王 莉（四川省成都金沙醫(yī)院，四川 成都 610074）

多囊卵巢綜合征（PCOS）是育齡期婦女最常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂性疾病之一，其以長(zhǎng)期無排卵和高雄激素血癥為基本特征，并且常伴有胰島素抵抗癥狀，PCOS不孕患者的發(fā)病率高達(dá)30%～60%。達(dá)英-35因其有抑制促黃體生成素（LH）和雄激素（T）的作用，一直作為治療PCOS的一線藥物使用，而二甲雙胍和羅格列酮在PCOS-IR治療中的運(yùn)用也愈來愈受到廣泛重視。經(jīng)臨床觀察發(fā)現(xiàn)達(dá)英-35聯(lián)合二甲雙胍或羅格列酮配合促排卵法在治療PCOS-IR不孕患者時(shí)療效明顯，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選擇2010年11月～2012年6月我院婦產(chǎn)科就診的PCOS-IR不孕患者58例，年齡22～35歲，平均（27.4±4）歲。婚后夫妻雙方性生活正常，排除男方原因，不孕史2～10年。PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)（參照2003年10月美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)于荷蘭鹿特丹會(huì)議上修訂內(nèi)容）：①排卵稀發(fā)，減少或無排卵；②臨床和（或）生化檢查有高雄激素血癥表現(xiàn)；③經(jīng)陰道超聲檢查，可見一側(cè)或雙側(cè)卵巢內(nèi)直徑為2～9 mm的卵泡有12個(gè)或以上，和（或）卵巢體積＞10 ml，以上三種符合兩項(xiàng)，并排除一下疾?。孩偃缦忍煨阅I上腺皮質(zhì)增生，庫(kù)欣綜合征，分泌雄激素的腫瘤等可引起高雄激素血癥的其他疾病；②其他引起排卵障礙的疾?。焊呙苋樗匮Y、卵巢早衰和垂體或下丘腦性閉經(jīng)或甲狀腺功能異常。

1.2 胰島素抵抗標(biāo)準(zhǔn)：用HOMA模型評(píng)價(jià)胰島素抵抗。HOMA穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)（HOMA－IR）=（空腹血糖（mmol/L）×空腹胰島素（mIU/L）/22.5；HOMA-IR的切割點(diǎn)根據(jù)年齡匹配的背景調(diào)查人群該指數(shù)的上25%位點(diǎn)1.66確定，≥1.66為胰島素抵抗；＜1.66為非胰島素抵抗組。

1.3 方法：將所收集58例PCOS-IR不孕患者隨機(jī)分為A組和B組，各29例。A組采用達(dá)英聯(lián)合二甲雙胍治療。口服達(dá)英，自月經(jīng)第5天起，1片/晚，連服21 d。停藥月經(jīng)來潮后的第5天開始下個(gè)療程，共3個(gè)療程。在此期間口服二甲雙胍500 mg/次，3次/d，共3個(gè)月。B組采用達(dá)英聯(lián)合羅格列酮治療，達(dá)英口服方法同上，羅格列酮4 mg/d，1次/d，共3個(gè)月。囑患者服藥間避孕。采用克羅米芬加促性腺激素（CC/HMG）促排卵，即于月經(jīng)第5天開始服用CC，50 mg/d，連用5 d，第10、12、14天，加用小劑量HMG 75 U，肌內(nèi)注射，1次/d，待卵泡直徑達(dá)18 mm，注射HCG 4000～6000 U誘發(fā)排卵，并指導(dǎo)性交，每個(gè)月陰道超聲檢測(cè)排卵，觀察受孕情況。

1.4 觀察指標(biāo)及方法

1.4.1 觀察指標(biāo)：①每個(gè)月經(jīng)期、經(jīng)量及服藥期間有無不良反應(yīng)等情況；②治療前后BMI、WHR評(píng)分、空腹血糖（FSG）、糖負(fù)荷后1 h血糖（SG1h）、2 h血糖（SG1h）、空腹胰島素（FINS）、糖負(fù)荷后1 h胰島素濃度（INS1h）、2 h胰島素濃度（INS2h）、脂代謝指標(biāo)及性激素水平；③治療前后卵巢體積、卵泡個(gè)數(shù)；④排卵情況、排卵率及妊娠率。

1.4.2 判定方法：排卵標(biāo)準(zhǔn)：月經(jīng)周期第10天起，陰道B超監(jiān)測(cè)，即成熟卵泡最大直徑≥20 mm，外形飽滿、壁薄、張力大，位于卵巢邊緣。排卵征象：增大卵泡消失或明顯縮小，內(nèi)壁塌陷，內(nèi)見點(diǎn)狀強(qiáng)回聲，陶氏腔見少許積液。血清胰島素測(cè)定方法：于隔夜禁食12 h后采血，采血后即服葡萄糖75 g分別于服后60 min、120 min測(cè)血糖濃度和胰島素水平。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，運(yùn)用配對(duì)t檢驗(yàn)，分析各組PCOS-IR不孕患者治療前后自身觀察指標(biāo)的情況；運(yùn)用多個(gè)獨(dú)立樣本Kruskall Wallis檢驗(yàn)，分析兩組PCOS-IR不孕患者組間比較療效有無差異。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后血糖及胰島素變化：治療前后FINS及各時(shí)相INS均有顯著變化（P＜0.05），但SG變化不明顯。兩組療效比較，B組優(yōu)于A組，見表1。

表1 兩組患者治療前后血糖及胰島素變化（ ）

表1 兩組患者治療前后血糖及胰島素變化（ ）

注：與自身治療前比較，①P＜0.05；與A組比較，②P＜0.05

B組治療前 治療后 治療前 治療后FSG（mmol/L） 4.64±0.53 4.61±0.43 4.83±0.47 4.74±0.46 SG1h（mmol/L） 8.38±0.94 8.29±1.67 8.22±1.90 8.01±1.34 SG2h（mmol/L） 6.17±1.06 6.26±1.37 6.67±1.19 5.74±0.92 FINS（mU/L） 21.65±8.97 12.82±5.75① 22.89±6.27 11.51±3.95①②INS1h（mU/L） 105.12±38.58 76.37±22.92① 120.97±38.26 79.40±36.17①INS2h（mU/L） 78.12±38.31 73.89±35.13① 104.81±36.39 67.89±27.54①②指標(biāo)A組

2.2 兩組患者治療前后BMI、WHR、脂代謝指標(biāo)變化：兩組治療前后指標(biāo)對(duì)照可見，BMI評(píng)分兩組組間療效比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。脂代謝指標(biāo)總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、三酰甘油（TG）治療前后差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后BMI、WHR、脂代謝指標(biāo)變化（ ）

表2 兩組患者治療前后BMI、WHR、脂代謝指標(biāo)變化（ ）

注：與B組比較，①P＜0.05；與自身治療前比較，②P＜0.05

B組治療前 治療后 治療前 治療后BMI（kg/m2） 27.57±2.67① 24.85±3.12② 27.42±3.01 26.98±2.93 WHR 0.88±0.15 0.79±0.13 0.84±0.22 0.80±0.14 TC（mmol/L） 4.89±0.92 4.04±0.87② 5.02±0.72 4.31±0.45②HDL-C（mmol/L） 1.47±0.35 1.74±0.12② 1.53±0.35 1.83±0.15②LDL-C（mmol/L） 2.87±1.12 2.50±0.87② 2.75±1.12 2.30±0.79②TG（mmol/L） 1.53±0.45 1.22±0.3O② 1.68±0.45 1.26±0.26②指標(biāo)A組

2.3 兩組患者治療前后生殖激素的改變：兩組用藥前后自身比較，黃體生成素（LH）、LH/FSH、T水平均顯著下降（P＜0.05），促黃體生成素（FSH）前后改變及組間療效比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后生殖激素的改變（ ）

表3 兩組患者治療前后生殖激素的改變（ ）

注：與自身治療前比較，①P＜0.05

B組治療前 治療后 治療前 治療后FSH（U/L） 13.36±3.58 11.74±4.79 11.34±4.41 13.56±3.25 LH（U/L） 24.45±10.60 12.54±5.77① 28.68±12.89 14.35±5.21①LH/FSH 2.13±1.64 1.43±0.67① 2.72±1.01 1.08±0.37①T（nmol/L） 2.86±1.52 1.89±0.69① 3.11±0.71 1.60±0.44①指標(biāo) A組

2.4 兩組患者治療前后卵巢體積與卵泡數(shù)的變化：治療前

后陰道超聲顯示，雙側(cè)卵巢體積及卵泡數(shù)均顯著減?。≒＜0.05），但組間療效比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者治療前后卵巢體積與卵泡數(shù)的變化（ ）

表4 兩組患者治療前后卵巢體積與卵泡數(shù)的變化（ ）

注：與自身治療前比較，①P＜0.05

B組治療前 治療后 治療前 治療后卵巢體積 左側(cè) 13.6±3.5 10.7±4.1① 13.8±4.3 10.5±3.5①右側(cè) 13.1±5.7 10.1±4.7① 13.5±3.4 10.3±4.2①卵泡數(shù)目 左側(cè) 22.1±10.6 16.6±4.5① 20.7±10.0 15.0±5.2①右側(cè) 21.8±10.2 14.6±4.6① 22.1±10.3 14.7±4.4①指標(biāo)A組

2.5 兩組患者治療后排卵率與妊娠率的變化：A組和B組排卵率與妊娠率的比較，A組排卵率及妊娠率均優(yōu)于B組，但兩組療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表5。

表5 兩組患者治療后排卵率與妊娠率的變化

3 討論

PCOS因其兩大基本特征成為育齡婦女不孕的常見病因。除因下丘腦—垂體—卵巢軸調(diào)節(jié)功能異常從而導(dǎo)致的高LH、高雄激素及相對(duì)較低水平的FSH，使患者因無法產(chǎn)生優(yōu)勢(shì)卵泡而妊娠外，IR或成為PCOS的發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵因素[1-2]。高胰島素可抑制肝臟性腺素結(jié)合蛋白（SHBG）及胰島素生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白（IGFBP）的合成，加重PCOS患者的高雄激素血癥[3]。實(shí)驗(yàn)研究也證明其可誘導(dǎo)大鼠卵巢中卵泡膜細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞增生，導(dǎo)致卵泡發(fā)育停滯[4]。武秀峰等研究表示口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）正常的PCOS患者子宮內(nèi)膜可能依然存在IR現(xiàn)象，這種現(xiàn)象可能影響子宮內(nèi)膜發(fā)育，此可能是PCOS妊娠率低或孕后流產(chǎn)率高的原因之一，故對(duì)有生育要求的PCOS不孕患者改善IR更有其必要性[5]。同時(shí)觀察發(fā)現(xiàn)，PCOS患者多伴有血糖異常及肥胖癥狀，其存在高胰島素血癥→肥胖→血糖↑→IR→肥胖→高胰島素血癥的惡性循環(huán)。

達(dá)英-35作為治療PCOS一線用藥，可競(jìng)爭(zhēng)雙氫睪酮受體，抑制5α-還原酶活性，并抑制促性腺激素分泌而減少卵巢雄激素的合成。另外，其雌激素成分炔雌醇可促肝臟合成SHBG，降低血循環(huán)中的游離雄激素。但有文獻(xiàn)顯示單用達(dá)英-35不能改善IR狀態(tài)及與其相關(guān)的脂代謝紊亂[6]。綜上所述，治療PCOS-IR不孕患者除常規(guī)用藥外還應(yīng)配合胰島素增敏劑聯(lián)合治療。

二甲雙胍應(yīng)用于臨床已有50多年歷史，可抑制葡萄糖吸收，降低肝糖原合成，增加外周組織對(duì)胰島素的敏感性。最新研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可直接作用于卵巢降低卵巢細(xì)胞色素P450c17α及卵泡膜細(xì)胞CYPl7活性，減少雄激素合成。在PCOS-IR患者中長(zhǎng)期應(yīng)用二甲雙胍治療可以促進(jìn)排卵、改善月經(jīng)周期以及減少血清T水平[7-8]。

羅格列酮是第二代噻唑烷二酮類口服降糖藥，其作用機(jī)制主要是通過與核受體—過氧化物酶體增生激活受體結(jié)合，并與視黃醇X受體形成二聚體，作用于靶基因啟動(dòng)子區(qū)的特異核苷酸序列重復(fù)區(qū)，增強(qiáng)一系列特定基因的表達(dá)，包括前脂肪細(xì)胞分化加快，成熟的脂肪細(xì)胞對(duì)胰島素更敏感等，從而緩解IR。本次觀察顯示，其雖在改善向心性肥胖方面不及前者，但在改善IR方面明顯優(yōu)于二甲雙胍。同時(shí)，PCOS-IR不孕患者常需借助促排卵法提高排卵率及妊娠率。眾多文獻(xiàn)顯示，對(duì)于單用CC促排卵無效患者，聯(lián)合使用羅格列酮后，促排卵效果明顯加強(qiáng)，此次觀察同意上述說法[9-10]。所有58例患者中均未出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉等不良藥物反應(yīng)。

兩組患者在接受兩種方案治療后均可改善卵巢生殖功能及內(nèi)分泌水平，幫助不孕患者妊娠。臨床中還有運(yùn)用無水酒精注射及腔鏡治療PCOS-IR不孕患者，兩種外科治療方法均可有腹痛、發(fā)熱等不良反應(yīng)，還可因機(jī)械原因?qū)е屡枨徽尺B的可能，故患者治療時(shí)較為痛苦，其接受度不高。因此，在治療PCOS-IR不孕患者中還需進(jìn)一步研究觀察，同時(shí)應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行更為細(xì)致的個(gè)體化治療以增強(qiáng)治療效果。

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