俸婷婷， 黃 璇， 陳 斌， 潘博文, 劉雄利， 周 英

(貴州大學(xué) 生命科學(xué)學(xué)院 中藥天然藥研發(fā)中心，貴州 貴陽 550025)

吲哚類化合物廣泛存在于許多生物活性化合物和天然產(chǎn)物中[1,2]。近年來，雙吲哚及其衍生物被發(fā)現(xiàn)具有一些重要的生物活性[3～8]，如抗癌[9]、抗艾滋病毒[10]、抗菌[11]和抗炎活性[12]。因此，這一類化合物的合成引起來人們廣泛的興趣和關(guān)注。目前合成雙吲哚及其衍生物的方法是，在酸催化[13～15]的作用下，利用羰基化合物與吲哚發(fā)生縮合反應(yīng)，生成雙吲哚烷基類化合物。但仍需挖掘更有效的催化劑，使得其在更溫和的條件下也能發(fā)生反應(yīng)。

近年來，一些有機Brφnsted酸因其高效性在有機催化劑中顯得格外矚目，其中手性聯(lián)萘酚衍生物(手性聯(lián)萘酚=1,1′-2-雙萘酚)磷酸催化劑被廣泛的研究和使用[16～20]。

本文探討了有機磷酸催化劑(3)催化吲哚(2i～2l,2o)與各種羰基化合物(1a～1j,1m～1q)的親電取代反應(yīng)，合成了一系列雙吲哚衍生物(4a～4q， Scheme 1)，收率64%～95%,其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR和 HR-MS確證。

Scheme1

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

Bruker-300 MHz 型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));AVATAR 380型紅外光譜儀(KBr壓片)；Bruker BIO TOF Ⅲ Q型高分辨質(zhì)譜儀。

3[21]按文獻方法合成；薄層層析硅膠,青島海洋化工廠；其余所用試劑均為分析純。

1．2 4的合成(以4a為例)

在普通帶有攪拌子的試管中加入苯甲醛(1a) 42.4 mg(0.4 mmol)，吲哚(2i) 117 mg(1 mmol)和CH2Cl21.0 mL，攪拌使其完全溶解;加入3 4.2 mg(0.012 mmol)，塞上橡皮塞，于室溫反應(yīng)至終點(TLC跟蹤)。經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：V(乙酸乙酯) ∶V(石油醚)=1 ∶5]純化得白色固體4a115.3 mg。

用類似方法合成白色固體4b～4q。

4a: m.p.150 ℃～153 ℃；1H NMRδ： 5.85(s, 1H), 6.53(s, 2H), 6.97(t,J=7.2 Hz, 2H), 7.11～7.37(m, 11H), 7.67(s, 2H)；13C NMRδ： 143.6, 136.2, 128.3, 128.1, 127.8, 126.7, 125.7, 123.1, 121.5, 119.5, 119.2, 118.8, 110.6, 39.8。

4b: m.p.219 ℃～222 ℃；1H NMRδ(DMSO-d6)： 6.04(s, 1H), 6.89(t,J=7.2 Hz, 4H), 7.06(t,J=7.3 Hz, 2H), 7.30(d,J=7.8 Hz, 2H), 7.38(d,J=7.8 Hz, 2H), 7.61(d,J=8.4 Hz, 2H), 8.15(d,J=8.4 Hz, 2H), 10.94(s, 2H)；13C NMRδ(DMSO-d6)： 153.1, 145.8, 136.6, 129.4, 126.4, 123.9, 123.4, 121.1, 118.9, 118.4, 116.7, 111.6, 40.4。

4c: m.p.269.5 ℃～271.3 ℃；1H NMRδ(DMSO-d6)： 5.71(s, 1H), 6.66(d,J=7.2 Hz, 2H), 6.78～6.87(m, 4H), 7.02(d,J=6.9 Hz, 2H), 7.13(d,J=7.5 Hz, 2H), 7.25～7.34(m, 4H), 9.13(s, 1H), 10.75(s, 1H)；13C NMRδ(DMSO-d6)： 155.3, 136.6, 135.2, 129.1, 126.7, 123.4, 120.7, 119.2, 118.7, 118.0, 114.8, 111.3, 38.7。

4d: m.p. 94 ℃～97 ℃；1H NMRδ： 2.30(d,J=4.5 Hz, 3H), 5.81(s, 1H), 6.52(s, 2H), 6.94～7.26(m, 10H), 7.36(d,J=7.5 Hz, 2H), 7.63(s, 2H)；13C NMRδ： 140.6, 136.3, 135.0, 128.5, 128.1, 126.7, 123.1, 121.4, 119.5, 119.4, 118.7, 110.6, 39.4, 20.6。

4e: m.p.186 ℃～189 ℃；1H NMRδ： 3.75(t,J=7.2 Hz, 3H), 5.81(s, 1H), 6.57(s, 2H), 6.79(t,J=4.0 Hz, 2H), 6.99(d,J=4.2 Hz, 2H), 7.11～7.38(m, 8H), 7.78(s, 2H)；13C NMRδ： 157.5, 136.3, 135.8, 129.1, 126.6, 123.1, 121.4, 119.5, 118.7, 113.1, 110.5, 54.7, 38.9。

4f: m.p.73 ℃～75 ℃；1H NMRδ： 6.30(s, 1H), 6.47(s, 2H), 6.96～7.05(m, 3H), 7.12(d,J=7.8 Hz, 4H), 7.25(d,J=8.1 Hz, 2H), 7.36(d,J=7.2 Hz, 3H), 7.63(s, 2H)；13C NMRδ： 140.9, 136.3, 133.5, 129.9, 129.0, 127.1, 126.6, 126.2, 123.3, 121.6, 119.4, 118.9, 117.9, 110.6, 36.2。

4g: m.p.101 ℃～102 ℃；1H NMRδ： 3.69(s, 3H), 5.78(s, 1H), 6.55(s, 2H), 6.78(s, 2H), 6.85(s, 1H), 6.99(d,J=7.2 Hz, 2H), 7.13(t,J=7.2 Hz, 2H), 7.27(d,J=7.8 Hz, 2H), 7.37(d,J=7.5 Hz, 2H), 7.75(s, 2H)；13C NMRδ： 145.9, 143.4, 136.3, 135.7, 126.6, 123.1, 121.4, 120.9, 119.5, 118.7, 113.6, 111.1, 110.6, 55.4, 39.4。

4h: m.p.135 ℃～139 ℃；1H NMRδ： 5.81(s, 1H), 6.51(s, 2H), 7.00(d,J=7.2Hz, 2H), 7.16(s, 5H), 7.26～7.36(m, 5H), 7.69(s, 2H)；13C NMRδ： 145.8, 136.2, 133.6, 129.0, 128.3, 126.5, 126.0, 123.2, 121.6, 119.3, 118.9, 118.5, 110.7, 39.5。

4i: m.p.110.6 ℃～116 ℃；1H NMRδ： 5.88(s, 1H), 6.01(s, 1H), 6.25(s, 1H), 6.68(s, 2H), 7.00(t,J=6.7 Hz, 2H), 7.13(t,J=7.0 Hz, 2H), 7.21(s, 1H), 7.30(s, 1H), 7.30(s, 1H), 7.44(d,J=7.5 Hz, 2H), 7.66(s, 2H)；13C NMRδ： 156.7, 140.7, 136.1, 126.3, 122.6, 121.5, 119.2, 118.9, 116.7, 110.7, 109.7, 106.2, 33.7。

4j: m.p.243.8 ℃～244.8 ℃；1H NMRδ(氘代丙酮)： 2.15(s, 6H), 6.19(s, 1H), 6.74(t,J=7.5 Hz, 2H), 6.91～6.97(m, 4H), 7.29(d,J=7.8 Hz, 2H), 7.50(d,J=8.4Hz, 2H), 8.15(d,J=8.4 Hz， 2H), 10.08(s, 2H)；13C NMRδ(氘代丙酮)： 152.6, 145.8, 135.1, 132.0, 129.5, 128.0, 122.6, 119.7, 118.2, 118.0, 110.9, 109.9, 38.9, 10.9。

4k: m.p.234.5 ℃；1H NMRδ(氘代丙酮)： 5.92(s, 1H), 6.86(s, 2H), 7.20(t,J=9.0 Hz, 3H), 7.27～7.45(m, 6H), 7.51(s, 2H), 10.36(s, 2H)；13C NMRδ(氘代丙酮)： 143.8, 135.2, 128.4, 128.0, 127.69, 125.7, 124.9, 124.7, 123.4, 121.2, 117.9, 112.7, 111.0, 39.2。

4l: m.p.170.0 ℃～171.1 ℃；1H NMRδ： 3.69(s, 6H), 5.86(s, 1H), 6.63(s, 2H), 6.74(s, 2H), 6.84(d,J=8.7 Hz, 2H), 7.24(d,J=8.4 Hz, 2H), 7.47(d,J=8.4 Hz, 2H), 7.92(s, 2H), 8.11(d,J=8.4 Hz, 2H)；13C NMRδ： 153.5, 151.3, 146.1, 131.4, 129.0, 126.7, 124.0, 123.1, 117.2, 117.7, 111.4, 101.4, 55.4, 39.8。

4m: m.p. 108 ℃～112 ℃；1H NMRδ： 1.04(d,J=6.3 Hz, 6H), 2.63～2.70(m, 1H), 4.27(d,J=8.1 Hz, 1H), 6.94(s, 2H), 7.08～7.21(m, 6H), 7.60～7.70(m, 4H)； IRν： 3 411, 3 051, 2 956, 1 456, 740 cm-1。

4n: m.p.120 ℃～123 ℃；1H NMRδ： 5.36(d,J=6.6 Hz, 1H), 6.53(s, 1H), 6.81(s, 2H), 7.02(t,J=7.3 Hz, 2H), 7.13～7.35(m, 11H), 7.57(d,J=7.8 Hz, 1H), 7.76(s, 2H)；13C NMRδ： 137.3, 136.3, 132.0, 129.5, 129.2, 128.1, 128.0, 126.5, 125.9, 122.1, 121.5, 119.5, 118.8, 118.0, 110.6, 37.0； IRν： 3 411, 3 050, 2 956, 1 616, 1 454, 1 093, 956, 742 cm-1。

4o: m.p.153 ℃～156 ℃；1H NMRδ： 6.14(s, 1H), 6.77(s, 2H), 6.89(s, 2H), 7.02(s, 2H), 7.14(d,J=4.2 Hz, 3H), 7.30(s, 2H), 7.44(s, 2H), 7.80(s, 2H)；13C NMRδ： 148.2, 136.1, 126.3, 125.9, 124.6, 123.1, 122.6, 121.5, 119.3, 118.9, 110.6, 34.9。

4p: m.p.229 ℃～231 ℃；1H NMRδ(DMSO-d6)： 2.01( s, 3H), 2.14(s,3H), 6.56～7.02(m, 8H), 7.21～7.29(m, 4H), 10.58(s, 1H), 10.88(d,J=9.45 Hz, 2H)；13C NMRδ(DMSO-d6)： 13.0, 52.5, 109.4, 110.3, 110.5, 117.3, 117.9, 118.0, 119.3, 119.4, 119.6, 119.8,21.3, 125.5, 127.1, 127.7, 127.8, 132.0, 134.0, 134.9, 135.0, 135.6, 141.2, 179.4。

4q: m.p.120 ℃～123 ℃；1H NMRδ： 1.61(s, 6H), 2.51(s, 4H), 6.91(t,J=9.4 Hz, 4H), 7.03(t,J=6 Hz, 2H), 7.20(d,J=7.5 Hz, 2H), 7.54(d,J=7.5 Hz, 2H), 7.66(s, 2H)；13C NMRδ： 136.6, 125.9, 123.2, 121.7, 121.0, 120.8, 118.1, 110.7, 39.2, 36.5, 26.4, 22.6。

2 結(jié)果與討論

底物的擴展,反應(yīng)條件同1.2,結(jié)果見Scheme 1。由Scheme 1可見，芳香醛(1a～1j)和α，β-不飽和醛(1n)都能在磷酸催化下與吲哚反應(yīng)，產(chǎn)率高達95%。同時還發(fā)現(xiàn)，帶有吸電子基團的芳香醛比帶有供電子基團的芳香醛反應(yīng)更快，如4-硝基苯甲醛(1b), 3-氯苯甲醛(1h)和2-氯苯甲醛(1f)都能夠在短時間內(nèi)(10 min)與2i反應(yīng)獲得較高產(chǎn)率(93%～94%)。與此同時，4-羥基苯甲醛(1c), 4-甲氧基苯甲醛(1e)和香草醛(1g)與2i反應(yīng)需要108 min才能獲得較高產(chǎn)率。除此之外，2i還可以與酮類1p和1q在有機磷酸的催化下發(fā)生反應(yīng)。然而，其收率與醛類相比相對較低，反應(yīng)時間也更長，如環(huán)己酮(1q)與2i反應(yīng)需360 min,產(chǎn)率64%。

綜上所述，本文提出了一種綠色易行且高效的合成雙吲哚烷基類的方法。即通過聯(lián)萘二酚衍生的磷酸催化不同的羰基化合物與吲哚反應(yīng)。該方法不僅反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)時間短，高收率，低催化劑用量，而且實驗操作簡單，分離容易。

[1] Sundberg R J. The Chemistry of Indoles[M].Academic Press:New York,1970.

[2] Gribble G W. Recent developments in indole ring synthesis-methodology and applications[J].J Chem Soc,Perkin Trans.Ⅰ，2000,7,1045-1075.

[3] Porter J K, Bacon C W Robins, D J Himmelsbach,etal. Indole alkaloids from balansia epichloe[J].J Agric Food Chem,1977,25,88-93.

[4] Oswawa T, Namiki M. Structure elucidation of streptindole,a novel genotoxic metabolite isolated from intestinal bacteria[J].Tetrahedron Lett,1983,24,4719-4722.

[5] Fahy E, Potts B C M, Faulkner D J. 6-Bromotryptamine derivatives from the gulf of california tunicate didemnum candidum[J].J Nat Prod,1991,54,564-569.

[6] Bifulco G, Bruno I, Riccio R. Further brominated bis- and tris-indole alkaloids from the deep-water new caledonian marine sponge orina sp[J].J Nat Prod，1995,58,1254-1260.

[7] Bell R， Carmeli S， Sar N Vibrindole A. A metabolite of the marine bacterium,vibrio parahaemolyticus,isolated from the toxic mucus of the boxfish ostracion cubicus[J].J Nat Prod,1994,57,1587-1590.

[8] Garbe T R, Kobayashi M, Shi mizu N,etal. Indolyl carboxylicacids by condensation of indoles with a-keto acids[J].J Nat Prod,2000,63,596-598.

[9] 于良民,王利,李霞,等. 二吲哚基甲烷及其衍生物的合成與表征[J].精細化工,23(5):484-485.

[10] 麥克爾,唐納德,法利. 免疫功能以及與之有關(guān)的改善[P].CN 163 878 6 A,2005.

[11] N Rajagopal, T P Paramasivan. Potassium hydrogen sulfate-catalyzed reactions of indoles:A mild,expedient synthesis of bis-indolylmethanes[J].Chemistry Letter,2004,33:288-289.

[12] S Y Wang, S J Ji. Facile synthesis of 3,3-di(heteroaryl)indolin-2-one derivatives catalyzed by ceric ammonium nitrate(CAN) under ultrasound irradiation[J].Tetrahedron,2006,62(7):1527-1535.

[13] 宮海偉,解正峰. 合成雙吲哚甲烷類衍生物的研究進展[J].Chin J Org Chem,2012,32,1195-1207.

[14] 王翔,楊紅蕓,楊曉艷. 合成雙吲哚甲烷衍生物的研究進展[J].凱里學(xué)院學(xué)報,2009,27(3),29-32.

[15] 李祥. 雙吲哚烷烴衍生物的綠色合成[J].昭通師范高等專科學(xué)校學(xué)報,2010,32(5),33-37.

[16] Connon S J. Chiral phosphoric acids:Powerful organocatalysts for asymmetric addition reactions to imines[J].Angew Chem Int Ed,2006,45,3909-3912.

[17] Akiyama T. Stronger Brφnsted acids[J].Chem Rev,2007,107,5744-5758.

[18] Terada M. Chiral phosphoric acids as versatile catalysts for enantioselective transformations[J].Synthesis,2010,1929-1982.

[19] Zamfir A, Schenker S, Freund M,etal. Chiral BINOL-derived phosphoric acids:Privileged Brφnsted acid organocatalysts for C-C bond formation reactions[J].Org Biomol Chem,2010,8,5262-5276.

[20] Yu J, Shi F, Gong L-Z. Brφnsted-acid-catalyzed asymmetric multicomponent reactions for the facile synthesis of highly enantioenriched structurally diverse nitrogenous heterocycles[J].Accounts of Chemical Research,2011,44,1156-1171.

[20] Uraguchi D, Terada M. Chiral Brφnsted acid-catalyzed direct mannich reactions via electrophilic activation[J].J Am Chem Soc,2004,126(17),5356-5357.