劉玉龍， 李 華， 王 謝， 何 煒

(第四軍醫(yī)大學(xué) 藥學(xué)院 化學(xué)教研室，陜西 西安 710032)

不對(duì)稱有機(jī)小分子催化是一種新型的、強(qiáng)有力的、環(huán)境友好的有機(jī)合成方法，近年來在有機(jī)化學(xué)中得到飛速發(fā)展，已經(jīng)成為合成及構(gòu)建手性有機(jī)分子骨架的重要手段[1,2]。其中,有機(jī)雙功能小分子催化劑因其分子中同時(shí)存在兩個(gè)活性位點(diǎn)，可以同時(shí)和底物相互作用，導(dǎo)致了反應(yīng)速率的加快和立體選擇性的提高，成為國(guó)內(nèi)外的研究熱點(diǎn)。手性硫脲作為很好的氫鍵供體，通常和叔胺類結(jié)構(gòu)片段組合而成雙功能催化劑[3],在催化反應(yīng)中叔胺結(jié)構(gòu)片段起Lewis堿的作用，硫脲部分起B(yǎng)r?nsted酸的作用，協(xié)同活化反應(yīng)物，加之該類催化劑特殊的空間構(gòu)型，在許多有機(jī)化學(xué)反應(yīng)中取得優(yōu)異的催化效果和立體選擇性[4,5]。

奎寧是從金雞納樹皮中提取的一種含量較高的生物堿[6]，其分子中含有一個(gè)喹啉環(huán)和取代的手性氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷結(jié)構(gòu)，其特殊的剛性立體骨架和5個(gè)立體中心的存在使得該結(jié)構(gòu)骨架在不對(duì)稱催化領(lǐng)域被稱為“優(yōu)勢(shì)有機(jī)手性誘導(dǎo)體”。

Scheme 1

Scheme2

本文將手性氨基酸(1a～1d)還原為手性β-氨基醇(2a～2d)[7]，將其和奎寧異硫氰酸酯縮合合成了4個(gè)新型的多氫鍵硫脲催化劑(5a～5d, Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR， IR和HR-MS表征。并考察了5a～5d在查耳酮和硝基甲烷的Michael加成反應(yīng)中的催化活性和對(duì)映選擇性(Scheme 2)。設(shè)想在催化反應(yīng)中，奎寧雙環(huán)上的叔氮可起到鍵的作用，活化硝基甲烷，同時(shí)，硫脲以及氨基醇上的活潑氫易和查爾酮形成氫鍵，活化Michael受體。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

XRC-1型顯微熔點(diǎn)儀(溫度未校正)；PE 343型自動(dòng)旋光儀；Varian INOVA-400型核磁共振儀(DMSO為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；IR-750型紅外光譜儀(KBr壓片)；Agilent TM 1260型高效液相色譜儀[DAICEL Chiralpak AD-H手性柱，洗脫劑：V(正己烷) ∶V(異丙醇)=4 ∶1，流速1 mL·min-1， 20 ℃， 254 nm]。

奎寧，上海試劑二廠；氨基酸(1a～1d)，上海薩恩化學(xué)技術(shù)有限公司；2a～2d按文獻(xiàn)[8]方法合成；其余所用試劑均為化學(xué)純或分析純，其中THF用前經(jīng)無水處理。

1.2 5的合成(以5a為例)

在反應(yīng)瓶中加入奎寧3.24 g(10 mmol)，三苯基膦3.28 g(12.5 mmol)和THF 30 mL，冰水浴冷卻，攪拌下迅速滴加偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)2.5 mL(12.5 mmol)的THF溶液，滴畢，反應(yīng)5 min。緩慢滴入疊氮酸17 mL，滴畢，反應(yīng)24 h。加入三苯基膦3.28 g(12.5 mmol)，繼續(xù)反應(yīng)2 h(有氣體放出)。緩慢冷卻至室溫，加入10 mL蒸餾水，反應(yīng)24 h。旋蒸除THF得黃褐色粘稠物，用混合溶劑[V(二氯甲烷) ∶V(HCl， 2 mol·L-1)=1 ∶1]70 mL萃取，分液，水層用飽和Na2CO3溶液調(diào)至pH 12后用二氯甲烷(3×30 mL)萃取，合并有機(jī)相，用無水Na2SO4干燥，經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：V(二氯甲烷) ∶V(甲醇) ∶V(三乙胺)=30 ∶1 ∶1]純化得淡黃色油狀物9-氨基表奎寧(3)2.23 g，產(chǎn)率69%[9]。

在反應(yīng)瓶中加入3 1.61 g(5 mmol)和無水THF 5 mL，攪拌使其完全溶解；于-10 ℃緩慢滴加CS21.81 mL(30 mmol)，滴畢，迅速加入二環(huán)己基碳酰亞胺(DCC)1.03 g(5 mmol)，于-10 ℃反應(yīng)24 h。旋除溶劑得棕黃色粘稠物，用少量二氯甲烷溶解，加入無水乙醚，析出大量白色固體，抽濾，濾餅用無水乙醚洗滌多次得白色固體9-氨基奎寧異硫氰酸酯(4)2.42 g，產(chǎn)率66%。

在反應(yīng)瓶中加入4335 mg(1 mmol)，2a151 mg(1.1 mmol)和THF 1 mL，攪拌使其溶解；于室溫反應(yīng)24 h(TLC檢測(cè))。經(jīng)硅膠柱層析[梯度洗脫劑：V(二氯甲烷) ∶V(甲醇)=40 ∶1～20 ∶1]純化得5a313 mg。

用類似的方法合成5b～5d。

1.3 5的催化活性

在反應(yīng)試管中加入5 0.0125 mmol，查爾酮26.03 mg(0.125 mmol)，三氯甲烷0.5 mL， Na2CO313.25 mg(0.125 mmol)及硝基甲烷8μL(0.15 mmol)，攪拌下于室溫反應(yīng)24 h。旋去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=10 ∶1]純化得白色固體4-硝基-1,3-二苯基丁烷-1-酮(6)。

2 結(jié)果與討論

2.1 5的合成

對(duì)于5的合成，我們?cè)O(shè)計(jì)了兩條路線：(1)將手性氨基醇和二硫化碳反應(yīng)，生成相應(yīng)異硫氰酸酯中間體，進(jìn)一步和9-氨基表奎寧反應(yīng)而得；(2)將9-氨基表奎寧和二硫化碳反應(yīng)制得中間體4；4再和手性氨基醇2反應(yīng)得到。路線一經(jīng)過多次嘗試未能完成，可能原因是金雞納生物堿部分空間位阻較大，使其作為親核受體，反應(yīng)不容易進(jìn)行。而在路線二中，先將奎寧轉(zhuǎn)化為異硫氰酸酯，反應(yīng)進(jìn)行得較為順利。

2.2 查爾酮的Michael加成反應(yīng)

以查爾酮為底物，硝基甲烷為親核試劑，首次將5應(yīng)用于查爾酮和硝基甲烷的Michael加成反應(yīng)中，結(jié)果見表1。由表1可見，1的結(jié)構(gòu)對(duì)催化活性有較為明顯的影響。由1c和奎寧衍生的催化劑5c表現(xiàn)出較好的立體選擇性(Entry 3)。

表1 5催化的查爾酮和硝基甲烷的Michael加成反應(yīng)aTable 1 The catalytic activity of 5 for Michael addition between chalcone and nitromethane

a以Na2CO3為堿，于室溫反應(yīng)24 h;b分離產(chǎn)率;cHPLC分析結(jié)果

從表1還可見，溶劑對(duì)反應(yīng)的影響較為明顯，以二氧六環(huán)、四氫呋喃和乙腈為溶劑時(shí)幾乎得到外消旋產(chǎn)物6；以正己烷和乙醚為溶劑時(shí)表現(xiàn)出中等程度的手性誘導(dǎo)效果；在甲苯，二氯甲烷和三氯甲烷中均可得到較高的ee值，其中在三氯甲烷中最好。在10% mol 5c催化下，三氯甲烷中，查爾酮和硝基甲烷室溫反應(yīng)就可得到6，收率69%，對(duì)映選擇性86%(Entry 7)。

3 結(jié)論

奎寧和手性氨基醇通過硫脲片段組合，合成了4個(gè)新型的具有多氫鍵供體的雙功能手性硫脲類小分子催化劑。以查爾酮為底物，硝基甲烷為親核試劑，考察了催化劑在Michael加成反應(yīng)中的催化活性和對(duì)映選擇性，結(jié)果表明，以Na2CO3為堿，三氯甲烷為溶劑，催化劑5c表現(xiàn)出較好的催化活性，6的收率69%，對(duì)映選擇性86%。

[1] Connon S J. Asymmetric catalysis with bifunctional cinchona alkaloid-based urea and thiourea organocatalysts[J].Chem Commun,2008,(22):2499-2510.

[2] Dalko P I， Moisan L. In the golden age of organocatalysis[J].Angew Chem Int Ed,2004,43(39):5138-5175.

[3] List B. Introduction:Organocatalysis[J].Chem Rev,2007,107(12):5413-5415.

[4] Yoon T P, Jacobsen E N. Highly enantioselective thiourea-catalyzed nitro-mannich reactions[J].Angew Chem,2005,117(3):470-472.

[5] Paull D H, Alden-Danforth E, Wolfer J,etal. An asymmetric,bifunctional catalytic approach to non-naturalα-amino acid derivatives[J].J Org Chem,2007,72(14):5380-5382.

[6] Hoffmann H M R, Frackenpohl J. Recent advances in cinchona alkaloid chemistry[J].Eur J org Chem, 2004,(21):4293-4312.

[7] Tian S K, Chen Y G, Hang J F,etal. Asymmetric organic catalysis with modified cinchona alkaloids[J].Acc Chem Res,2004,37(8):621-631.

[8] McKennon M J, Meyers A I. A convenient reduction of amino acids and their derivatives[J].J Org Chem,1993,58(13):3568-3571.

[9] Brunner H, Bügler J, Nuber B. Enantioselective catalysis 98:Preparation of 9-amino(9-deoxy)cinchona alkaloids[J].Tetrahedron:Asymmetry,1995,6(7):1699-1702.