雷曉明 李韶南 李廣鐮 劉震 陳平安

研究發(fā)現(xiàn)急性冠脈綜合征（acute coronary syndromes，ACS）患者常合并有腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）過度激活。醛固酮（Aldo）是RAAS的終末激素，RALES及EPHESUS兩項臨床試驗發(fā)現(xiàn)Aldo受體拮抗劑安體舒通或依利普酮能改善心肌梗死患者的預后，表明Aldo水平與ACS有密切的關系。目前，國內(nèi)外關于Aldo水平與急性冠脈綜合征關系的研究報道甚少，本組研究通過分析ACS患者Aldo水平高低與冠脈病變嚴重程度的關系，及對患者PCI術后近期預后的影響，探討醛固酮對ACS發(fā)生、發(fā)展的影響及意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年1月-2011年1月在本院心內(nèi)科住院并接受冠脈造影及經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)介入治療的166例ACS患者，其中不穩(wěn)定型心絞痛（UAP）76例、非ST段抬高心肌梗死（NSTEMI）54例，ST段抬高心肌梗死（STEMI）46例。STEMI診斷符合2001年中華醫(yī)學會心血管病分會制定的《急性心肌梗死診斷和治療指南》標準，UAP和NSTEMI的診斷符合2007年中華醫(yī)學會心血管病分會制定的《不穩(wěn)定型心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南》標準。所有研究對象均排除嚴重肝腎功能不全、重癥感染、血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤等。入選患者按PCI術前醛固酮水平高低分為三組：A組（Aldo<100 ng/ml），B組（100 ng/ml≤Aldo≤200 ng/ml）及C組（Aldo>200 ng/ml）。三組患者在臨床基線特征方面差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 三組ACS病例臨床基線特征

1.2 方法 ACS患者入院后均接受指南規(guī)定的標準ACS強化藥物治療（抗凝、抗血小板、強化降脂、抗心肌缺血），并行PCI治療（包括緊急或擇期PCI），手術均由經(jīng)驗豐富的心血管介入醫(yī)師（PCI例數(shù)超過50例/年）實施，術后均接受阿司匹林0.1 g qd、氯吡格雷75mg qd雙聯(lián)抗血小板治療，若無禁忌證術后均繼續(xù)使用β受體阻滯劑、他汀類降脂藥和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑等。對入選患者住院期間進行嚴密觀察，出院后通過住院病歷記錄、門診及電話隨訪共6個月，記錄新發(fā)生的主要心臟不良事件（major adverse cardiac event， MACE），包括死亡、非致命性再次心肌梗死、惡性心律失常（室性心動過速、室顫、高度或Ⅲ度房室傳導阻滯）及急性心力衰竭等。

1.3 冠脈病變評定 冠狀動脈造影采用QCA測量冠脈狹窄程度，任何一支主要冠狀動脈或主要分支（>2 mm內(nèi)徑）存在>50%的狹窄定義為該支病變。兩支或兩支以上的主要冠狀動脈病變?yōu)槎嘀а懿∽?。冠脈病變狹窄程度積分（Gensini積分）：冠脈狹窄程度積分評定選用9支主要的血管段（左主干、前降支近段、前降支中段、回旋支近段、回旋支中段、鈍緣支、右冠脈近段、中段、遠段），冠脈狹窄25%為1分，26%～50%為2分，51%～75%為4分，76%～90%為8分，91%～99%為16分，100%為32分，根據(jù)冠狀動脈病變部位確定評分系數(shù)：左主干病變系數(shù)為5，前降支近、中、遠段分別為2.5、1.5、1.0，第一對角支為1.0，第二對角支為0.5，回旋支近段病變系數(shù)為2.5，遠段為1.0，鈍緣支為1.0，后降支為1.0。根據(jù)每一冠脈病變部位的狹窄程度所獲得的基本積分乘以該病變部位的系數(shù)，即為該處病變的積分，每例患者冠脈病變程度的最終積分為各分支積分之和。

1.4 醛固酮標本的采取及檢測 所有入選患者行冠狀動脈造影時，在冠脈造影管進入升主動脈根部時（未注入造影劑），先抽取10 ml造影管內(nèi)血液并棄去，再抽取主動脈根部3 ml血標本置入含1/10體積依地酸二鈉抗凝管，血漿醛固酮采用放射免疫法測定，各指標測定均按試劑盒說明書嚴格操作。

1.5 統(tǒng)計學處理 數(shù)據(jù)使用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件處理，計量資料以（±s）表示，計數(shù)資料以百分數(shù)表示，兩組間計數(shù)資料比較采用字2檢驗，兩組間均數(shù)比較采用t檢驗，多組間均數(shù)比較使用One-Way ANOVA方差分析，并采用多因素Logistic回歸分析性別、吸煙、高血壓、糖尿病、醛固酮、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、總膽固醇、組織纖溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）、高敏C反應蛋白（HsCRP）、血尿酸、心功能不全（NYHA心功能Ⅲ-Ⅳ級）等多個因變量與ACS患者PCI術后6個月內(nèi)MACE發(fā)生的關系。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者冠脈病變嚴重程度比較 各組患者隨Aldo水平升高，多支血管病變例數(shù)、B2/C型病變例數(shù)及Gensini積分均明顯升高，組間差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05或P<0.01）。見表2。

2.2 醛固酮、PAI-1水平與ACS患者PCI術后近期預后的關系 以PCI術后6個月內(nèi)MACE是否發(fā)生作為應變量（分變量：無MACE發(fā)生為0，否則為1），采用多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示在眾多因變量中，主動脈根部血漿醛固酮、PAI-1水平及心功能不全（NYHA心功能Ⅲ-Ⅳ級）、糖尿病與ACS患者術后6個月內(nèi)MACE的發(fā)生獨立相關（P<0.05），見表3。

表2 三組ACS患者冠脈病變嚴重程度比較

表3 醛固酮、PAI-1水平與ACS患者PCI術后近期預后Logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

冠狀動脈的嚴重狹窄、冠脈內(nèi)不穩(wěn)定斑塊的破裂及附壁血栓形成是急性冠脈綜合征（ACS）的主要發(fā)病機制[1]。研究發(fā)現(xiàn)ACS患者常合并腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）過度激活[2-3]。醛固酮作為RAAS系統(tǒng)中的重要介質(zhì)，除了其傳統(tǒng)的保鈉排鉀作用外，研究發(fā)現(xiàn)它對心血管系統(tǒng)功能還存在其他的調(diào)節(jié)作用，對高血壓、心力衰竭、冠心病等病癥都產(chǎn)生不利影響。然而Aldo水平與ACS之間關系如何，目前，國內(nèi)外對此的研究報道甚少。本組研究通過分析本院心內(nèi)科166例ACS患者血漿Aldo水平與冠脈病變嚴重程度及與近期預后的關系，探討血漿醛固酮對ACS發(fā)生、發(fā)展的影響。為了更好反映心臟血管局部Aldo的變化，本研究抽取患者升主動脈根部血標本測定Aldo濃度。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在三組ACS患者中，Aldo水平較高組患者冠脈多支血管病變例數(shù)、B2/C型病變例數(shù)及冠脈狹窄程度積分Gensini積分均高于Aldo水平低組患者，組間差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05或P<0.01），表明血漿醛固酮與急性冠脈綜合征患者冠脈病變的嚴重程度有密切的關系。經(jīng)皮腔冠脈內(nèi)介入治療（PCI）是目前治療ACS最有效的方法之一，能顯著降低ACS患者主要心臟不良事件（MACE）的發(fā)生，改善患者預后，但目前對于影響ACS患者PCI術后近期預后的因素尤其是理化因素，尚無明確指標，有學者提出RAAS激活的程度可能與ACS近期預后有關[4]，一些研究顯示，RAAS系統(tǒng)中的血管緊張素Ⅱ水平升高與ACS患者MACE的發(fā)生相關。而對于醛固酮水平是否影響接受PCI治療的ACS患者預后，未見相應報道。本研究采用多因素Logistic回歸分析，結(jié)果（表3）顯示醛固酮及組織纖溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）水平與心功能不全、糖尿病等是影響ACS患者PCI術后近期預后的獨立危險因子。研究發(fā)現(xiàn)，血漿及心臟局部分泌的Aldo可引起急性血管內(nèi)皮功能障礙，促發(fā)氧化應激、炎癥、膠原沉積、促進纖維化形成、心肌損傷從而導致冠脈血管內(nèi)皮損害、冠脈硬化、動脈粥樣硬化斑塊形成及左室重構(gòu)[5-6]。此外Brown等[7]報道醛固酮在AngⅡ協(xié)同作用下可增加PAI-1的表達，國內(nèi)袁軍等[8]研究發(fā)現(xiàn)醛固酮通過刺激細胞產(chǎn)生活性氧（ROS）、轉(zhuǎn)化生長因子β1上調(diào)PAI-1的表達。PAI-1作為纖溶系統(tǒng)重要調(diào)節(jié)成分，是冠狀動脈血栓形成的促發(fā)因子。而本研究發(fā)現(xiàn)Aldo、PAI-1均是ACS患者PCI術后近期預后的獨立危險因子，表明醛固酮引起或加劇纖溶功能紊亂可能是影響ACS患者近期預后的一個重要機制。EPHESUS研究證實，急性心肌梗死伴左室功能不全的患者，在常規(guī)治療的基礎上選擇醛固酮受體拮抗劑依普利酮能夠進一步降低患者的死亡率和住院率。但對于早期ACS患者如無明顯心功能不全，是否也要早期給予醛固酮受體拮抗劑[9]，目前尚無大型臨床試驗證實。從本研究結(jié)果顯示，醛固酮水平升高與ACS患者PCI術后的近期MACE的發(fā)生明顯相關，表明對于ACS患者，早期使用醛固酮受體拮抗劑能降低血漿、心臟局部醛固酮水平，可以減輕醛固酮對心臟血管的損害，進一步改善ACS患者的預后。

綜上所述，血漿醛固酮水平升高可通過損害冠脈內(nèi)皮細胞、降低冠脈血管順應性、促進血管平滑肌的增生及加劇纖溶功能紊亂及促進血栓形成等作用在ACS的發(fā)生及預后中起著重要的影響。對于ACS患者早期干預升高的醛固酮水平（如使用醛固酮受體拮抗劑、ACEI等）可能是改善患者PCI術后近期預后的有效方法。由于本研究為回顧性研究，且存在樣本量較少、隨訪時間較短等缺點，有待今后更大型的臨床試驗研究證實。

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