胡蜀賓 趙雯紅 張金楠 張國瑛 左建嬌

(河北省石家莊市中醫(yī)院腎內(nèi)科，河北 石家莊 050051)

近年研究發(fā)現(xiàn)，慢性腎衰竭(Chronic renal failure，CRF)患者體內(nèi)普遍存在“微炎癥狀態(tài)”，即由非微生物感染引起，表現(xiàn)為血液中急性時(shí)相蛋白、炎癥因子升高，導(dǎo)致患者各種并發(fā)癥的非顯性炎癥狀態(tài)[1]。而腫瘤壞死因子α(TNF-α)為前炎癥細(xì)胞因子，可誘導(dǎo)各種急性時(shí)相蛋白、炎癥細(xì)胞因子在血管內(nèi)皮細(xì)胞的表達(dá)，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，而且可通過影響機(jī)體的纖溶系統(tǒng)促進(jìn)血栓的形成[2]，由此加重了腎小球硬化。中西醫(yī)結(jié)合療法指在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上，以中藥湯劑為主，輔以中藥灌腸、中藥熏洗的綜合治療方法，據(jù)我們長期臨床觀察，治療CRF效果較好。本研究通過觀察中醫(yī)綜合療法對CRF患者TNF-α、血漿纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)的影響，探討此方法對機(jī)體“微炎癥狀態(tài)”的干預(yù)作用及延緩CRF的可能作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 診斷及排除標(biāo)準(zhǔn) 按慢性腎臟病(CKD)臨床分期標(biāo)準(zhǔn)[3]，診斷為CKD 4期患者。排除引起炎性因子增高的其它疾病，如急慢性感染、結(jié)締組織病、惡性腫瘤、慢性肝病等。

1.2 一般資料 選擇本院2011-06—2012-06門診(74例)和住院(46例)的CKD 4期患者120例，隨機(jī)(單盲法)分為4組，各30例，單純西藥組(A組)，男18例，女12例；年齡49～67歲，平均(58.03±6.44)歲；病程2～7年，平均(4.4±1.93)年。西藥加中藥組(B組)，男17例，女13例；年齡50～65歲，平均(59.2±7.27)歲；病程2～7年，平均(5.1±2.69)年。西藥加中藥加中藥灌腸組(C組)，男16例，女14例；年齡47～66歲，平均(54.4±4.37)歲；病程3～7年，平均(4.9±2.57)年。西藥加中藥加中藥灌腸加中藥熏蒸組(D組)，男15例，女15例；年齡50～65歲，平均(57.8±6.03)歲；病程3～6年，平均(4.0±1.71)年。4組一般資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理在年齡、性別、病程方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1 西藥組(A組) 給予常規(guī)西藥降壓、糾正貧血、糾正酸中毒、補(bǔ)鈣及飲食療法等對癥治療。

1.3.2 西藥加中藥組(B組) 在西藥組常規(guī)治療基礎(chǔ)上加中藥湯劑補(bǔ)脾益腎活血降濁方加減。藥物組成：黃芪30 g，白術(shù)12 g，茯苓12 g，生地黃15 g，山藥15 g，山茱萸15 g，丹參15 g，大黃9 g，積雪草15 g，土茯苓15 g，枳殼10 g(由本院中藥房煎制)。每日1劑，水煎取汁300 mL，分早晚2次溫服。

1.3.3 西藥加中藥湯劑加中藥灌腸組(C組) 在西藥加中藥組治療基礎(chǔ)上加中藥灌腸方(大黃30 g，丹參30 g，煅牡蠣30 g，蒲公英30 g)，每晚1劑，保留灌腸，每次200 mL，保留20～30 min。

1.3.4 西藥加中藥加中藥灌腸加中藥熏蒸組(D組) 在西藥加中藥湯劑加中藥灌腸組治療基礎(chǔ)上加中藥熏蒸外洗法。藥物組成：地膚子30 g，苦參30 g，蛇床子30 g，白鮮皮30 g，野菊花30 g，丹參30 g，熏蒸泡浴，每日1劑，水溫設(shè)為35～40 ℃，每次20～30 min。

1.3.5 療程 4組均治療3個(gè)月。

1.4 檢測指標(biāo) 采用全自動(dòng)生化分析儀(美國貝克曼公司)檢測各組治療前后血清肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)水平；酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法測定各組治療前后血清TNF-α、血漿PAI-1水平，TNF-αELISA試劑盒：北京博奧森生物技術(shù)有限公司。PAI-1 ELISA 試劑盒：上海太陽生物技術(shù)有限公司。嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行檢測。

2 結(jié) 果

4組治療前后Cr、BUN、TNF-α及 PAI-1變化比較見表1。

表1 4組治療前后Cr、BUN、TNF-α及PAI-1變化比較 ±s

與本組治療前比較，□P<0.05；與A組治療后比較，*P<0.05；與B組治療后比較，△P<0.05；與C組治療后比較，◇P<0.05

由表1可見，治療前各組各項(xiàng)指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療前后比較，A組Cr、BUN及TNF-α差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，PAI-1水平降低(P<0.05)；B、C、D組治療前后比較，Cr、BUN、TNF-α及血漿PAI-1水平均降低(P<0.05)。

治療后，與A組比較，B、C、D組Cr、BUN、TNF-α及血漿PAI-1水平均降低(P<0.05)；與B組比較，C、D組BUN均降低(P<0.05)，D組Cr降低(P<0.01)，血清TNF-α、血漿PAI-1均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與C組比較，D組Cr降低(P<0.05)，BUN、血清TNF-α及血漿PAI-1均無差異統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

研究表明，CRF患者的微炎癥狀態(tài)是由于腎小球?yàn)V過功能下降，毒素潴留、氧化應(yīng)激、液體超負(fù)荷以及透析膜生物不相容等因素導(dǎo)致的以單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)激活，TNF-α、白細(xì)胞介素1(IL-1)、IL-6等細(xì)胞因子釋放為中心的慢性炎癥過程，是一種非顯性的炎癥狀態(tài)，臨床往往沒有癥狀，然而可導(dǎo)致CRF患者并發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化(AS)、營養(yǎng)不良，即所謂“營養(yǎng)不良-炎癥-動(dòng)脈粥樣硬化綜合征”(MIA綜合征)[4]。TNF-α是一種具有多種生物學(xué)活性的前炎癥細(xì)胞因子，是機(jī)體炎癥及免疫反應(yīng)的重要調(diào)節(jié)因子。TNF-α可刺激機(jī)體成纖維細(xì)胞的增生，使多種轉(zhuǎn)錄因子、細(xì)胞因子、黏附分子等表達(dá)增強(qiáng)；介導(dǎo)中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞受損；可刺激系膜細(xì)胞分裂增殖及系膜基質(zhì)(ECM)合成增加，在腎小球硬化、腎間質(zhì)纖維化中發(fā)揮重要作用。

PAI-1為組織型纖溶酶原激活物(t-PA)抑制劑，由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成分泌，生理情況下與t-PA維持等比例平衡；病理狀態(tài)下參與腎小球和腎間質(zhì)ECM的代謝，使t-PA不可逆地失活，從而抑制纖溶系統(tǒng)活性，ECM降解減少，導(dǎo)致系膜區(qū)ECM積聚及腎小球硬化、腎間質(zhì)纖維化[5]。如上所述，TNF-α引起的機(jī)體炎癥細(xì)胞增多可使血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，影響PAI-1與t-PA的平衡狀態(tài)，使PAI-1表達(dá)增強(qiáng)[6]，由此加重腎臟纖維化進(jìn)展。

可見，抑制TNF-α表達(dá)對于改善患者“微炎癥狀態(tài)”、恢復(fù)纖溶系統(tǒng)平衡，進(jìn)而減輕腎臟纖維化，延緩CRF進(jìn)展具有重要意義。目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)尚缺乏特效藥物，而中醫(yī)中藥以其多靶點(diǎn)、整體調(diào)節(jié)、個(gè)體化的治療特點(diǎn)在CRF防治方面具有獨(dú)特的作用和不可替代的優(yōu)勢。中醫(yī)認(rèn)為CRF的基本病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，本虛為脾腎衰敗，標(biāo)實(shí)多為血瘀、濕濁、痰凝、水飲，內(nèi)蘊(yùn)為毒，濁邪壅滯，而發(fā)為本病，治療上多以補(bǔ)脾益腎、活血化濁排毒為法。由于微炎癥狀態(tài)形成的物質(zhì)基礎(chǔ)是多種炎癥因子的分泌增多，故“微炎癥狀態(tài)”可歸屬于中醫(yī)學(xué)的“濁毒”范疇，而t-PA/PAI-1失衡導(dǎo)致的腎小球硬化和間質(zhì)纖維化，與“血瘀”病機(jī)相似，故以TNF-α、PAI-1為觀察指標(biāo)，旨在探討中西醫(yī)結(jié)合療法發(fā)揮功效的內(nèi)在機(jī)制。中西醫(yī)結(jié)合療法為在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上，主要包括中藥湯劑口服、中藥保留灌腸、中藥熏蒸“三位一體”的綜合治療方案。中藥湯劑口服即通過內(nèi)服補(bǔ)脾益腎活血降濁方辨證加減，以改善患者臨床癥狀，降低血Cr、BUN及提高機(jī)體免疫力、減少感染，為臨床治療CRF的主要措施，方中黃芪、白術(shù)、茯苓、生地黃、山茱萸補(bǔ)脾益腎、利水消腫為君藥，丹參、大黃活血化瘀清熱，積雪草、土茯苓清熱燥濕化濁為臣，枳殼疏肝理氣為佐，共奏補(bǔ)脾益腎、活血降濁之功。中藥保留灌腸即用中藥湯劑直接灌注到人體結(jié)腸內(nèi)，利用結(jié)腸的吸收和排泄功能，以清除有害代謝產(chǎn)物和毒素，降低血Cr、BUN，方中大黃清熱解毒、活血通便，丹參清熱涼血、活血化瘀，煅龍骨、煅牡蠣軟堅(jiān)散結(jié)、化濁排毒，蒲公英清熱解毒。諸藥共奏清熱解毒、活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)之功。中藥熏蒸即采用中藥湯劑熏蒸外洗方法發(fā)汗排毒、祛風(fēng)止癢，可促進(jìn)體內(nèi)代謝廢料與水分從皮膚排泄，改善CRF患者水腫及皮膚瘙癢癥狀，降低血Cr、BUN，方中地膚子、苦參、蛇床子、白鮮皮清熱燥濕、殺蟲止癢，野菊花清熱解毒，丹參涼血活血。藥理研究表明，以上中醫(yī)療法所采用的中藥如大黃、丹參、積雪草、牡蠣或其有效成分對CRF患者具有顯著降低血Cr、BUN的作用，從而改善患者臨床癥狀，延緩CRF進(jìn)展[7]。多項(xiàng)臨床及實(shí)驗(yàn)研究表明，口服中藥湯劑辨證治療CRF對改善患者微炎癥狀態(tài)具有積極意義[8-9]。

本研究結(jié)果表明，中西醫(yī)結(jié)合療法與單純西藥治療比較，可明顯降低患者血清TNF-α、血漿PAI-1水平，并顯著改善腎功能。中西醫(yī)結(jié)合療法A、B、C組相互比較，口服中藥湯劑加中藥灌腸加中藥熏洗療法降低血Cr、BUN水平療效較好，而降低血清TNF-α、血漿PAI-1水平A、B、C 3組療法差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明中醫(yī)綜合療法在顯著改善CRF患者腎功能的同時(shí)，亦可通過下調(diào)TNF-α表達(dá)而抑制“微炎癥狀態(tài)”，減輕血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，從而PAI-1水平下降，纖溶活性提高，ECM沉積于腎臟減少；另一方面，血Cr、BUN的降低減輕了毒素對血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，亦促使PAI-1合成減少，由此抑制了血栓形成及腎臟纖維化，從而達(dá)到延緩CRF進(jìn)展的治療效果。再者，3種中西醫(yī)結(jié)合療法組合降低TNF-α、PAI-1水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示中藥湯劑口服在改善CRF患者“微炎癥狀態(tài)”方面具有較為重要的作用，故應(yīng)為中西醫(yī)結(jié)合療法的基礎(chǔ)及核心治療方案。

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