平，對(duì)磷脂也有一定的提高作用，降低了膽汁的致石指數(shù)，從而緩解了膽汁的致石傾向［9-11］。

我們通過(guò)對(duì)164家醫(yī)院2206例膽囊切除術(shù)后患者的觀察和治療，結(jié)果顯示膽寧片療效較好，臨床癥狀積分逐步下降，術(shù)后13周癥狀基本消失，證實(shí)了膽寧片對(duì)PCS具有明顯的預(yù)防和治療作用。該研究中發(fā)生了108例的不良反應(yīng)記錄，絕大多數(shù)為腹瀉，不良反應(yīng)人數(shù)占總?cè)藬?shù)的4.8%，和以往報(bào)道相同［12］，且程度輕微，事后均緩解。根據(jù)膽寧片“疏肝利膽、清熱通下”的中醫(yī)組方原則，服用膽寧片后大便次數(shù)增多的反應(yīng)是其治療作用還是不良反應(yīng)值得做進(jìn)一步研究探討。研究中我們還觀察到患者異常的肝功指標(biāo)明顯下降，說(shuō)明肝功能術(shù)后服用膽寧片后有所改善。血常規(guī)和血脂指標(biāo)治療前后非常接近，說(shuō)明服用膽寧片對(duì)患者血常規(guī)和血脂影響較小。

曾有研究者對(duì)中醫(yī)藥治療膽囊炎的文獻(xiàn)進(jìn)行分析，認(rèn)為目前中醫(yī)藥治療慢性膽囊炎的臨床研究質(zhì)量較低，不能為臨床應(yīng)用提供可靠的依據(jù)［13-14］。本次研究樣本量較大，能夠進(jìn)一步證實(shí)了膽寧片在緩解膽囊切除術(shù)后癥狀的有效性和安全性。但是在臨床上部分膽囊結(jié)石患者就有炎癥、便秘、腹脹等癥狀，對(duì)于這些準(zhǔn)備行膽囊切除術(shù)的患者，術(shù)前就予以膽寧片治療，是否具有更好的療效，有待我們進(jìn)一步研究。

［1］Schumpelick V，Truong S，F(xiàn)ass J，et al.Postcholecystectomy syndrome-still a current argument today?［J］.Langenbecks Arch Chir SupplⅡ Verh Dtsch Ges Chir，1990:1205-1209.

［2］Yu，J Q，Kung J W，Potenta S，et al.Chronic cholecystitis detected by FDG-PET［J］.Clin Nucl Med，2004，29(8):P.496-497.

［3］韓策然.膽寧片對(duì)膽囊切除術(shù)后膽汁調(diào)節(jié)作用的臨床觀察［J］.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2003，23(11):47-48.

［4］朱培庭，張靜喆，王以實(shí)，等.膽寧片治療慢性膽道感染、膽石病的臨床研究［J］.上海中醫(yī)藥雜志，1990，(5):18-20.

［5］朱培庭，張靜喆.中藥膽寧片抑制膽色素類結(jié)石的研究［J］.上海中醫(yī)藥雜志，1990，(6):1-6.

［6］王志強(qiáng)，張志堅(jiān).膽囊切除術(shù)后綜合征［J］.中外醫(yī)學(xué)研究，2011，(9):1159-1161.

［7］朱培庭.膽寧片治療氣郁型膽石癥的超微結(jié)構(gòu)觀察［J］.上海中醫(yī)藥雜志，1990，24(11):47-48.

［8］朱培庭.中藥膽寧片等對(duì)豚鼠膽色素結(jié)石模型肝組織超氧自由基的影響［J］.上海中醫(yī)藥雜志，1992，(4):44-46.

［9］向 陽(yáng).膽寧片對(duì)膽石病患者膽汁成分和成石趨勢(shì)的影響［J］.上海醫(yī)學(xué)，2008，31(2):104-106.

［10］李可為，季 福，王如然，等.膽寧片對(duì)膽囊膽固醇結(jié)石的防治作用［J］.肝膽胰外科雜志，2004，16(1):44-48.

［11］楊培民，石 勇，費(fèi)學(xué)明，等.膽寧片對(duì)膽汁33.5 kDa泡蛋白的影響［J］.肝膽胰外科雜志，2002，14(2):96-99.

［12］路夷平.膽寧片治療慢性膽道感染、膽石癥的療效及安全性分析［J］.上海醫(yī)藥，2008，29(3):128-130.

［13］Dong Z Y，Wang G L，Liu X，et al.Treatment of cholecystitis with Chinese herbal medicines:a systematic review of the literature［J］.World J Gastroenterol，2012，18(14):1689-1694.

［14］王冠梁，董志勇，凌昌全，等.中醫(yī)藥治療慢性膽囊炎隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)［J］.中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2012，22(2):82-86.